藥物化學(xué) 第2版 課件全套 孟姝 第1-13章 緒論-維生素

第一章緒論目錄藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)01藥物化學(xué)的發(fā)展簡史02藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法03第一節(jié)

藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)案例：早在16世紀，西班牙探險家們便注意到南美土人通過咀嚼古柯植物的葉子來提神。1855年，德國化學(xué)家弗里德里希（G.Friedrich）首次從古柯葉中提取出麻藥成分，這是人類首次從科學(xué)角度認識到古柯葉中的有效成分。1859年，奧地利化學(xué)家紐曼（AlbertNeiman）又精制出更高純度的物質(zhì)，并將其命名為“可卡因”（Cocaine）。討論：可卡因是藥物化學(xué)的研究對象嗎？藥物一般知識簡介藥物的定義它們是人類用來預(yù)防、診斷、治療疾病有目的的調(diào)節(jié)機體生理功能提高生活質(zhì)量保持身體健康的物質(zhì)一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物一般知識簡介藥物的分類（按來源）天然藥物化學(xué)藥物生物藥物一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)天然礦物（無機鹽）

動植物中的有效成分

植物藥：麻黃堿、青蒿素

動物藥：斑蝥素（羥基斑蝥胺）化學(xué)合成及半合成的藥物生物合成的藥物已知確定結(jié)構(gòu)的單一物質(zhì)一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)研究化學(xué)藥物的化學(xué)性質(zhì)和合成、藥物與生物體的相互作用、發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新藥的一門綜合性學(xué)科。藥物化學(xué)英文medicinalchemistry藥物化學(xué)一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)研究內(nèi)容作用靶點穩(wěn)定性化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)組成理化性質(zhì)制備方法構(gòu)效關(guān)系生物效應(yīng)體內(nèi)代謝新藥的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)

—臨床藥物化學(xué)一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾（改造老藥）藥物的體內(nèi)化學(xué)（代謝）：體內(nèi)的化學(xué)變化，

吸收、分布、代謝、排泄藥物制劑：穩(wěn)定性、使用保存、劑型選擇與制備、配伍禁忌、合理用藥藥物的質(zhì)量分析：性狀、鑒別、檢查、含量測定、近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脫離不了化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的規(guī)律1一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供先進、經(jīng)濟的方法和工藝工藝——“化學(xué)制藥工藝學(xué)”尋找或優(yōu)化藥物的合成路線或工藝條件，改進藥物的合成設(shè)計和生產(chǎn)流程，并在藥物合成中不斷引入新技術(shù)、新方法、新原料、新工藝；千方百計降低藥品生產(chǎn)成本，不斷提高藥品的產(chǎn)量和質(zhì)量，以滿足廣大人民群眾醫(yī)療保健的需求。2一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)為設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥提供快捷的途徑和新穎的方法?！滤幵O(shè)計意外發(fā)現(xiàn)、篩選，藥物設(shè)計附：青霉素的發(fā)現(xiàn)3一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)小故事——青霉素的發(fā)現(xiàn)由青霉菌的培養(yǎng)液中分離得到第一個用于臨床的抗生素亞歷山一、藥物化學(xué)的定位和主要任務(wù)第二節(jié)藥物化學(xué)的發(fā)展簡史二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史發(fā)現(xiàn)階段：從19世紀末到20世紀30年代從野生植物古柯葉中提取分離具有麻醉作用的可卡因以天然活性物質(zhì)和簡單合成化合物為主的藥物發(fā)現(xiàn)時期從罌粟果實提取分離具有良好鎮(zhèn)痛作用的嗎啡從金雞納樹皮中提取分離具有抗瘧疾作用的奎寧從莨菪中提取分離具有解痙作用的阿托品二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史發(fā)展階段：從20世紀30年代到60年代以合成藥物為主的藥物發(fā)展時期始自20世紀初至20世紀50年代。藥物化學(xué)研究的中心轉(zhuǎn)向由多數(shù)產(chǎn)生同樣藥理作用的化合物中尋找產(chǎn)生效應(yīng)的共同的基本結(jié)構(gòu)。百浪多息磺胺定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR）二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史設(shè)計階段：從20世紀60年代至今將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)－效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史序號受體藥物激動或抑制用途1M型乙酰膽堿受體氯貝膽堿激動胃腸道痙攣2M型乙酰膽堿受體異丙基阿托品拮抗支氣管哮喘3腎上腺素能受體β1阿替洛爾拮抗心律失常4腎上腺素能受體α2可樂定激動高血壓5腎上腺素能受體β1普萘洛爾拮抗心律失常6腎上腺素能受體β2沙丁胺醇激動支氣管哮喘7血管緊張素受體ATl氯沙坦拮抗高血壓8降鈣素受體降鈣素激動骨質(zhì)疏松9多巴胺受體D2氟哌啶醇拮抗精神病10組胺受體Hl苯海拉明拮抗暈動癥11組胺受體H2雷尼替丁拮抗胃腸道潰瘍12胰島素受體胰島素激動降血糖1．以受體作為藥物的作用靶點二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史序號酶藥物用途1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）卡托普利降血壓2HMG-CoA還原酶洛伐他汀降血脂3環(huán)氧化酶-2（COX2）阿司匹林抗炎4二氫葉酸還原酶甲氧芐啶抗菌5二氫葉酸合成酶磺胺甲基異噁唑抗菌6β-內(nèi)酰胺酶舒巴坦抗菌7碳酸酐酶氫氯噻嗪利尿8H+/K+-ATP酶奧美拉唑抗?jié)?單胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁10乙酰膽堿酯酶溴新斯的明重癥肌無力11GABA轉(zhuǎn)氨酶丙戊酸鈉抗癲癇2．以酶作為藥物的作用靶點二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史3.以離子通道作為藥物作用的靶點自從發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類化合物——硝苯地平用于高血壓有良好效果，鈣離子通道劑作為——類新作用靶點藥物迅速地發(fā)展起來，至今已上市的“地平”類藥物已有幾十種；鈣離子通道、鉀離子通道、鈉離子通道、氯離子通道等。二、藥物化學(xué)的發(fā)展簡史以核酸為靶點的新藥開發(fā)主要是開發(fā)新的抗腫瘤及抗病毒藥。4.以核酸作為藥物的作用靶點反義技術(shù)（antisensetechnology）是以核酸DNA或RNA為模板尋找能反向互補結(jié)合的核苷酸片段，是以核苷酸為靶點的新藥設(shè)計的體現(xiàn)。第三節(jié)藥物的名稱三、藥物的名稱藥品一般有三種名稱化學(xué)名通用名商品名三、藥物的名稱化學(xué)名根據(jù)藥品的化學(xué)成分確定的化學(xué)學(xué)術(shù)名稱。通用名國家醫(yī)藥管理局核定的藥品法定名稱，與國際通用的藥品名稱、我國藥典及國家藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)藥品標(biāo)準中的名稱一致。商品名藥品生產(chǎn)廠商自己確定，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的產(chǎn)品名稱，在一個通用名下，由于生產(chǎn)廠家的不同，可有多個商品名稱。三、藥物的名稱【藥品名稱】

