實體瘤腦轉(zhuǎn)移瘤診療指南（EANO版）主要內(nèi)容

實體瘤腦轉(zhuǎn)移瘤診療指南（EANO版）主要內(nèi)容

摘要：

由于腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療手段不斷增加并且愈加復(fù)雜多樣化，使得他轉(zhuǎn)

移瘤患者的規(guī)范化治療成為一個需要迫切解決的問題。2014年歐洲神經(jīng)

腫瘤委員會（EANO）發(fā)起了一項多學(xué)科工作，旨在制定實體瘤腦轉(zhuǎn)移瘤循證

醫(yī)學(xué)指南。

本文給出了這些指南，是對證據(jù)和建議的共識審查，涉及到應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)

和神經(jīng)病理學(xué)的診斷、分期、預(yù)后因素及不同治療方法的選擇。具體來說,

我們提供了以下治療方法:手術(shù)、立體定向放療/立體定向分級放療、全腦

放療、化學(xué)治療和靶向治療（特別是針對非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌和

腎癌），以及支持治療。

實體腫瘤腦轉(zhuǎn)移是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并且是癌癥患者高發(fā)病率

與死亡率的重要原因。腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤

的發(fā)病率是新診斷的原發(fā)性惡性腦腫瘤的發(fā)病率的3-10倍［1］。

腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率隨著時間的推移而逐漸增加，這也是由于越來越多地使

用神經(jīng)影像學(xué)檢查和積極改善全身疾病的治療所導(dǎo)致的。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤

患者的預(yù)期壽命是有限的，因為腦轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)往往被視為腫瘤轉(zhuǎn)移終末

期的標(biāo)志,但腦轉(zhuǎn)移瘤病灶較局限的患者使用強化治療后可能獲得更好的

結(jié)果。

掌握Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS評分）、年齡、顱外腫瘤活性、腦轉(zhuǎn)移

瘤病灶數(shù)量、原發(fā)腫瘤類型/分子亞型等最具價值的預(yù)后因素相關(guān)信息，才

是預(yù)測患者預(yù)后的關(guān)鍵。在這方面，一些預(yù)后指數(shù)已被研究出來，用以區(qū)分

不同預(yù)后患者的亞組［2,3］。

本指南旨在為臨床醫(yī)生提供以證據(jù)為基礎(chǔ)的建議和專家意見共識,幫助其

更好的治療成人實體瘤腦轉(zhuǎn)移瘤。檢索文獻證據(jù)的搜索策略和選擇標(biāo)準(zhǔn)

可以在表一中找到，治療推薦可以在表2-6中找到。

診斷方法

通過對神經(jīng)影像、分期、神經(jīng)病理診斷的最終診斷做了綜述，但沒有分級。

這部分內(nèi)容可以在輔助材料中找到。

新診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的治療

手術(shù)

三項山期臨床試驗比較了單純WBRT和WBRT后再行手術(shù)切除的療效

比較［4-6］。

前兩項實驗盡管報道了接受聯(lián)合治療患者的有生存獲益（聯(lián)合治療組中位

生存期為10月，而對照組為4-6月），但說服力不強。Patchell的研究中，

接受手術(shù)治療的病人腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率更低（聯(lián)合治療組為20%,對照組為

52%）,功能獨立時間更長。第三項實驗納入了更多患有活動性全身疾病的

患者（約為80%,前兩項實驗為30%-40%）,并且患者的KPS評分較低。

實驗結(jié)果顯示,WBRT之后再行手術(shù)治療沒有明顯的生存獲益［6］。然而，

有相當(dāng)一部分被納入僅接受WBRT組的病人實際上也接受了手術(shù)治療，

這可能縮小了兩組患者的生存期差距。由于缺乏患者治療前的MRI資料，

因此不能完全排除包含多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者?？傮w而言，這項研究設(shè)計和

