藥物化學(xué) 第2版 課件 第六章 循環(huán)系統(tǒng)藥物

第六章循環(huán)系統(tǒng)藥物目錄調(diào)血脂藥01抗心絞痛藥02抗心律失常藥03抗高血壓藥04抗心力衰竭藥05第一節(jié)調(diào)血脂藥一調(diào)血脂藥的概念和分類二苯氧乙酸類三羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑一、調(diào)節(jié)血脂藥的概念和分類調(diào)血脂藥是用來(lái)降低血液中不良脂蛋白，提高有利脂蛋白，從而阻止脂質(zhì)浸潤(rùn)血管壁，穩(wěn)定動(dòng)脈壁原有斑塊，防止血栓形成的藥物。（一）概念苯氧乙酸類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑煙酸類其他類（二）分類膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為原料，進(jìn)而合成了大量的乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成。膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為原料，通過(guò)一系列反應(yīng)最終轉(zhuǎn)化為膽固醇。發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類衍生物有比較強(qiáng)的被證實(shí)具有降低膽固醇的作用。1962年得到氯貝丁酯，后開發(fā)出氯貝酸鋁、雙貝特。在研究氯貝丁酯的構(gòu)效關(guān)系上發(fā)現(xiàn)了芐氯貝特、非諾貝特等藥物。氯貝丁酯臨床應(yīng)用證明其具調(diào)血脂作用，但不良反應(yīng)較多，目前在臨床上較少使用。二、苯氧乙酸類代表藥物氯貝丁酯（Clofibrate）利貝特（lifibrate）非諾貝特（Fenofibrate）吉非羅齊(Gemfibrozil)二、苯氧乙酸類白色或類白色結(jié)晶性粉末不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑結(jié)構(gòu)中雖含酯鍵，但相對(duì)比較穩(wěn)定在286nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。有機(jī)氯的鑒別反應(yīng)苯環(huán)上含有有機(jī)氯主要用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高血酯癥非諾貝特Fenofibrate二、苯氧乙酸類HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物抑制限速酶的活性，阻斷體內(nèi)膽固醇合成。他汀類，臨床上多為前藥，是目前主流的調(diào)血脂藥研究的一個(gè)突破性進(jìn)展。乙酸膽固醇肝臟26步羥甲戊二酰輔酶A還原酶限速酶三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑1976年分離美伐他汀，但沒(méi)有用于臨床。洛伐他汀是1987年開發(fā)上市的第一個(gè)他汀類藥物，與隨后上市的辛伐他汀同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥。本類藥物是前體藥物，分子中具有內(nèi)酯環(huán)，在體內(nèi)須水解轉(zhuǎn)化為β-羥基酸才能顯效。1993氟伐他汀1989普伐他汀1987洛伐他汀1976美伐他汀他汀類藥的發(fā)展三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他汀Lovastatin物理性質(zhì)性狀：白色結(jié)晶性粉末溶解性：不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

水解性：內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵

內(nèi)酯環(huán)型β-羥基酸型水解肝（無(wú)活性）（具活性）

前體藥物1.內(nèi)酯環(huán)2.側(cè)鏈酯鍵不易水解（原因：空間位阻效應(yīng)）洛伐他汀Lovastatin化學(xué)性質(zhì)三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑氧化變質(zhì)

放置過(guò)程中發(fā)生氧化反應(yīng)，生成二酮吡喃衍生物等。用于治療高膽固醇血癥，尤其是伴有LDL增高者（Ⅱ型）。也可用于治療混合型高脂血癥、腎病或糖尿病伴有高膽固醇血癥。洛伐他汀Lovastatin化學(xué)性質(zhì)臨床作用三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑辛伐他汀的結(jié)構(gòu)與洛伐他汀相似，僅在側(cè)鏈酰基α-碳原子多一個(gè)甲基。本品也是前體藥物。阿托伐他汀用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風(fēng)的防治。普伐他汀為內(nèi)酯環(huán)打開的β-羥基酸，原形和代謝物在血漿和尿中無(wú)蓄積性，是安全性、耐受性及療效均較好的產(chǎn)品。其他HMG-CoA還原酶抑制劑三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑第二節(jié)抗心絞痛藥一抗心絞痛藥概述二抗心絞痛藥分類三抗心絞痛藥具體藥物一、抗心絞痛藥概述心絞痛是冠心病的常見(jiàn)癥狀之一，它的發(fā)生是由于冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)缺血與缺氧所致。臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性胸痛或胸部不適，疼痛可發(fā)射到心前區(qū)或左上肢，緩解和治療心絞痛的有效途徑可為增加供氧量或降低耗氧量。NO供體藥物（硝酸酯及亞硝酸酯類）