通用名：硝苯地平控釋片商品名：拜新同英文名：NifedipineControlledReleaseTablets漢語拼音：XiaobendipingKongshiPian本品主要成份為硝苯地平，其化學(xué)名稱為：

2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，

5-吡啶二甲酸二甲酯。三、藥物的名稱國際非專利藥品名稱INN：新藥開發(fā)者在新藥申請(IND)時向政府主管部門提出的正式名稱，不能取得任何專利和行政保護，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可以使用的名稱，也是文獻、教材和資料及藥品說明書中標(biāo)明的有效成分的名稱。強制性和約束性通用名三、藥物的名稱命名方法：音譯、意譯，音譯合譯音譯：阿托品—Ａtropine

阿司匹林—Ａspirin

普魯卡因—Ｐrocaine

咖啡因—Caffeine意譯：氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide

環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide音譯合譯：環(huán)丙沙星－Ciprofloxacin

氧氟沙星－Ofloxacin通用名三、藥物的名稱序號英文詞干中文譯名所屬藥物類別1-cillin××西林青霉素類抗生素2cef-頭孢××頭孢菌素類抗生素3-conazole××康唑咪康唑類抗真菌藥4-oxacin××沙星喹諾酮類合成抗菌藥5-vir××韋阿昔洛韋類抗病毒藥6-nidazole××硝唑甲硝唑類抗菌藥7-caine××卡因局部麻醉藥8-flurene××氟烷吸入麻醉藥9-profen××洛芬布洛芬類消炎鎮(zhèn)痛藥INN還采用相同詞干（詞頭和詞尾）來表明它們是同類藥物通用名三、藥物的名稱根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)命名，最準確的命名命名原則：母核－取代基－分別編號

認定基本母核，母核前的基團順序－

小的原子

或基團在先，大的在后通用名三、藥物的名稱化學(xué)名：2—（2—氯苯基）—2—（甲氨基）—環(huán)己酮鹽酸鹽母核－環(huán)己酮鹽酸氯胺酮－靜脈麻醉藥的一種化學(xué)名三、藥物的名稱可注冊得到保護藥典、教材中無商品名多、亂，一藥多名制藥企業(yè)為保護自己所開發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)而使用的名稱。商品名三、藥物的名稱通用名：復(fù)方氨酚烷胺膠囊（片）商品名:

快克仁和可立克感康蓋克999速復(fù)康得菲爾永龍…...商品名第四節(jié)藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法四、藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法要始終把握藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以結(jié)構(gòu)為中心，以官能團為抓手，由結(jié)構(gòu)聯(lián)系到藥物的制備、性質(zhì)、穩(wěn)定性、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝及結(jié)構(gòu)修飾等。通過學(xué)習(xí)，要求掌握藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)并推測出其理化性質(zhì)及化學(xué)穩(wěn)定性、藥物制備及貯存過程中可能發(fā)生的變質(zhì)反應(yīng)及預(yù)防措施。把握教材脈絡(luò)，掌握學(xué)習(xí)規(guī)律四、藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法局麻藥—鹽酸普魯卡因芳伯氨基酯鍵叔胺堿性還原性重氮化偶合反應(yīng)水解性堿性與生物堿沉淀劑反應(yīng)附：結(jié)構(gòu)推測性質(zhì)示例聯(lián)系相關(guān)學(xué)科知識，善于歸納和總結(jié)四、藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法認真做好實驗，提高實驗操作技能常用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，學(xué)會分析藥物的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性、作用特點之間的關(guān)系，學(xué)會應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)解決藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管及臨床使用等問題，掌握藥物化學(xué)實驗操作技術(shù)。掌握四、藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)方法認真做好實驗，提高實驗操作技能各類藥物的發(fā)展概況、結(jié)構(gòu)類型，熟悉重要化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系，藥物的作用機制，熟悉部分典型藥物的合成路線。新藥研究與開發(fā)、藥物體內(nèi)代謝的基本知識。熟悉了解謝謝聆聽！——江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院孟姝第二章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)變質(zhì)反應(yīng)的類型；藥物水解、自動氧化與結(jié)構(gòu)的關(guān)系。具有水解性、自動氧化反應(yīng)藥物的結(jié)構(gòu)類型；藥物代謝反應(yīng)的類型及一般途徑。酯類藥物水解機理；藥物水解的因素與防止水解方法。掌握熟悉學(xué)會第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個環(huán)節(jié)中發(fā)生的化學(xué)變化即質(zhì)量發(fā)生了改變。即藥物的變質(zhì)反應(yīng)主要有水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧及聚合反應(yīng)等。藥物的不穩(wěn)定性藥物變質(zhì)的主要原因一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物的水解性是其重要的化學(xué)性質(zhì)之一，也是引起藥物發(fā)生變質(zhì)的主要原因之一，在藥物的生產(chǎn)、調(diào)配、使用、貯存、質(zhì)量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)對藥物的水解規(guī)律有一定的認識，才能利用這些規(guī)律為藥物的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量等方面服務(wù)，采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質(zhì)量和療效。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型鹽的水解鹽類的水解反應(yīng)之所以發(fā)生，就是由于溶液中的鹽的離子與水所電離出的H+及OH-生成弱電解質(zhì)的結(jié)果。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型酯類藥物的水解含有酯鍵藥物水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下水解應(yīng)加速。酸水解反應(yīng)可逆，堿水解速度快，不可逆。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解一般比酯類藥物水解難，但在一定條件下，也可水解生成相應(yīng)的酸和氨基化合物。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型苷類藥物的水解主要指由單糖或低聚糖的半縮醛羥基與另一非糖物質(zhì)的羥基脫水而成的化合物。如硫酸鏈霉素。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型其他水解異煙肼的酰肼結(jié)構(gòu)、甲苯磺丁脲的的磺酰脲結(jié)構(gòu)、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟結(jié)構(gòu)的碘解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)的阿米卡星以及含多肽結(jié)構(gòu)的胰島素等，均可在一定條件下發(fā)生水解反應(yīng)。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響（1）當(dāng)RCOX的R相同,X不同時，離去酸（X和質(zhì)子形成HX，

稱離去酸）酸性越強，越易水解（C-X鍵斷裂）。離去酸酸性強弱順序ＡrOH＞ROH＞H2NCONH2＞H2NNH2＞NH3羧酸衍生物的水解速率的快慢酰鹵＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響（2）當(dāng)RCOX的R不同，X相同時，即不同羧酸與同一種化合物

組成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性強者易于水解。（3）無機酸酯比羧酸酯易水解，是因為無機酸酯極性較大,易