執(zhí)行存在欠缺，使得可獲取的信息量減少。綜上所述，在WBRT基礎(chǔ)上，手

術(shù)切除治療患者的所達到的生存獲益I類證據(jù)有限，這可能是被全身疾病得

到有效控制和良好頡!狀態(tài)的患者亞組所限制。

手術(shù)切除病灶讓大多數(shù)患者的顱內(nèi)高壓癥狀得到立即緩解,同時降低局灶

性

神經(jīng)功能缺失和減少癲癇發(fā)作,以及快速減少糖皮質(zhì)激素類藥物的應(yīng)用劑

量。使用如術(shù)前功能MRI、術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)和皮質(zhì)圖等圖像引導(dǎo)系統(tǒng)，

可以使全部切除腦轉(zhuǎn)移灶后的發(fā)病率降到更低（IV級）［7］。據(jù)報道，多達20%

患者術(shù)后早期MRI可檢測到腫瘤殘余病灶，這與術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有

很大關(guān)系(nib級)網(wǎng)。

近期有綜述分析了手術(shù)技術(shù)對僅有單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)

生率、功能預(yù)后及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響(nib)［9］。軟腦膜轉(zhuǎn)移是其并發(fā)癥

之一，

尤其是對于顱后窩轉(zhuǎn)移瘤的患者，〃完整〃切除比〃零碎〃切除后腫瘤局部

復(fù)發(fā)率低很多(5%-6%vsl3.8%)(inb級)［10］。

對有2-3個腦轉(zhuǎn)移灶的患者,若其功能狀態(tài)良好且全身疾病控制得當(dāng)手

術(shù)完全切除的效果與單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的治療效果相當(dāng)

SRS

立體定向放射治療(SRS)是使用堅定的固定裝置和圖像引導(dǎo)的組合在一個

部分中給出的高精度局部照射。多個靜態(tài)或移動光束的收聚實現(xiàn)了從目標(biāo)

到周圍正常結(jié)構(gòu)的陡峭劑量下降,允許對腫瘤進行高劑量輻射，而對周圍正

常腦組織的損害小、風(fēng)險低。

由于大體球形和清晰的病理邊緣,SRS最適用于小的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶。劑量

與腫瘤大小成反比［12］。放射治療腫瘤組(RTOG)9005研究［13］已經(jīng)描述

了SRS的最大耐受劑量，其入組患者包括先前已經(jīng)照射的原發(fā)性腦腫瘤

和腦轉(zhuǎn)移病灶的混合者。建議劑量分別為:病灶直徑420mm的為24

Gy,21-30mm的為18Gy,和31-40mm的為15Gy。針對體積大的腫

瘤或接近關(guān)鍵性神經(jīng)結(jié)構(gòu)區(qū)的腫瘤使用高倍單次輻射劑量具有顯著毒性

風(fēng)險而嘗試采用低分級方案可以達到腫瘤的有效局部控制,且相關(guān)毒性副

作用在可接受范圍內(nèi)。然而，仍然缺乏比較立體定向分級放射治療(SFRT)

與單劑量SRS的隨機對照研究。

單劑量SRS治療新診斷且轉(zhuǎn)移瘤病灶數(shù)量有限(1-3)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，治

療1年時80%-90%的患者達到了腫瘤局部控制(定義為腫瘤體積縮小

或抑制腫瘤生長):癥狀改善和中位生存期為6-12月(Illa級)［14］?；加?/p>

單一病灶、顱外疾病控制好、KPS評分70%以上的患者獲得較長的存活

期［15,16］。如黑素瘤和腎細(xì)胞癌等放射抵抗性腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤與放射敏感

性腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤一樣，對SRS也有反應(yīng)［1刀。年齡較大的患者仁80歲)