鈣通道阻滯劑

β-受體拮抗劑二、抗心絞痛藥分類

即硝酸酯及亞硝酸酯類藥物

為NO供體,進(jìn)入體內(nèi)后可分解出具有一定脂溶性的NO分子，后者可激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)鳥苷酸（cGMP）水平，通過(guò)激活cGMP依賴型蛋白激酶，影響多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，最終松弛血管平滑肌，使血管舒張，而發(fā)揮抗心絞痛作用。NO供體藥物二、抗心絞痛藥分類

硝酸甘油硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸酯易爆炸可水解(首選)(長(zhǎng)效)(無(wú)首過(guò)效應(yīng))常用硝酸酯及亞硝酸酯類藥二、抗心絞痛藥分類化學(xué)名:1，2，3-丙三醇三硝酸酯二、抗心絞痛藥分類硝酸甘油揮發(fā)性為硝酸酯類，遇熱或撞擊易爆炸一般配制成10%乙醇溶液，以便運(yùn)輸或貯存有硝酸酯鍵，在堿性條件下迅速水解主要用于治療和緩解心絞痛1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯；又名消心痛二、抗心絞痛藥分類硝酸異山梨酯化學(xué)名1分子異山梨醇+2分子硝酸脫水成酯硝酸酯類化合物，在強(qiáng)熱或撞擊下會(huì)發(fā)生爆炸有硝酸酯鍵，在酸堿條件下易水解棕色環(huán)反應(yīng)主要用于緩解和預(yù)防心絞痛，作用與硝酸甘油相似，但起效慢，作用持久，為長(zhǎng)效抗心絞痛藥二、抗心絞痛藥分類硝酸異山梨酯

本品為硝酸異山梨酯的活性代謝產(chǎn)物，具有明顯的擴(kuò)血管作用幾乎無(wú)首過(guò)效應(yīng)，可口服給藥

主要用于冠心病的治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作，效果優(yōu)于硝酸異山梨酯

二、抗心絞痛藥分類單硝酸異山梨酯二氫吡啶類——硝苯地平、尼群地平等芳烷基胺類——維拉帕米等苯并硫氮雜?類——地爾硫?等二苯哌嗪類——氟桂利嗪、桂利嗪等應(yīng)用最廣、作用最強(qiáng)的是二氫吡啶類二、抗心絞痛藥分類鈣通道阻滯劑心痛定見(jiàn)光極不穩(wěn)定，遇光可發(fā)生分子光學(xué)歧化反應(yīng)在生產(chǎn)、貯存及使用中均應(yīng)注意避光主要用于預(yù)防和治療心絞痛，也可用于治療各型高血壓二、抗心絞痛藥分類硝苯地平Nifedipine二、抗心絞痛藥分類苯磺酸氨氯地平Amlodipinebenzenesulphonate降壓作用左旋體是右旋體的1000倍，右旋體不但幾乎無(wú)降壓作用，反而是引起不良反應(yīng)的主要原因左旋體口服生物利用度高達(dá)64%，且不受進(jìn)食等因素影響，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)49.6小時(shí)主要用于治療高血壓，單用或與其他抗高血壓藥合用均可。本品還可用于治療穩(wěn)定型心絞痛異搏定、戊脈安本品的水溶液，加硫氰酸鉻銨，即生成淡紅色的沉淀水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)口服吸收完全，生物利用度為10%～35%主要用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、心絞痛，也可用于輕、中度高血壓的治療二、抗心絞痛藥分類鹽酸維拉帕米VerapamilHydrochloride結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，有4個(gè)立體異構(gòu)體，其中（2S，3S）異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)，故臨床僅用（2S，3S）異構(gòu)體加鹽酸溶解后，加硫氰酸銨試液，2.8%硝酸鈷溶液劑三氯甲烷充分振搖，靜置，三氯甲烷層顯藍(lán)色水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)主要用于心絞痛的防治，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣所致的心絞痛，以及室上性心律失常的預(yù)防二、抗心絞痛藥分類鹽酸地爾硫?Diltiazemhydrochloride加乙醇加熱溶解后，加入氫氧化鉀試液，搖勻，加高錳酸鉀試液2～3滴，紫色即消失加2%甲醛的硫酸溶液數(shù)滴，即顯紅色常用于治療腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化、腦外傷后遺癥等二、抗心絞痛藥分類桂利嗪Cinnarizineβ-受體興奮時(shí)，可引起心率和心肌收縮力增加，支氣管擴(kuò)張，血管舒張，內(nèi)臟平滑肌松弛等，無(wú)疑會(huì)增大心肌耗氧量，加重心臟負(fù)荷，從而會(huì)誘發(fā)或加重心絞痛β-受體拮抗劑（β-受體阻斷劑）能選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)，減慢心率，減弱心肌收縮力，并降低外周血管阻力，從而減少心肌耗氧量，緩解心絞痛常用藥物有普萘洛爾（Propranolol）、阿替洛爾（Atenolol）等二、抗心絞痛藥分類β-受體拮抗劑心得安S構(gòu)型左旋體活性強(qiáng)，藥用品為其外消旋體在堿性條件下較穩(wěn)定，在稀酸中易分解，遇光易變質(zhì)與硅鎢酸試液作用生成淡紅色沉淀水溶液顯氯化物的特殊鑒別反應(yīng)主要用于心絞痛、竇性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)及顫動(dòng)等室上性心動(dòng)過(guò)速，也可用于早搏和高血壓的治療等二、抗心絞痛藥分類鹽酸普萘洛爾Propranololhydrochloride第三節(jié)抗心律失常藥一抗心律失常藥的分類二鈉通道阻滯劑三鉀通道阻滯劑共四類，其中第Ⅰ類又分為三個(gè)亞類ⅠA類——奎尼丁、普魯卡因胺ⅠB類——利多卡因、美西律ⅠC類——普羅帕酮一、抗心律失常藥的分類Ⅰ類鈉通道阻滯劑Ⅱ類β受體拮抗劑——普萘洛爾Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥——胺碘酮、托西溴芐胺Ⅳ類鈣通道阻滯劑——維拉帕米