與水分子結(jié)合的緣故。（4）環(huán)狀結(jié)構(gòu)的羧酸衍生物都比相應(yīng)的鏈狀結(jié)構(gòu)的羧酸衍生物

較易水解，即內(nèi)酯和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力

越大，越易水解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素鄰助作用對水解速度的影響鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)加速。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素空間位阻的掩蔽作用對水解速度的影響空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)引入具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的外界因素水分的影響易水解的藥物在生產(chǎn)、貯存和使用過程中都應(yīng)注意防潮防水，以免藥物發(fā)生水解。溶液酸堿性的影響一般情況下，藥物的水解反應(yīng)速度隨溶液pH的值增大而加快。pH3.04.05.66.5水解率（%）01.55.818.4~19表1-1溶液pH值對鹽酸普魯卡因水解速率的影響（100℃，30分鐘）一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的外界因素溫度的影響一般的實驗規(guī)律為溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。藥物的水解反應(yīng)速度也遵循這一規(guī)律，溫度升高，藥物的水解反應(yīng)速度加快。重金屬離子的影響一些重金屬離子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使藥物（青霉素鈉、維生素C等）發(fā)生水解。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)崗位對接注射用青霉素鈉，白色結(jié)晶性粉末。密閉，在涼暗干燥處保存，有效期24個月。適用于敏感細菌所致各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎等?？捎杉?nèi)注射或靜脈滴注給藥。一般采用滅菌注射用水做溶媒，亦可使用0.9%的氯化鈉做溶媒，盡量避免使用pH值顯酸性的葡萄糖注射液做溶媒，且現(xiàn)用現(xiàn)配?！舅幤穬Υ媾c養(yǎng)護】1.為什么青霉素做成鈉鹽或鉀鹽肌內(nèi)注射只能或靜脈滴注給藥而不能口服？2.為什么青霉素的鈉鹽必須做成粉針劑，且使用前新鮮配制？3.臨床使用中，應(yīng)該避免那些因素的侵襲？【討論】二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物的氧化反應(yīng)是藥物的重要的化學(xué)性質(zhì)之一，一般分為化學(xué)氧化反應(yīng)和自動氧化反應(yīng)。藥物變質(zhì)過程中的氧化反應(yīng)二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型酚羥基酚羥基（Ar-OH）結(jié)構(gòu)的藥物均易發(fā)生自動氧化生成有色的醌類化合物。烯醇類（RCH=CH-OH）的自動氧化與酚類相似。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型芳香第一胺芳香第一胺（Ar-NH2）結(jié)構(gòu)的藥物易自動氧化為有色的醌類、偶氮或氧化偶氮類化合物，如普魯卡因、磺胺類藥物等。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型巰基脂肪或芳香巰基（R-SH）都具有還原性，由于硫原子的電負性小于氧，已給出電子，故巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型碳碳雙鍵具有碳碳不飽和雙鍵（）類型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物，而且雙鍵越多越易被氧化，如維生素Ａ。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型雜環(huán)呋喃類藥物在空氣中易水解氧化成黑色聚合物含吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物在遇光是即可氧化變色二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型雜環(huán)吩噻嗪類藥物也可以被氧化，母核被氧化為醌而變色，如氯丙嗪二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型其他醛類（R-CHO）藥物能被氧化生成相應(yīng)的羧酸。醇羥基（R-OH）一般情況下還原性較弱，但連烯二醇結(jié)構(gòu)或α-羥基-β-氨基結(jié)構(gòu)的還原性增強，均易被氧化。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素C-H鍵的自動氧化一般C-H鍵的離解能越小，越易均裂成自由基，則越易自動氧化。醛基C-H鍵、苯環(huán)側(cè)鏈烷C-H鍵以及醚、醇、胺、烯烴的α位C-H鍵，因受鄰位極性基團的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響,C-H鍵電子云密度減少，致使鍵合能力減弱，離解能較小，故較易均裂氧化。各種碳氫鍵發(fā)生自動氧化反應(yīng)的活性順序醛C-H鍵≥α-C-H鍵＞叔C-H鍵＞仲C-H鍵＞伯C-H鍵二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素O-H鍵的自動氧化①酚類易被氧化；②烯醇與酚類相似，易氧化變色；③醇的氧化：叔醇無α位C-H鍵，難以氧化；仲醇比伯醇易氧化，前者離解能較低之故（如睪丸素的17-羥基為仲醇，較易氧化變質(zhì)，甲基睪丸素為叔醇，因甲基空間位阻影響，難以氧化）。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素N-H鍵的自動氧化胺類藥物可發(fā)生N-H鍵的異裂自動氧化。芳香族胺比脂肪族胺還原性強，常溫下可被空氣氧化成有色化合物。芳香族胺中又以芳香第一胺和肼基的還原性較強，易發(fā)生自動氧化。S-H鍵的自動氧化巰基的S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動氧化。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的外界因素及防止氧化的措施氧氣氧氣的存在會引發(fā)藥物的氧化反應(yīng)，應(yīng)盡量避免易發(fā)生氧化的藥物與氧氣接觸。光光能催化氧化反應(yīng)。溫度藥物氧化反應(yīng)隨溫度升高而加快，溫度每升高10℃，氧化反應(yīng)速率增加2~4倍。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的外界因素及防止氧化的措施溶液的酸堿度溶液在酸性時，H+濃度大，對O-H、S-H、N-H等的自動氧化起抑制作用，而在pH增大時易發(fā)生氧化。金屬離子過渡金屬離子，如Cu2+、Fe3+、Pb2+和Mn3+等，微量存在即對某些藥物的氧化起催化作用，能催化氧化反應(yīng)。三、其他變質(zhì)反應(yīng)藥物異構(gòu)化反應(yīng)異構(gòu)化包括光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化兩種，光學(xué)異構(gòu)化又分為外消旋化和差向異構(gòu)化。光學(xué)異構(gòu)化對藥物的療效有很大影響。三、其他變質(zhì)反應(yīng)脫羧、脫水反應(yīng)某些藥物會發(fā)生脫羧或脫水反應(yīng)而變質(zhì)。如維生素C在一定條件下可促使內(nèi)酯環(huán)水解，并進一步發(fā)生脫羧反應(yīng)生成糠醛，再聚合呈色。三、其他變質(zhì)反應(yīng)藥物的聚合反應(yīng)由同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)葡萄糖、維生素Ｃ易發(fā)生聚合變色氨芐青霉素易產(chǎn)生大分子聚合物能引發(fā)機體過敏反應(yīng)四、二氧化碳對藥物質(zhì)量的影響改變藥物的酸堿度促使藥物分解變質(zhì)導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀引起固體藥物變質(zhì)第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)藥物分子被機體吸收后，在體內(nèi)酶的作用下所發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，生成的代謝產(chǎn)物往往極性和水溶性增加，最后經(jīng)機體正常系統(tǒng)排出體外。藥物的代謝反應(yīng)的類型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物轉(zhuǎn)化主要是官能團化反應(yīng)，在體內(nèi)酶的催化下對藥物分子進行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等，使藥物的極性和水溶性增加，易于排泄，也使藥物的療效發(fā)生改變。藥物的代謝反應(yīng)的類型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物轉(zhuǎn)化將第Ⅰ相中的藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分（如葡萄糖醛酸等）經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大，易溶于水，易排出體外的結(jié)合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化指藥物分子官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、脫氫反應(yīng)、氧化反應(yīng)等，是在CYP450酶系、單加氧酶、過氧化物酶等酶的催化下進行的反應(yīng)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含芳環(huán)藥物的代謝一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含烯烴和炔烴藥物的代謝烯烴化合物會被代謝生成環(huán)氧化合物一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化長鏈烷基的氧化常發(fā)生空間位阻較小的側(cè)鏈末端，生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化脂環(huán)烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，如苯環(huán)的α位（芐位）、雙鍵的α位（烯丙位）、羰基的α位和雜原子的α位。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度最快，如利多卡因的代謝。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化N-氧化反應(yīng)，一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)醇、醚的氧化醇類藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化成羧酸。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含硫藥物的氧化硫醚類藥物主要經(jīng)歷硫的脫烷基化和硫的氧化；含硫羰基化合物發(fā)生氧化脫硫代謝；亞砜類氧化成砜或還原為硫醚。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)在藥物代謝中起著非常重要的作用，對含羰基、硝基、偶氮基的藥物，經(jīng)代謝生成相對應(yīng)的羥基和氨基化合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)羰基的還原很多藥物具有醛基或或酮基，這些醛基或酮基在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇進而氧化成醛或酸。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)硝基及偶氮化合物的還原含有硝基及偶氮基藥物的還原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相應(yīng)的芳香第一胺類及芳胺類衍生物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化水解反應(yīng)藥物在體內(nèi)的水解反應(yīng)是在酶的作用下發(fā)生，且水解反應(yīng)過程與體外的藥物水解反應(yīng)向似。

