新生期母嬰分離和疼痛對(duì)機(jī)體的影響及機(jī)制研究進(jìn)展2025

新生期母嬰分離和疼痛對(duì)機(jī)體的影響及機(jī)制研究進(jìn)展20252020年全球大約有1340萬(wàn)早產(chǎn)兒，占所有新生兒的9.9%,盡管醫(yī)療條件逐漸優(yōu)化，但這一比例并未減少[1]。早產(chǎn)兒由于抵抗力弱且careunit,NICU)接受治療和照顧。然而，這些患兒不僅要經(jīng)受母嬰分離(maternalsep方面產(chǎn)生長(zhǎng)期不利影響，包括神經(jīng)行為的改變、患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加、大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育異常、生長(zhǎng)遲緩和肥胖等[2]。研究表明，MS體在成長(zhǎng)中出現(xiàn)焦慮障礙、抑郁癥狀、機(jī)械性以及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂等病理狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)，許多研究者選擇在嚙齒動(dòng)物的新生期即分娩結(jié)束至出生后第21天(postnatalday21,PND21),每天將幼鼠與母鼠分離3h,以建立MS模型，并觀1.1焦慮與抑郁樣行為的增加焦慮和抑郁是常見(jiàn)的心理健康問(wèn)題，與多種因現(xiàn)與正常小鼠相比，MS小鼠成年后出現(xiàn)明顯的抑郁和焦慮樣行為。張玉榮等[5]在大鼠中也發(fā)現(xiàn)類似表型，其機(jī)制可能與海馬Wnt2和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Na-K-Clcotransportertype1,NKCC1)通過(guò)降低y-氨基丁酸能神經(jīng)元的Cl-水平，使其超極化，其功能失調(diào)可導(dǎo)致多種神經(jīng)系PND45出現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，以及社交偏好和機(jī)械痛閾的降低，同時(shí)腫瘤壞死因子-a(TNF-a)及環(huán)氧合酶2的水平升高，而抗炎因子IL-10水平下調(diào)所導(dǎo)致，而新生期給予NKCC1抑制劑布美他尼治療可減輕MS對(duì)成年期焦慮樣癥狀的影響。綜上，MS可通過(guò)促進(jìn)炎癥1.2痛覺(jué)敏感性增加1.2.1機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏在成年期出現(xiàn)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏，表現(xiàn)為機(jī)械縮足是由脊髓背角廣動(dòng)力神經(jīng)元中調(diào)控大鼠后爪機(jī)械痛的相關(guān)基因信息過(guò)度編碼，如NKCC1的表達(dá)異常升高，使脊髓抑制性張力的降低所致[8];體電位錨蛋白1胞質(zhì)N端的半胱氨酸殘基，致嚙齒動(dòng)物的口面部機(jī)械性痛1.2.2內(nèi)臟性痛覺(jué)過(guò)敏內(nèi)臟性痛覺(jué)過(guò)敏是指內(nèi)臟對(duì)生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)著增加，可能與遠(yuǎn)端結(jié)腸中微管相關(guān)蛋白2的表達(dá)水平下調(diào)有關(guān)；而雌鼠與之相反，表現(xiàn)為內(nèi)臟低敏感性。此外，這種性別差異可能還與MS胞菌科等微生物群豐度，降低雌鼠的乳桿菌層(medialprefrontalcortex,mPFC)是一個(gè)參與疼痛及情緒行為調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域，在調(diào)節(jié)早期生活壓力的影響中potassiumchannelstype2,SK2)和棕櫚?；さ鞍?的同步下調(diào)，使SK2通道功能減弱及神經(jīng)元自發(fā)放電率增加[4]、脊柱胸腰段和腰骶段的嘌呤能受體P2X4和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived表達(dá)增加[13]、腸道中結(jié)腸細(xì)胞Toll樣受體5表達(dá)增加和接觸性高敏反應(yīng)(CHS)[14]、室旁核肥大細(xì)胞數(shù)量增加且顆粒更多[10]、肌間神經(jīng)叢肥大細(xì)胞數(shù)量及膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加[15]等。綜1.3下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸通過(guò)飲食的增加而造成肥胖[19],因而產(chǎn)推測(cè)，MS會(huì)誘導(dǎo)飲食的高糖飲食后的前20周體重增長(zhǎng)速率明顯大于對(duì)照組，且前10周對(duì)食物2新生期疼痛對(duì)機(jī)體的影響新生兒在NICU中常暴露于連續(xù)性疼痛，致口痛、炎癥性疼痛和機(jī)械通氣導(dǎo)致的疼痛等[21],這一系列疼痛操作極易對(duì)新生兒成年后的神經(jīng)行為、大腦發(fā)育、內(nèi)分泌系統(tǒng)等造成影響 [22,23,24]。