ⅠA類藥物奎尼丁是從金雞納樹皮中提取的右旋生物堿，與抗瘧藥（-）-奎寧為非對(duì)映異構(gòu)體。是本類藥物中最早用于臨床的藥物，用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和早搏等，臨床常用其硫酸鹽，另外尚可制成鹽酸鹽、葡萄糖酸鹽等其他鹽，各種鹽類各有優(yōu)缺點(diǎn)。

普魯卡因胺是局麻藥普魯卡因的電子等排體，其作用與奎尼丁相似，但更為安全。二、鈉通道阻滯劑發(fā)展簡(jiǎn)介

ⅠB類藥物利多卡因是一個(gè)常用的麻醉藥，是各種室性心律失常的首選藥。鹽酸美西律原是抗驚厥藥和局麻藥，1972年發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用，臨床主要用于急、慢性室性心律失常。ⅠC類藥物鹽酸普羅帕酮具有抗心律失常作用，它的結(jié)構(gòu)與普萘洛爾類似，所以有β-受體阻滯作用和鈣拮抗作用。二、鈉通道阻滯劑從金雞納樹皮中提取出來(lái)的生物堿二、鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁結(jié)構(gòu)由喹啉環(huán)和喹核堿兩部分組成通過(guò)羥甲基相連4個(gè)手性碳（3R,4S,8R,9S)藥用品為右旋體二、鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁化學(xué)性質(zhì)

（一）堿性：二元堿，N1﹥N1’Br2水氨水本品水溶液翠綠色靈敏，1／20000的稀溶液仍呈顯著的綠色（二）綠奎寧反應(yīng)硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑）含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光

（三）可呈不同的鹽本品為廣譜抗心律失常藥，主要用于心房纖顫、心房撲動(dòng)、室上性和室性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防。二、鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁臨床作用鹽酸奴佛卡因胺具有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化－偶合反應(yīng)顯紅色易被空氣中的氧氣等氧化變色，在配制注射劑時(shí)可加入亞硫酸氫鈉作為抗氧劑發(fā)生異羥肟酸鐵反應(yīng)顯紫紅色顯氯化物的性質(zhì)反應(yīng)適用于陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、早搏、房顫等

二、鈉通道阻滯劑鹽酸普魯卡因胺慢心律、脈律定藥用品為外消旋體具伯胺結(jié)構(gòu)，水溶液加碘試液生成紅棕色復(fù)鹽沉淀本品水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)臨床主要用于急、慢性室性心律失常