一般情況下酯的水解速度受結(jié)構(gòu)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響較為明顯；酰胺及酰肼的水解較相應(yīng)的酯的水解速度要慢。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化脫鹵素反應(yīng)在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原鹵素反應(yīng)進行代謝，其中氧化脫鹵素反應(yīng)較常見。在代謝過程中鹵代烴生成一些活性中間體如醛酰鹵等，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性，如氯霉素中的二氯乙酰側(cè)鏈的代謝。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團的藥物與體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合形成葡萄糖苷酸而排出體外。和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與硫酸的結(jié)合反應(yīng)具有羥基、氨基、羥氨基的藥物或代謝物在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸（PAPS）提供硫酸基，結(jié)合形成硫酸酯，產(chǎn)物水溶性增大，毒性降低，易排出體外。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)含有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸的藥物，在輔酶A的參與下，先形成活化性酸，再與甘氨酸結(jié)合成酰胺。與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，含有氨基和巰基等活性基團。親電性藥物的分子與谷胱甘肽結(jié)合后，在酶的作用下講解并?；纬闪蛎寻彼犷惔x物。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化乙?；慕Y(jié)合反應(yīng)含有伯氨基、磺?；?、肼基及酰肼基等官能團的藥物，在乙酰輔酶Ａ的參與下，進行乙酰基的轉(zhuǎn)移形成乙酰化物，如異煙肼可經(jīng)乙?；磻?yīng)生成異煙酰肼。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化甲基化的結(jié)合反應(yīng)甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝的本質(zhì)是機體組織對外來化合物（藥物）進行作用，去毒、去活化，并設(shè)法將其排出體外的自我保護反應(yīng)。但是由于代謝過程復(fù)雜，其引起藥物的生物效應(yīng)也多樣化。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝物活性下降或失活大多數(shù)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為代謝物后，藥理活性減弱以致完全失活，分子極性增強和水溶性增加，因此更容易排泄，使得藥物在體內(nèi)很快被清除，療效不能持久或不能發(fā)揮應(yīng)有藥效。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝物活性不變藥物代謝產(chǎn)物與代謝前原藥相比，藥物活性變化很小。如普魯卡因胺在體內(nèi)被代謝為乙酰普魯卡因胺，兩者均有抗心律失?；钚?，且活性相當(dāng)。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝物活性增加或經(jīng)代謝后激活少數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物要比母體藥物的藥理活性更強，如氯雷他定的代謝物去乙氧?；壤姿ǖ目菇M胺作用大于母藥。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝物活性增加或經(jīng)代謝后激活某些藥物本身沒有藥理活性，經(jīng)代謝后激活（活化），如無生物活性的貝諾酯，在體內(nèi)經(jīng)水解代謝成阿司匹林和對乙酰氨基酚后，才具有解熱鎮(zhèn)痛作用。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加某些藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物具有毒性如異煙肼的代謝物乙酰肼，具有肝臟毒性三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝改變藥理作用某些藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其代謝產(chǎn)物的藥理作用發(fā)生改變，如抗抑郁藥異丙煙肼，經(jīng)體內(nèi)代謝脫去異丙基成為異煙肼，而后者具有抗結(jié)核作用。藥物代謝不僅直接影響藥物作用的強弱和作用時間長短，而且還會影響到藥物治療的安全性，因此掌握藥物代謝規(guī)律，對于設(shè)計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對制劑處方的設(shè)計、

工藝改革和指導(dǎo)臨床應(yīng)用都有重要意義。謝謝聆聽！——荊州職業(yè)技術(shù)學(xué)院

彭孝媛——貴州工商職業(yè)學(xué)院譚玲子第三章藥物的構(gòu)效關(guān)系和新藥研發(fā)簡介目錄藥物的構(gòu)效關(guān)系01新藥研發(fā)簡介02第一節(jié)

藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系。根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式

藥物可以分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物數(shù)量較少,與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大結(jié)構(gòu)特異性藥物屬于大多數(shù)藥物，活性主要還與

藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系。藥物受體是一種具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子,被受體識別的藥物可以與受體結(jié)合，使受體興奮或抑制，引起生化反應(yīng)、生理反應(yīng)，達到治療疾病的目的。

一、藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系由一個核心的主要骨架結(jié)構(gòu)（母核）與之相連接的基團或片段（藥效團）組成藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物類別代表藥物藥效團或基本結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥一、藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系常見藥物的藥效團或基本結(jié)構(gòu)二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系分子中原子種類的數(shù)量相同，但由于鍵的排列不同，而有不同的三維結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生異構(gòu)體幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)立體因素對藥效的影響二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系幾何異構(gòu)是由于分子中存在雙鍵、環(huán)等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)，引起藥物構(gòu)型不同而產(chǎn)生的。

幾何異構(gòu)對藥效的影響

二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系幾何異構(gòu)對藥效的影響

人工合成的反式己烯雌酚中，兩個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系光學(xué)異構(gòu)體對活性的影響

光學(xué)異構(gòu)是由于藥物分子中存在一個或多個手性中心有光學(xué)異構(gòu)體存在而產(chǎn)生不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用完全相同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用相同，但強度不同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用不同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用相反二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系光學(xué)異構(gòu)體對活性的影響