和年輕患者的對SRS的反應(yīng)一樣［18］。以卜刀或線性加速器(Linac)為基

礎(chǔ)的手術(shù)后SRS治療結(jié)果相似。

一項隨機對照III期臨床研究(RTOG9508),入組對象為有1-3個腦轉(zhuǎn)移

灶的患者，通過遞歸劃分分析預(yù)后分級進行分層,評價在WBRTQ9］基礎(chǔ)

上增加SRS的價值。研究結(jié)果顯示在治療6個月后，聯(lián)合治療組表現(xiàn)出

更好的腫瘤局部控制效果和表現(xiàn)狀態(tài)Q類)。然而，生存優(yōu)勢僅表現(xiàn)在單病

灶的轉(zhuǎn)移瘤患者上(6.5月vs4.9月)。一篇對RTOG9508試驗的二次分

析發(fā)現(xiàn)，按分級預(yù)后評估(GPA)分類將患者進行分層后，在WBRT基礎(chǔ)上

聯(lián)合SRS可以使預(yù)后良好（GPA3.5-4.0）的患者取得顯著的生存獲益，不

管他們是否有1-2個腦轉(zhuǎn)移病灶，還是有3個［20］。相反,這種益處并不

擴展到GPA分值較低且有2-3轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶的患者。

在過去的5-10年中,SRS已經(jīng)被越來越多地用于腦轉(zhuǎn)移瘤病灶較多的患

者中，這主要得益于技術(shù)的改進，使得在保持精確度和準(zhǔn)確度的同時可以

提高遞送SRS的速度。一項前瞻性、多中心的日本研究調(diào)查了1194例

患者，這些患者按腦轉(zhuǎn)移病灶個數(shù)被分為三組:L2-4和5-10個腦轉(zhuǎn)移

灶。對所有患者均單獨使用SRS,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有2-4和5-10個腦轉(zhuǎn)移

灶的兩組患者的OS相同Q0.8月），且治療相關(guān)毒性率接近一致（Dia級）

［16］。轉(zhuǎn)移灶的累積體積被視為一個重要的預(yù)后因素,而不是轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量

［16］。

10%?40%的患者報道有放射外科手術(shù)治療后的早期、早期延遲和晚期并

發(fā)癥,但嚴(yán)重并發(fā)癥很少見［21］，這可能與有限隨訪時間有關(guān)。推測因水腫

導(dǎo)致的急性反應(yīng)可在治療后2周內(nèi)發(fā)生，包括頭痛、呼吸困難、嘔吐，嚴(yán)

重的神經(jīng)功能缺失和癲癇。這些反應(yīng)通常與類固醇藥物治療反應(yīng)相反。

據(jù)報道1%~17%的患者出現(xiàn)晚期并發(fā)癥徵月到數(shù)年），如出血和放射性

壞死。在SRS后出現(xiàn)的治療相關(guān)變化，如對比度增強、壞死、水腫和MRI

質(zhì)量效應(yīng)等，難以與腫瘤進展區(qū)分：在這方面,盡管難以診斷，但2-氟-2-脫

氧葡萄糖或氨基酸PET、MRI灌注成像和MR波譜成像可能提供少許

有價值的信息［22］。

放射性壞死通常用糖皮質(zhì)激素類藥物治療。高壓氧或抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長

因子貝伐單抗可以使血管通透性穩(wěn)定或正常化，用于對糖皮質(zhì)激素類無反

應(yīng)的患者［23］。部分患者仍需手術(shù)切除。據(jù)報道,SRS后的放射副反應(yīng)的

風(fēng)險隨著病灶大小的增加而增加,1年累積發(fā)生率為13%-14%［24］0發(fā)