在嚙齒類動(dòng)物中，新生期疼痛事件數(shù)量的增加與焦慮、抑郁樣行為以及神經(jīng)元細(xì)胞死亡增加顯著相關(guān)[23]。不同的疼痛建模方式以進(jìn)行研究，如反復(fù)針刺、足底切口，以及足底注射卡拉膠、完全弗氏佐劑(completeFreund'sadjuvant,CFA)或福爾馬林等。憶缺陷。deKort等[25]發(fā)現(xiàn)重復(fù)針刺會(huì)減少大鼠PND56的焦慮樣行為。Zuke等[26]則發(fā)現(xiàn)針刺痛亦能減少大鼠PND24~25的焦慮樣行為，并觀察到杏仁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 痛使高頻刺激誘導(dǎo)的海馬CA1突觸中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term2.2切口痛Ding等[28]發(fā)現(xiàn)在大鼠PND3和10周齡時(shí)進(jìn)行足底切口操作后，(Gad67-GFP)小鼠進(jìn)行左后爪切口操作，發(fā)現(xiàn)可顯著減少成年期Gad67-GFP和非GFP神經(jīng)元的初級(jí)傳入誘發(fā)的谷氨酸能驅(qū)動(dòng)以及對(duì)感覺(jué)輸入的反應(yīng)[29]。此外，切口痛還增加了單突觸Aβ-與Cδ-纖維活性，并降低AMPA受體的活性，從而升高LTP在感覺(jué)突觸的產(chǎn)生。上唇處做一次切口，發(fā)現(xiàn)7周齡再次切口后的機(jī)械痛閾和熱痛閾明顯降低[30,31]。其機(jī)制包括三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminalganglion,TG)中的神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的TNF-a增加，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)級(jí)聯(lián)作用使TG神經(jīng)元興奮；衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的C-C趨化因子配體2(C-Cchemokineligand2,CCL2)釋放增加，進(jìn)而通過(guò)NF-kB促進(jìn)TG神經(jīng)元中鈉通道Nav1.8另外，為探究痛覺(jué)敏感性改變?cè)谲|體不同部位是否有差異，Moriarty等[32]對(duì)新生大鼠不同爪分別進(jìn)行足底縱向切口，而成年期對(duì)各個(gè)部2.3炎性痛過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制修復(fù)，易致外周和中樞敏化而和福爾馬林是常用于構(gòu)建炎性痛動(dòng)物模型的等[33]通過(guò)對(duì)新生大鼠左后爪墊注射福爾馬林后，進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)性在青春期晚期(PND45~53)的空間學(xué)習(xí)能力和長(zhǎng)短期記憶均受損，而雌性在青春期早期(PND26~34)的長(zhǎng)期記憶受損，而且作者發(fā)現(xiàn)福爾馬林組大鼠青春期的血清皮質(zhì)酮水平無(wú)性別差間學(xué)習(xí)和記憶的影響可能與HPA軸的改變2.4多重疼痛早期多重疼痛對(duì)機(jī)體的影響，許多研究將重復(fù)針刺與炎性痛聯(lián)合建模。Ling等[34]將新生大鼠暴露于重復(fù)針刺加炎性痛的混合疼痛后，在PND7、PND14和PND21分別進(jìn)行機(jī)械痛閾值測(cè)定，且在PND21出現(xiàn)以下改變：(1)血漿皮質(zhì)酮的分泌增多；(2)機(jī)械痛和熱痛超敏反應(yīng)時(shí)間要顯著增加且長(zhǎng)于單一刺激組；(3)抗焦慮能力增強(qiáng)；(4)恐懼記憶受損；(5)mPFC突觸相關(guān)分子中谷氨酸離子型受體NMDA型亞基1、突觸后致密蛋白95和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)降低。上述改變?cè)谝欢ǔ绦孕∈驪ND7足底注射CFA可顯著降低PND14~49的機(jī)械痛閾，且在PND28和PND56時(shí)聽(tīng)性腦干反應(yīng)(auditorybrainstem和18機(jī)械痛閾顯著降低，且在PND28的ABR閾值顯著增加，但在患病率升高[36]。聯(lián)合應(yīng)激對(duì)機(jī)體的影響并不等同于單一應(yīng)激產(chǎn)生比，聯(lián)合應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致青春期雌鼠恐懼記憶增強(qiáng)[37]。相比之下，既往有關(guān)新生兒疼痛模型的研究通常會(huì)導(dǎo)致恐懼記憶受損[27],這表明MS有可能逆轉(zhuǎn)疼痛導(dǎo)致的恐懼記憶受損。有研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)作者通過(guò)束縛應(yīng)激(restraintstress,RS)發(fā)現(xiàn)單一疼痛應(yīng)激使雌鼠在停止RS1h后皮質(zhì)酮水平顯著升高，而雄鼠無(wú)明顯影響，此外單一MS或聯(lián)合應(yīng)激均