D-(-)-腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結(jié)合：氨基苯環(huán)及其二個酚羥基側(cè)鏈上的醇羥基，而L-異構(gòu)體只能有兩點結(jié)合二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系構(gòu)象異構(gòu)對活性的影響

構(gòu)象異構(gòu)是由于藥物分子中各原子和基團空間排列的不同形成不同的構(gòu)象而產(chǎn)生的。二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系構(gòu)象異構(gòu)對活性的影響

相同結(jié)構(gòu)，不同構(gòu)象，作用于不同受體，產(chǎn)生不同活性相同結(jié)構(gòu)，不同構(gòu)象，一種有活性，一種無活性不同結(jié)構(gòu)，相似構(gòu)象，具有相同藥理作用三、藥物的理化性質(zhì)與藥效關(guān)系脂水分配系數(shù)P是藥物在正辛醇中和水中

分配達到平衡時濃度之比值，即P=CO/C，常用

logP

表示，lgP

值越大親脂性越高，反之，親水性越高。

對藥效影響較大的理化性質(zhì)主要是溶解度、脂水分配系數(shù)和解離度。溶解度及脂水分配系數(shù)對藥效的影響解離度對藥效的影響弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離常數(shù)pKa

和介質(zhì)的pH決定。第二節(jié)

新藥研發(fā)簡介——昆明衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院李云飛——貴州工商職業(yè)學(xué)院譚玲子新藥研發(fā)四個階段新藥研發(fā)簡介靶點的識別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化新藥研發(fā)簡介先導(dǎo)化合物簡稱先導(dǎo)物，是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。有獨特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)01從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)02通過組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)04通過藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)03通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)05從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)06通過計算機輔助藥物篩選發(fā)現(xiàn)08通過偶然事件意外發(fā)現(xiàn)07以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)來源廣泛作為先導(dǎo)物植物動物微生物海洋生物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的可直接作為藥物使用良好的先導(dǎo)化合物可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)罌粟鴉片嗎啡一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)南美洲古柯普魯卡因（Procaine）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥紫杉醇一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)將一些基本小分子通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同組合，由此得到的大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。一種建立在分子水平和細胞水平的實驗方法，通過自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程，以計算機分析處理實驗數(shù)據(jù)，可以在同一時間檢測數(shù)以千萬的樣品。組合化學(xué)高通量篩選一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實驗（Invivo）體外實驗（Invitro）高通量篩選（high-throughoutscreening）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用藥物對機體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用其他的作用通常稱為毒副作用一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用如：異煙肼(Isoniazid)是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征

不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用異丙嗪(Promethazine)

抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時

發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的

丙基替代時，抗過敏作用下降，

而精神抑制副作用增強，由此啟

發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)異丙嗪（抗過敏藥）氯丙嗪（安定）噻丙胺（支氣管擴張）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)老藥新用阿司匹林

使用了一百多年的藥物，在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林的病人傷口不易愈合，引起流血不止，經(jīng)研究證實，阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，現(xiàn)在小劑量的阿司匹林用于治療和預(yù)防腦血栓。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)“Me-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物

進行研究避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風(fēng)險小、成功率高新藥研究的一條重要途徑是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)“Me-too”藥物H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幰?、先?dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)藥物研究的先導(dǎo)物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來藥物更好的藥物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)磺胺類抗菌藥百浪多息（Prontosil）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)一些藥物的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，可能具有類似的藥理活性，經(jīng)過篩選也可成為先導(dǎo)化合物。如D-阿拉伯糖為起始原料，可以得到抗腫瘤藥阿糖胞苷。后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)中間體的環(huán)胞苷不僅具有較強的抗腫瘤作用而且副作用小，而且體內(nèi)代謝速度比阿糖胞苷慢，作用時間長，現(xiàn)可用于治療各種白血病。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過計算機輔助藥物篩選發(fā)現(xiàn)一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)案例分析：卡托普利的發(fā)展史1996.2專利權(quán)到期19751976198119961976.2申請專利保護1977.9獲得專利保護US40468891981.6獲得FDA認證1975.由美國施貴寶公司開發(fā)

一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn) 以內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物為初始的先導(dǎo)化合物如以炎癥介質(zhì)5-羥色胺為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛如用合成法制取的腎上腺素原是由腎上腺髓質(zhì)分泌的主要激素。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過偶然事件意外發(fā)現(xiàn)1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開了青霉素研究的序幕。孿藥前藥原理二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化01生物電子等排020304軟藥05硬藥06定量構(gòu)效關(guān)系方法二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 電子等排體生物電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體F，-NH2,-OH-CH3,-SH二價原子和基團類電子等排體-O-，-S-,-CO2-,-NH-三價原子和基團類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 藥物分子進入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因為要在這里被代謝轉(zhuǎn)化?；蛘哒f“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應(yīng)也被稱為“首過效應(yīng)”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。怎么辦？“潛伏”起來！二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥生物前體制備前藥的一般方法醇類酯、縮醛或縮酮羧酸類酯、伯酰胺、酸酐胺類酰胺、亞胺、偶氮脒類氨基甲酸酯羰基類縮醛二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性

提高藥物的選擇性

延長藥物作用時間

改善藥物的吸收，提高生物利用度

增加藥物的穩(wěn)定性

改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥指將兩個相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式拼合原理二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥孿藥設(shè)計方法主要有兩種一是將兩個作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個分子，拼合在一起，以產(chǎn)生更強的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動力學(xué)性質(zhì)等等。貝諾酯（Benorilate）二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥孿藥設(shè)計方法主要有兩種二是將兩個不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成孿藥，以產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥容易代謝失活的藥物軟藥設(shè)計的方法可減少藥物蓄積的副作用使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥阿曲庫銨在生理pH和體溫下，由于季氮原子的β位上的強吸電子作用，可進行Hoffmann消除避免肌肉松弛藥的蓄積中毒鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化硬藥在歷史上曾有人試圖設(shè)計一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生米索前列醇在前列地爾的結(jié)構(gòu)中引入甲基后不易受酶的影響而氧化不易發(fā)生代謝失活二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化定量構(gòu)效關(guān)系方法研究藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系將藥物的生物活性與化合物的結(jié)構(gòu)特征建立數(shù)學(xué)模型找出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律為進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)謝謝聆聽！——昆明衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院