現(xiàn)這些副反應(yīng)出現(xiàn)及改善時間范圍較廣。目前還沒有關(guān)于用質(zhì)子放射外

科手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移的文獻報道［25］。

手術(shù)vsSRS

由于不是隨機的，并且可能受到選擇偏倚的影響，大多數(shù)比較手術(shù)和SRS

治療效果的研究結(jié)果均類似（nib類）［26-28］。

SRS被認(rèn)為是較少侵入性的治療手段，可以在門診中進行，并且比手術(shù)更具

成本效益。對于病灶較大的患者，可能需要長期給予類固醇藥物。

手術(shù)或SRS后的WBRT

盡管有研究表明WBRT可以摧毀經(jīng)過手術(shù)全切治療或SRS后在原始腫

瘤部位或顱內(nèi)遠(yuǎn)處部位殘存的腫瘤病灶,但對于是否手術(shù)全切治療或SRS

后輔助性使用WBRT一直很有爭議［29,30］。

已經(jīng)有三項大型III期臨床試驗［31-33］和Meta分析［34］表明，對于具有

有限數(shù)量的腦轉(zhuǎn)移病灶患者，在完成手術(shù)或SRS手術(shù)后，如果遺漏

WBRT,會導(dǎo)致大腦局部病灶和病灶控制明顯變差，但不影響患者功能獨立

和總生存期（I級）。

美國［31］和日本［32］的試驗包括患有穩(wěn)定和進行性全身疾病的患者，而歐

洲試驗［33］僅限于具有穩(wěn)定的全身疾病的患者，即那些可以通過改善顱內(nèi)

控制最大限度地取得生存獲益的患者。

近期，一項比較SRS單獨用與SRS聯(lián)合WBRT的3項隨機試驗的個

人患者數(shù)據(jù)Meta分析［35］結(jié)果表明，對于具有1~4個病灶的腦轉(zhuǎn)移患

者，單獨使用SRS可以使得年齡＜50歲的患者在不降低的情況下獲得

存活優(yōu)勢;相反，在年齡＞50歲的患者中，聯(lián)合WBRT降低了新的腦轉(zhuǎn)移

的風(fēng)險，但不影響生存。

-項日本試驗的二次分析時，通過GPA評分將患者回顧性分層,結(jié)果發(fā)

現(xiàn),具有較高GPA評分（2.5-4.0）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞組患者相比

單獨接受SRS,接受SRS聯(lián)合WBRT可以取得更好的生存獲益（中位

生存期16.7月vs10.7月）［36］。這些是探索性假設(shè)，需要進一步研究。

對于腦轉(zhuǎn)移灶＞3cm或有活動性全身疾病的患者，手術(shù)后行輔助性WBRT,

可以有效降低患者顱腦病灶局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險（Hlb級）［3刀。

輔助性WBRT對認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響已經(jīng)在很少的研究中進行了

分析。Aoyama等人［38］研究比較接受SRS單獨治療與SRS聯(lián)合

WBRT治療的患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。無論患者最初接受哪種治療才妾受輔

助性WBRT后2-3個月，超過50%的患者微型心理狀態(tài)檢查評分得到

顯著改善，隨后長期幸存者(高達36月)的神經(jīng)認(rèn)知功能惡化。Chang等

人［39］在一項小的隨機試驗中發(fā)現(xiàn)，與接受SRS單獨治療的患者相比接

受SRS聯(lián)合WBRT治療的患者在治療4個月后有著較高的學(xué)習(xí)和記

憶功能下降的風(fēng)險。

一項隨機HI期臨床試驗(Alliance試驗)研究比較有1?3個顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的