二、鈉通道阻滯劑鹽酸美西律鉀通道阻滯劑又稱延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥通過(guò)抑制電位依賴性鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，表現(xiàn)為延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程而使有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)，而具有抗心律失常的作用鹽酸胺碘酮三、鉀通道阻滯劑胺碘達(dá)隆，乙胺碘膚酮具有羰基，可生成黃色的胺碘酮-2，4-二硝基苯腙沉淀與硫酸共熱，有紫色的碘蒸氣產(chǎn)生用于室上性心律失常、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的控制及預(yù)防三、鉀通道阻滯劑鹽酸胺碘酮第四節(jié)抗高血壓藥一抗高血壓藥概述二抗高血壓藥分類及代表藥物高血壓：是一種以體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)高于正常水平為主要表現(xiàn)的疾病。世界衛(wèi)生組織對(duì)于高血壓的標(biāo)準(zhǔn)：成人安靜狀態(tài)下收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg一、概述（一）影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem,RAS或RAAS）的藥物（二）鈣通道阻滯劑（三）β-受體拮抗劑（四）利尿藥（五）其他抗高血壓藥二、抗高血壓藥的分類(一)影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：卡托普利、依那普利、賴諾普利血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：氯沙坦、纈沙坦等二、抗高血壓藥的分類巰甲丙脯酸、開博通白色結(jié)晶性粉末，有大蒜特臭味，味咸酸堿性：酸性旋光性：左旋性二、抗高血壓藥的分類卡托普利Captopril遇光或在水溶液中，易被氧化成二硫化物可加入螯合劑等延緩氧化，應(yīng)遮光、密封貯藏1.易氧化(-SH)2.鑒別(-SH)本品與亞硝酸鈉晶體和硫酸混合試液作用顯紅色。－SH1、蒜臭味2、弱酸性3、還原性二、抗高血壓藥的分類卡托普利Captopril化學(xué)性質(zhì)本品作為第一個(gè)可以口服的ACEI類藥物，可用于各型高血壓，尤其適用于合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、急性心梗的患者，為目前高血壓治療的一線藥物之一。二、抗高血壓藥的分類卡托普利Captopril臨床作用性狀：白色結(jié)晶性粉末溶解性：易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑酸堿性：酸性二、抗高血壓藥的分類馬來(lái)酸依那普利EnalaprilMaleate結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)1.鑒別：馬來(lái)酸含不飽和鍵，使紫紅色高錳酸鉀褪色2.水解性：含酯鍵，本品水溶液易發(fā)生水解，水溶液在pH3時(shí)最穩(wěn)定本品為前體藥物，口服后在體內(nèi)水解為依那普利那。強(qiáng)烈抑制ACE，降低血管緊張素Ⅱ的含量，使全身血管擴(kuò)張，從而降低血壓。二、抗高血壓藥的分類馬來(lái)酸依那普利EnalaprilMaleate化學(xué)性質(zhì)臨床作用科索亞本品具有良好的抗高血壓、抗心力衰竭作用，可用于各型高血壓患者二、抗高血壓藥的分類氯沙坦Losartan結(jié)構(gòu)別名物理性質(zhì)臨床應(yīng)用性狀：本品淡黃色結(jié)晶二、抗高血壓藥的分類(二)利尿藥利尿藥是指直接作用于腎臟，促進(jìn)水、電解質(zhì)的排出，使尿量增加的藥物大多數(shù)利尿藥可影響原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加腎臟的排尿速度，減少血容量而達(dá)到降低血壓的目的分類滲透性利尿藥，又稱脫水藥，如甘露醇碳酸酐酶抑制劑，屬低效能利尿藥，如乙酰唑胺髓袢升支利尿藥，包括中效能和高效能利尿藥，如氫氯噻嗪、呋塞米

保鉀利尿藥，包括螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等，也屬低效能利尿藥雙氫氯噻嗪，雙氫克尿塞具有兩個(gè)磺酰氨基，顯酸性，溶于氫氧化鈉溶液環(huán)內(nèi)磺酰氨基遇堿遇熱迅速水解，生成5-氯-2，4-二氨磺?；桨泛图兹┒?、抗高血壓藥的分類氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide具有潛在芳伯氨基，可發(fā)生水解后重氮化-偶合反應(yīng)能發(fā)生甲醛的專屬反應(yīng)，即水解產(chǎn)物甲醛，加硫酸和少許變色酸微熱，生成藍(lán)紫色化合物有機(jī)破壞后顯氯化物的鑒別反應(yīng)臨床用于治療各種類型的水腫和高血壓。治療高血壓時(shí)，常與其他降壓藥聯(lián)合使用。大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)補(bǔ)鉀二、抗高血壓藥的分類氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide利尿酸為中等強(qiáng)度酸因結(jié)構(gòu)上有烯鍵，故本品加入KMnO4溶液，能使KMnO4溶液自身的紫紅色消失；加入Br2水，能使Br2水自身的紅棕色消失有有機(jī)氯的鑒別反應(yīng)含有α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，在水溶液中不穩(wěn)定本品為強(qiáng)效利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速。主要用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎性水腫及對(duì)其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫二、抗高血壓藥的分類依他尼酸Etacrynicacid中樞性降壓藥：可樂(lè)定（Clonidine）、甲基多巴（Methyldopa）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥：利血平（Reserpine）、胍乙啶（Guanethidine）腎上腺素α、β受體拮抗劑：哌唑嗪（Prazosin）和神經(jīng)節(jié)阻斷藥等二、抗高血壓藥的分類（三）其他抗高血壓藥利血平，又名利舍平、蛇根堿，第一個(gè)從植物（蘿芙木）中提取出有效的抗高血壓的藥物二、抗高血壓藥的分類利血平63吲哚135791314151618酯鍵酯鍵二、抗高血壓藥的分類利血平64135791314151618在光和熱的影響下，C–3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了3-異利血平，