李云飛——長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司高成林第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目標(biāo)巴比妥類藥物的理化通性；苯巴比妥、地西泮的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和臨床用途。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類、結(jié)構(gòu)特征和作用特點；酒石酸唑吡坦結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用特點。佐匹克隆的結(jié)構(gòu)特征和作用特點；鎮(zhèn)靜催眠藥的構(gòu)效關(guān)系。掌握熟悉了解第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥能促進和維持近似生理睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥催眠藥在小劑量時可使患者消除煩躁、恢復(fù)安靜情緒。沒有明顯界限在劑量上有差異鎮(zhèn)靜催眠藥作用廣泛，還可以改善患者緊張、焦慮和恐懼等不良情緒，因此也被稱為抗焦慮藥。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巴比妥類、苯二氮卓類和其他類鎮(zhèn)靜催眠藥。一、巴比妥類（一）基本結(jié)構(gòu)巴比妥基本結(jié)構(gòu)環(huán)丙二酰脲衍生物一、巴比妥類常用巴比妥類藥物作用時間藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)主要用途長時效苯巴比妥麻醉前給藥、抗癲癇中時效異戊巴比妥鎮(zhèn)靜催眠短時效司可巴比妥催眠超短時效硫噴妥鈉靜脈麻醉一、巴比妥類（二）理化通性1.弱酸性本類藥物可利用弱酸性制成鈉鹽，增大水溶性，制備注射劑。本類藥物酸性較碳酸弱(pKa=6.37)，易吸收空氣中的CO2而析出沉淀，注射劑在制備時應(yīng)盡量避免與CO2接觸，在使用時禁止與酸性藥物配伍合用。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性具環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu)，易水解，鈉鹽水溶液放置更易水解。為避免本類藥物的注射劑水解失效，需制成粉針劑，臨用時溶解。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的為例考察影響因素A.溫度——溫度越高，水解速率越快。10%的苯巴比妥鈉溶液于35℃貯存，一個月內(nèi)分解22%。若于1℃貯存時，二個月基本無變化。一、巴比妥類（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的為例考察影響因素B.pH值——pH升高，水解反應(yīng)加速。pH對苯巴比妥鈉分解率*的影響(*20℃放置一年)pH6789分解率（%）261741一、巴比妥類（二）理化通性3.與金屬離子成鹽反應(yīng)（1）與銀鹽反應(yīng)與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成一價可溶性銀鹽和二價難溶性白色銀鹽。一、巴比妥類（二）理化通性3.與金屬離子成鹽反應(yīng)（2）與銅鹽反應(yīng)與銅鹽反應(yīng)，生成類似于雙縮脲的紫色絡(luò)合物（含硫巴比妥則顯綠色），可用于巴比妥類藥物的鑒別以及含硫巴比妥與不含硫巴比妥的區(qū)別。一、巴比妥類（三）構(gòu)效關(guān)系1.解離常數(shù)pKa巴比妥類藥物為弱酸影響進入腦內(nèi)藥物的量。影響鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和作用的快慢。通常藥物以分子型通過生物膜。通過生物膜后，在生物膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。一、巴比妥類（三）構(gòu)效關(guān)系1.解離常數(shù)pKa名稱5位碳上取代基數(shù)目pKa解離%鎮(zhèn)靜催眠作用巴比妥酸04.1299.95無苯巴比妥酸13.7599.98無苯巴比妥27.4070.00有異戊巴比妥27.9024.03有海索巴比妥28.409.09有巴比妥酸衍生物在生理pH時的解離狀況一、巴比妥類（三）構(gòu)效關(guān)系1.解離常數(shù)pKa苯巴比妥酸在體內(nèi)解離度約為99.98％，幾乎全部為離子型，不能通過血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。苯巴比妥酸為例一、巴比妥類（三）構(gòu)效關(guān)系2.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)為化合物在脂相（油相）和水相間達到平衡時的濃度比值。CO：藥物在油中的濃度CW：藥物在水中的濃度一、巴比妥類（三）構(gòu)效關(guān)系3.體內(nèi)代謝易代謝：具有雙鍵藥物作用時間短。不易代謝：具有飽和碳、苯環(huán)的藥物作用時間長。11-25％

5位為苯環(huán)取代時，先環(huán)氧化再開環(huán)成酚，在體內(nèi)代謝較難，故鎮(zhèn)靜催眠時間較長。一、巴比妥類（四）典型藥物苯巴比妥化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(IH,3H,5H)-嘧啶三酮理化性質(zhì)①具有丙二酰脲類衍生物的理化通性。②具苯環(huán)鑒別反應(yīng)——與亞硝酸鈉-硫酸試液作用，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)為橙紅色；與甲醛-硫酸試液作用，在二液層界面產(chǎn)生玫瑰紅色。臨床用途第一代鎮(zhèn)靜催眠藥，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)用于治療癲癇大發(fā)作和手術(shù)前鎮(zhèn)靜。二、苯二氮?類（一）概述苯二氮?類基本結(jié)構(gòu)氯氮?地西泮二、苯二氮?類（一）概述二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮1.化學(xué)名

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H—1,4-苯并二氮?-2-酮，又名安定。地西泮2.理化性質(zhì)（1）弱堿性：苯基的取代導(dǎo)致其堿性下降，因此在制備注射劑時需加入輔料丙二醇、乙醇和苯甲醇等作增溶劑。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮2.理化性質(zhì)（2）水解性：1,2-酰胺鍵及4,5-烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)。1,2-酰胺鍵不可逆水解導(dǎo)致本類藥物生物利用度降低。在胃酸的作用下，4,5-烯胺鍵水解開環(huán)進入堿性腸道，重新閉環(huán)，4，5位開環(huán)，并不影響地西泮的生物利用度。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮2.理化性質(zhì)（3）鑒別反應(yīng)與酸反應(yīng)后顯熒光：取本品10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外燈下（365nm)觀察，顯黃綠色熒光。與生物堿沉淀試劑反應(yīng)：取本品2ml，滴加稀碘化鉍鉀試液，即生成橘紅色沉淀。二、苯二氮?類（二）典型藥物地西泮3.臨床用途發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥。還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。二、苯二氮卓類（二）典型藥物地西泮4.體內(nèi)代謝代謝部位－肝臟。代謝方式－C-1位去甲基、C-3位引入羥基。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮1.化學(xué)名奧沙西泮5-苯基-3-羥基-7-氯-1,3-二氫-2H—1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名去甲羥安定。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮2.理化性質(zhì)（1）旋光性:C-3為手性碳原子，具旋光性。右旋體的作用＞左旋體，臨床應(yīng)用外消旋體。（2）水解性：在酸性或堿性中加熱水解，可水解生成2-苯甲酰胺、乙醛酸和氨，前者可發(fā)生芳伯氨基鑒別反應(yīng)。二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮2.理化性質(zhì)鮮紅色2-苯甲?；?4-氯苯胺二、苯二氮?類（二）典型藥物奧沙西泮3.臨床用途本品為地西泮的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，藥理作用與地西泮近似。半衰期較地西泮短，t1/2一般為5～12h，催眠作用也較地西泮弱，副作用較小，適用于老年人和肝腎功能不良者使用。除此以外還可用于治療癲癇小發(fā)作。二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖1.結(jié)構(gòu)特征1,2-位駢合三氮唑環(huán)，增加了1,2位水解的穩(wěn)定性，還增強藥物與受體的親和力。二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖2.化學(xué)性質(zhì)二、苯二氮?類（二）典型藥物艾司唑侖3.臨床用途中效類鎮(zhèn)靜催眠藥，作用比硝西泮強2.5~4倍，還具有廣譜抗癲癇和抗驚厥作用。三、其他類酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。性質(zhì)較穩(wěn)定，水溶液在pH4.0～6.0中穩(wěn)定?？蛇x擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合，與ω2