患者接受SRS單獨治療與接受SRS聯(lián)合WBRT后主要神經(jīng)認(rèn)知功能

變化,該試驗主要終點定義為3個月內(nèi)任何6次認(rèn)知測試中的基線下降

［40］e與單獨使用SRS相比，患者接受SRS聯(lián)合WBRT后神經(jīng)認(rèn)知功

能顯著下降(88%vs61.9%)(1類),立即召回能力(31%vs8%)更多惡化，延

遲回憶(51%vs20%)和語言流暢(19%vs2%)e

歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的一項的生活質(zhì)量分析

(22952-26001試驗)顯示:1年以上的隨訪在全球衛(wèi)生相關(guān)生活質(zhì)量方面

沒有顯著差異,但接受輔助性WBRT治療的患者的身體功能和認(rèn)知功能

評分暫時性降低,且更容易疲勞Q類)［41］。

基于這些試驗結(jié)果，美國輻射腫瘤學(xué)會(ASTRO)已經(jīng)在〃選擇智慧〃運動中

不建議為有限數(shù)目的腦轉(zhuǎn)移瘤患者常規(guī)在SRS基礎(chǔ)上聯(lián)合輔助性

WBRT。

手術(shù)切除術(shù)后需要輔助性WBRT的問題仍不太明確，有隨機試驗報道僅

單獨手術(shù)治療后腦轉(zhuǎn)移瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加，盡管仍然不清楚采用拯救

性局部治療的主動監(jiān)視是否與以WBRT形式的早期額外治療一樣有效。

術(shù)后輔助SRS或立體定向分級放療(SFRT)

手術(shù)后輔助SRS是減少手術(shù)后腦轉(zhuǎn)移瘤局部復(fù)發(fā)的一種方法，同時避免

WBRT的認(rèn)知后遺癥。一些回顧性臨床研究［42-44］和一項前瞻性II期臨

床試驗［45］表明1年局部控制率約80%(70%-90%)和中位生存期為

10-17月(IHa級)，這表明術(shù)后輔助SRS與WBRT一樣可以有效達到腫

瘤局部控制。另一種方法是使用SFRT,假定其與較大病灶的出現(xiàn)放射性

壞死的低風(fēng)險相關(guān)［44-46］。

目前，手術(shù)后輔助SRS的風(fēng)險和收益之間的平衡是未知的，仍有未解決的

問題,如最佳劑量和分級對生存、生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的影響。相關(guān)隨機

試驗正在進行中。

與EORTC研究報告的手術(shù)或放射外科手術(shù)后行WBRT引起的放射性

壞風(fēng)險(2.6%)相比，手術(shù)輔助SRS的放射性壞死風(fēng)險似乎比較高

(9%-17.5%),并可能隨時間增加(1年為7%,年為16%)［47-48］。

目前缺乏SRS后臨床上同時出現(xiàn)放射性壞死和急性并發(fā)癥發(fā)生的信息,

如癲癇發(fā)作，頭痛和出血。輔助性SRS后的風(fēng)險之一是控制慢性水腫的

類固醇依賴性，迄今為止，沒有關(guān)于術(shù)后輔助SRS后類固醇類藥物使用的

頻率和持續(xù)時間的相關(guān)分析研究。

8%?13%的患者［49,50］出現(xiàn)SRS治療瘤灶切除后殘余腔與腦膜炎復(fù)發(fā)

風(fēng)險相關(guān)，特別是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤Q年24%vs9%):接受WBRT是否會

降低腦膜炎復(fù)發(fā)風(fēng)險仍未可知。

總之，目前尚無高水平證據(jù)支持腦轉(zhuǎn)移手術(shù)后輔助性SRS或SFRT［51］O

WBRT

總體而言，在過去的不同研究中報道多達60%的患者表現(xiàn)出WBRT治療

反應(yīng)，然而神經(jīng)系統(tǒng)改善可能部分歸因于類固醇。WBRT后的腫瘤體積減

少與更好的神經(jīng)認(rèn)知功能和延長的生存期有關(guān)［52］。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者單