、ω3受體亞型的親和力很差，避免了苯二氮卓類對于認知、運動和記憶等功能的損害，副作用小。具較強的鎮(zhèn)靜催眠作用，劑量小，作用時間短、用于各種失眠癥的治療。三、其他類吡咯酮類衍生物。具一個手性碳，右旋體艾司佐匹克隆活性高，使用劑量小，可減少不良反應(yīng)，現(xiàn)已上市。具酯鍵，可顯異羥肟酸鐵鑒別反應(yīng)。本品起效迅速，可提高睡眠質(zhì)量，用于各種原因引起的失眠癥，尤其適用于不能耐受次晨殘余作用的患者。代謝產(chǎn)物可從唾液中排泄，易產(chǎn)生苦味的副作用。佐匹克隆第二節(jié)抗癲癇藥學(xué)習(xí)目標(biāo)苯妥英鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和臨床用途?？R西平、丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用特點。抗癲癇藥物分類。掌握熟悉了解癲癇病大腦功能失調(diào)綜合癥。由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散，表現(xiàn)為不同程度的運動、感覺、意識、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。按發(fā)作時的表現(xiàn)分為全身性發(fā)作、部分性發(fā)作和非典型發(fā)作?？拱d癇藥簡介1853年溴劑治療癲癇取得了一些效果。1912年巴比妥類藥物發(fā)明并應(yīng)用于癲癇。1937年苯妥英鈉的發(fā)現(xiàn)，使得癲癇的藥物治療有了很大的進展。1960年氯氮卓的應(yīng)用，進一步擴大了抗癲癇藥的種類。60年代以后以卡馬西平、丙戊酸鈉為代表的第二代抗癲癇藥被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床。90年代以后第三代藥物加巴噴丁、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等應(yīng)用于臨床。目前抗癲癇藥物主要還是抗驚厥藥，用來預(yù)防和控制癲癇的發(fā)作，而并非癲癇的病因治療。常用抗癲癇藥分類巴比妥及其衍生物苯二氮卓類乙內(nèi)酰脲類二苯并氮卓類脂肪酸類GABA類似物氨基磺酸酯類苯基三嗪類常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉1.化學(xué)名5，5二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉2.理化性質(zhì)（1）堿性：苯妥英（pKa為8.3，H2CO3為3.9、6.35）因存在烯醇互變而具有弱酸性。鈉鹽則顯強堿性，水溶液與空氣中CO2會析出苯妥英沉淀。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉2.理化性質(zhì)（2）水解性：具酰脲結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，尤其在堿性溶液中加熱可水解開環(huán)，生成α-氨基二苯基乙酸和氨。應(yīng)臨用時配制。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉2.理化性質(zhì)（3）與金屬離子成鹽反應(yīng)水溶液加HgCl2試液，生成白色沉淀，在過量氨水中不溶（巴比妥類藥物溶）。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉2.理化性質(zhì)（3）與金屬離子成鹽反應(yīng)與吡啶-硫酸銅試液作用，生成藍色絡(luò)合物。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉3.體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝，代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯基）-5-苯乙內(nèi)酰脲，與葡萄糖醛酸結(jié)合后排出體外。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉3.體內(nèi)代謝具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點：用量過大或短時間內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，導(dǎo)致藥物中毒。常用抗癲癇藥分類一、乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉4.

臨床用途治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥；用于控制癲癇的持續(xù)狀態(tài)；用于治療三叉神經(jīng)痛、洋地黃引起的心律失常。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平1.化學(xué)名5H-苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平2.理化性質(zhì)（1）吸水性：本品在干燥條件和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境下可生成二水合物，導(dǎo)致表面硬化，溶解和吸收困難，藥效下降。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平2.理化性質(zhì)（2）自動氧化反應(yīng)：長時間光照可變色，形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，故需密閉避光保存。（3）鑒別反應(yīng)—加硝酸，置水浴上加熱，即顯橙紅色。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平3.體內(nèi)代謝在肝臟代謝為10，11位環(huán)氧化物，也具有抗癲癇活性。誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)合用藥須注意。常用抗癲癇藥分類二、二苯并氮卓類卡馬西平4.臨床用途本品為廣譜抗癲癇藥物，為精神運動性發(fā)作首選藥，對大發(fā)作和混合型癲癇也有效。還可用于治療外周神經(jīng)痛。常用抗癲癇藥分類三、脂肪酸類丙戊酸鈉化學(xué)名為2－丙基戊酸鈉，是具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的廣譜抗癲癇藥物。理化性質(zhì)較穩(wěn)定。作用機制是通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的濃度來達到抗癲癇作用。不良反應(yīng)較少，但須注意肝毒性，可能與其體內(nèi)代謝產(chǎn)物4-烯丙戊酸有關(guān)。常用抗癲癇藥分類四、其他類類型藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)作用特點及用途GABA類似物加巴噴丁可增加腦內(nèi)GABA含量，用于治療全身強直-陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作氨基磺酸酯類托吡酯廣譜抗癲癇藥物苯基三嗪類拉莫三嗪電壓門控鈉通道阻滯藥，用于治療部分性發(fā)作及全身強直-陣發(fā)性癲癇第三節(jié)抗精神失常藥學(xué)習(xí)目標(biāo)鹽酸氯丙嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和臨床用途?？咕袷СＫ幍姆诸悺⒔Y(jié)構(gòu)特征和作用特點；鹽酸氟西汀、鹽酸丙米嗪的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用特點。非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的發(fā)展。掌握熟悉了解抗精神失常藥是用于治療各種精神疾病的一類藥物。根據(jù)藥物的主要適應(yīng)證，可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥和抗焦慮藥。抗精神失常藥簡介一、抗精神病藥精神分裂癥以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為主要特征的一類常見的精神病。臨床癥狀Ⅰ型Ⅱ型以幻覺、妄想、思維紊亂等陽性癥狀為主。以情感淡漠、意志缺失、主動性缺乏等陰性癥狀為主?？咕癫∷幱址Q為強安定藥、神經(jīng)阻滯藥，是在不影響患者智力和意識的情況下，能有效控制患者興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪1.化學(xué)名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪2.理化性質(zhì)（1）弱堿性：含叔氮原子，顯弱堿性，可與鹽酸等強酸成鹽，產(chǎn)物易溶于水。（2）還原性：具有吩噻嗪環(huán)，電子云密度高，易被氧化?？諝饣蛉展庵蟹胖?，逐漸變?yōu)榧t色。水溶液遇氧化劑HNO3、H2O2時被氧化成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色，可用于鑒別。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪2.理化性質(zhì)（3）光化毒反應(yīng)注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降，顏色變深。部分病人用藥后，在日光照射下可發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪3.作用機制氯丙嗪為多巴胺阻斷劑。氯丙嗪的優(yōu)勢構(gòu)象為順勢構(gòu)象，和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪3.作用機制氯丙嗪為多巴胺阻斷劑。氯丙嗪的優(yōu)勢構(gòu)象為順勢構(gòu)象，和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪4.臨床用途多方面的藥理作用，安定作用較強，主要用于治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。不良反應(yīng)較多，錐體外系反應(yīng)常見。一、抗精神病藥（一）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪5.構(gòu)效關(guān)系一、抗精神病藥（二）噻噸類（硫雜蒽類）常用噻噸類藥物及作用特點藥物名稱R1R2作用特點氯普噻噸-N(CH3)2-Cl抗精神病作用比氯丙嗪弱，鎮(zhèn)靜作用較強，對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好珠氯噻醇-Cl抗精神病作用于氯丙嗪相似，鎮(zhèn)靜作用強氟哌噻噸-CF3具有較強抗精神病作用，活性強于珠氯噻醇，還具有抗焦慮和抗抑郁作用一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇1.化學(xué)名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1哌啶基]-1-丁酮一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇2.理化性質(zhì)在室溫避光條件下較穩(wěn)定。自然光照射后，顏色變深；在105℃干燥時，發(fā)生部分降解。與強氧化劑如三氧化鉻的飽和硫酸溶液，微熱，即可產(chǎn)生HF，能腐蝕玻璃表面，造成硫酸溶液流動不滑暢而類似于油垢，不能再均勻涂于管壁。一、抗精神病藥（三）丁酰苯類氟哌啶醇3.臨床用途作用較氯丙嗪強30倍，主要用于治療精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥；毒性較氯丙嗪小，但錐體外系副作用較常見。一、抗精神病藥（四）苯甲酰胺類舒必利對急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥，鎮(zhèn)吐作用較氯丙嗪強100倍。選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺(DA2)受體。幾乎沒有鎮(zhèn)靜催眠作用，也沒有嗜睡、乏力等不良反應(yīng)，錐體外系反應(yīng)較少。一、抗精神病藥（五）其他類可緩解、治療陽性(Ⅰ型精神分裂癥)癥狀，但部分患者的陽性癥狀也不能有效緩解；陰性癥狀一般療效不佳，病情甚至加重；常會出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)；有些藥物尚有阻斷其他受體的作用；不良反應(yīng)較低，患者的依從性差。吩噻嗪類、丁酰苯類、噻噸類和苯酰胺類阻斷多巴胺D2受體，為典型抗精神病藥特點作用機制一、抗精神病藥（五）其他類非經(jīng)典抗精神病藥物為了克服以上經(jīng)典藥物的缺點和存在的問題，人們把改造精神病藥物的興趣轉(zhuǎn)移到研制多種受體的拮抗劑上。如某種藥物既能拮抗DA2受體，又能拮抗5-HT2受體，則可通過多種受體系統(tǒng)的平衡作用，有助于保持抗精神病作用，同時降低EPS等不良反應(yīng)的發(fā)生率。一、抗精神病藥（五）其他類非經(jīng)典抗精神病藥物一、抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平化學(xué)名為8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][l,4]二氮卓，又名氯扎平。能拮抗5-HT、多巴胺、膽堿能等多種受體，對5-HT受體的作用遠遠超過與多巴胺受體的作用程度。對精神分裂癥的各種癥狀都有較好的療效，是廣譜的抗精神病藥，尤其適于難治療的精神分裂癥。錐體外系副作用低，嚴重的副作用是粒細胞減少癥。二、抗抑郁藥抑郁癥情感活動發(fā)生障礙的精神失常。表現(xiàn)為情感活動過分低落，有強烈的悲傷和失望情緒，寡言少語，常有很強自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。抑郁癥已成為世界第四大疾患，已成為一個全球性的嚴重社會問題。二、抗抑郁藥抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）NE5-HT二、抗抑郁藥抗抑郁藥分類作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAS）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪吩噻嗪類分子中的硫原子被-CH2－CH2-取代，即得二苯并氮卓類抗抑郁藥丙米嗪。二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪受噻噸類藥物發(fā)現(xiàn)過程的啟發(fā)，將丙米嗪中的氮原子以碳原子取代，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連后，得到阿米替林。阿米替林多塞平氯米帕明二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑鹽酸丙米嗪化學(xué)名為N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽。卓環(huán)側(cè)鏈叔胺氮原子顯弱堿性，常與鹽酸成鹽。固體及水溶液在通常情況下穩(wěn)定；加硝酸顯深藍色，用于鑒別。肝臟代謝，大部分生成活性代謝物N-去甲基化的地昔帕明。因具有興奮作用，適用于治療遲鈍型抑郁癥，不宜用于激越型或焦慮性抑郁癥。二、抗抑郁藥（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑三環(huán)類抗抑郁藥的缺點不是對所有抑郁癥有效，有效率僅為60％～80％。起效慢，約需3～5周，副作用則快于藥效。環(huán)類抗抑郁藥還可作用于其他受體，如拮抗組胺受體產(chǎn)生鎮(zhèn)三靜、嗜睡、增重等，拮抗膽堿受體作用產(chǎn)生阿托品樣癥狀，阻斷α1受體產(chǎn)生體位性低血壓和反射性心動過速等。某些三環(huán)類抗抑郁藥可導(dǎo)致QRS或QT間期延長，過量使用有致死的危險性，因此限制了其在臨床應(yīng)用。二、抗抑郁藥（二）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑鹽酸氟西汀舍曲林帕羅西汀西酞普蘭結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同結(jié)構(gòu)，尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系研究。但作用機制相似。不良反應(yīng)相對較少。二、抗抑郁藥（二）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑鹽酸氟西汀1.化學(xué)名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽，又名百憂解。2.理化性質(zhì)具仲胺氮原子，顯弱堿性，臨床常與鹽酸成鹽。有一個手性碳，S-(-)異構(gòu)體活性較強，安全性更高，臨床使用消旋體。二、抗抑郁藥（二）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑鹽酸氟西汀3.體內(nèi)代謝在肝臟代謝為N-去甲氟西汀，與氟西汀藥效相同，且半衰期更長，會產(chǎn)生藥物積蓄及排泄緩慢的現(xiàn)象，因此肝腎功能不全患者需要注意用藥安全。二、抗抑郁藥（二）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑鹽酸氟西汀4.臨床用途通過抑制突觸后膜對5-羥色胺的重攝取，提高突觸間隙中5-羥色胺的濃度，用于治療各類抑郁癥、強迫癥、神經(jīng)性貪食癥等。與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效相同，但由于對5-羥色胺神經(jīng)選擇性高，阿托品樣的副作用和心臟毒性較低。謝謝聆聽