獨接受WBRT后的中位生存期為3~6月,1年存活率為10%-15%。

一篇研究了39項試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)分級相比,改良的

WBRT劑量分級方案在OS、神經(jīng)功能或癥狀控制方面沒有優(yōu)勢(30Gyl

分割10次,20Gy分割5次）（1級）［53］O近期的一項關(guān)于NSCLC腦

轉(zhuǎn)移患者（沒有接受外科手術(shù)或放射外科手術(shù)治療）的非劣性HI期臨床試

驗表明，在WBRT和支持治療（I級）［54］之間沒有顯示OS和生活質(zhì)量的

差異。

迄今為止，放射增敏劑并沒有提供比常規(guī)放射治療更明顯的額外益處。

患者接受WBRT后發(fā)生輕度至嚴(yán)重程度的認(rèn)知功能障礙,正在開發(fā)新的

方法（如神經(jīng)保護藥物，新的放射治療技術(shù)等），以盡量減少WBRT的潛在

副作用。

在一項隨機雙盲、安慰劑對照的HI期試驗（RTOG0614）中,在接受WBRT

期間和之后使用美金剛（一種神經(jīng)保護性化合物），隨著時間的推移會表現(xiàn)出

更好的認(rèn)知功能，特別是延遲認(rèn)知衰退的時間，并且降低記憶、執(zhí)行功能和

處理速度下降的風(fēng)險（3類）［55］。海馬避免WBRT使用強度適形放射

治療降低對海馬的輻射劑量［56］,并且其與低劑量區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加

無關(guān)［5刀。一項單臂II期臨床試驗（RTOG0933）表明，海馬避免可能與

WBRT誘導(dǎo)的記憶缺陷和生活質(zhì)量有關(guān)（11b類）［58］,但這些發(fā)現(xiàn)需要在

目前正在進行的隨機試驗中去確認(rèn)。

復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療

對于那些腦轉(zhuǎn)移病灶局部復(fù)發(fā)且位置相對易切除、基本狀態(tài)較好、顱外疾

病較穩(wěn)定、盧頁外病灶相對穩(wěn)定、復(fù)發(fā)時間相對較長（＞6月）得患者，建議

腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)時再行手術(shù)治療,這樣可以改善患者的神經(jīng)功能狀態(tài)及延長

患者生存期（111b級）［7］。

WBRT后的拯救性SRS已被廣泛使用（Illb級）［59-61］。一項大型回顧

性系列研究中［6口拯救性SRS的靶區(qū)內(nèi)腦衰竭和遠(yuǎn)處腦衰竭的中位時間

分別為14月和1L7月,CNS死亡的中位時間為9.31月。

對于復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者,已經(jīng)在有限數(shù)量的患者中二次使用SRS,并且長

期放射性壞死的風(fēng)險應(yīng)該與潛在但未經(jīng)證實的臨床益處相平衡［62］。針對

新的腦轉(zhuǎn)移瘤患者,SRS的初步療程后，再接受多個SRS療程治療并且

繼續(xù)推遲WBRT,可以獲得高有效率的局部控制、低毒性風(fēng)險、有利的整

體持續(xù)時間及較長的神經(jīng)系統(tǒng)無進展生存期（PFS）［63］。

最近，一項大型回顧性研究報告顯示，在接受多次SRS治療的患者中,SRS

的第二個過程中需重新計算的總體積與患者的生存期相關(guān),而不是腦轉(zhuǎn)移

累計次數(shù)和GPA評分（Illb級）［64］。

化療和靶向治療

整體考慮

實體瘤腦轉(zhuǎn)移瘤化療研究的證據(jù)水平為IHa-b級［65］，反應(yīng)率反映了原發(fā)

腫瘤的敏感性。小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率相對較高(30%-80%),乳腺癌的反應(yīng)

率次之(30%-50%),非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率較低Q0%-30%),黑色素瘤的

反應(yīng)率最低(10%-15%)。腦轉(zhuǎn)移病灶的反應(yīng)性并不總是與顱外的原發(fā)灶

一致，大多數(shù)化療敏感性腫瘤對化療的反應(yīng)性可與觀察到的對放射治療的

敏感性一致。

相對單獨使用放射治療，聯(lián)合放化療可以提高腫瘤的反應(yīng)率,但并不能改善

患者的生存。

由于近期關(guān)于靶向治療和免疫治療的文獻報道越來越多，因此對于靶向治

療和免疫治療證據(jù)的評論和分級僅限制在側(cè)重于腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(主

要是II期試驗)。

總體而言,不同分子亞型的腦轉(zhuǎn)移對靶向藥物的反應(yīng)率似乎高于細(xì)胞毒藥

物化療后觀察到的反應(yīng)率。然而，迄今為止所研究的大多數(shù)靶向藥物都是

小分子，如第一代酪氨酸激酶抑制劑(TKIs),由于是活性外排轉(zhuǎn)運蛋白的底

物,因此只有有限的血腦屏障(BBB)的滲透能力。

改變治療計劃或管理規(guī)則可以提高效率，如EGFR受體抑制劑厄洛替尼

脈沖劑量給藥。發(fā)現(xiàn)有兩個因素限制了可使用靶向藥物對腦轉(zhuǎn)移治療效

果:一是原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤之間缺乏不可預(yù)測的分子一致性，二是快速

出現(xiàn)的二次耐藥，其可以在全身發(fā)生，但不一定出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。為

了克服所有這些限制，幾種第二代和第三代小分子抑制劑正在研究中。

最后,盡管有許多關(guān)于免疫治療和靶向治療聯(lián)合SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的文

獻報道,但關(guān)于這方面研究的文獻報道仍然很缺乏［66,67］。在這方面，已經(jīng)

提出SRS和免疫治療后逐漸增加的放射性壞死風(fēng)險［68］。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤

粕類藥物（如順粕,卡鉗）的單獨使用或與其他藥物（如依托泊苜，長春瑞濱,

培美曲塞）的聯(lián)合使用,是治療彌漫性NSCLC最常用的血液療法,并已用

于腦轉(zhuǎn)移的治療，可以前期使用或放療后復(fù)發(fā)時使用［65］。腦轉(zhuǎn)移瘤對其

反應(yīng)率與預(yù)期的全身反應(yīng)相似，在化療初期患者中表現(xiàn)較高。

靶向藥物在有著敏感性EGFR和間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的患者中

已顯示活性。具有EGFR突變的NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移EGFR絡(luò)氨酸

激酶抑制劑（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）的治療反應(yīng)率達到

60%-80%,完全反應(yīng)率高達40%。患者的中位OS約為15-20月，顱腦

轉(zhuǎn)移瘤PFS約為6.6-11.7月，均明顯長于EGFR野生型患者［69］。

基于盧頁內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤對EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）的高反應(yīng)率，對于

EGFR突變激活性的患者和無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者,可以單獨使用TKI作為初

始治療，而不是WBRT［70-72］o然而這種治療方案可能與隨后顱內(nèi)復(fù)發(fā)

的較高風(fēng)險有關(guān)。盡管不太可能避免以后對WBRT的需要，但早期使用

TKIs治療腦轉(zhuǎn)移瘤可以避免WBRT的不良副作用。另一種可供選擇的

策略是使用顱內(nèi)放射治療（SRS或WBRT）聯(lián)合TKIs,盡管這有一策略仍

有爭議且待驗證,但與單獨使用TKIs或單獨放療或聯(lián)合放化療相比，可

以改善PFS和OS（IIIa類和mb級）［73,74］。一項來自中國的II期臨床

研究表明WBRT聯(lián)合厄洛替尼可以延長患者的PFS和OS（IIb級）［75］,

患者對其毒副作用可耐受。相反，對于不富含EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)

移患者，有II期（Ua和11b級）［76,7刀和III期（I級）［78］臨床試驗希冀證明

厄洛替尼聯(lián)合SRS或WBRT治療比單獨放療更優(yōu)越,結(jié)果卻失敗了，因

此不推薦聯(lián)合治療方案。然而，有一項關(guān)于WBRT聯(lián)合?？颂婺幔硪环N

EGFR抑制劑）的中國II期試驗表明：與歷史對照組相比，該聯(lián)合治療方案

可以改善患者生存期［79］。

NSCLC患者的其他藥物改變是ALK基因的重排，其在腦轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶之

間似乎是恒定一致的［80］。具有ALK活化易位的NSCLC患者對用

ALK抑制劑克嚶替尼的治療比較敏感［81］。一項臨床回顧性分析試驗

（PROFILE）表明:克睫替尼在治療ALK重排的NSCLC患者（具ALK抑

制劑幼稚且有腦轉(zhuǎn)移）時,3個月的治療可以使得55%的患者顱內(nèi)病灶得

到控制。在放射治療初始和預(yù)照射患者中觀察到，克立替尼可以到達

18%-33%的反應(yīng)率（REQST標(biāo)準(zhǔn)，一種實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)）（Illb級）。反

應(yīng)一般都比較短暫，大多數(shù)患者仍需要隨后的WBRT。是否應(yīng)在克嚶替尼

有效反應(yīng)期或腫瘤進展后立即使用WBRT,目前仍無明晰結(jié)論。最近，一項

多中心回顧性研究表明,ALK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受放療（SRS和/

或WBRT）和ALK抑制劑（克嚶替尼，色瑞替尼，艾樂替尼），可以延長患者

的OS（約49.5月）（IIIb級）［82］。

一項臨床II期臨床研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡粕的治療無癥狀

的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者表現(xiàn)出些許療效，且安全性可接受（11b級）［8刃。

最近，一項II期臨床試驗的早期分析顯示:程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑派

姆單抗治療未經(jīng)治療或放射早期的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者［84］,具有一定

的療效，試驗仍在進行中。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤

對于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，單獨或聯(lián)合使用卡培他濱，環(huán)磷酰胺,5-氟尿

口密陡，甲氨蝶吟，長春新堿，順鉗和依托泊苜得化療方案具有很好的療效［65］。

一項II期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，基于曲妥珠單抗的全身化療和WBRT在治療

Her-2（+）的乳腺癌患者時，雙重EGFR和Her-2絡(luò)氨酸激酶抑制劑拉帕

替尼表現(xiàn)出適度的活性（Hb級）［85］。在6%的患者中觀察到CNS對拉

帕替尼的客觀反應(yīng),21%的患者的CNS病變體積減少之20%。另一項II

期單臂研究（LANDSCAPE）已經(jīng)顯示,拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在放射治療

初始的Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的產(chǎn)生持久的反應(yīng)，其比例高達

65%（IIb級）［86］。一項U期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，來那替尼（HER2TKI）治療已接

受WBRT或SRS治療的Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者時，其反應(yīng)率

為8%,OS為8.7月（Hb級）［8刀。

由于缺乏前瞻性試驗，目前還不清楚曲妥珠單抗是否可以滲透通過已明確

有腦轉(zhuǎn)移灶的BBB彳艮好的發(fā)揮其藥物活性［88］。幾例病例報告和小樣本

病例研究表明，曲妥珠單抗emtansine（抗體-藥物結(jié)合物,T-DM1）可能對

Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有治療效果（IV級）［89,90］。關(guān)于不同抗

Her-2藥物的組合,僅有少數(shù)數(shù)據(jù)可用，而關(guān)于內(nèi)分泌治療，目前還沒有可

靠數(shù)據(jù)。

黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤

福莫司?。ǚ磻?yīng)率為5%-25%）和替莫理胺（反應(yīng)率為6%-10%）作為單一

用藥或與WBRT聯(lián)合使用，是有效治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的活性劑［65,91］。

伊匹單抗是針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4的人單克隆抗體，其可

增強抗腫瘤的免疫反應(yīng)。盡管伊匹單抗不能穿過BBB,但其可以激活免疫

系統(tǒng)和促進淋巴細(xì)胞遷移到腦中，使得腦實質(zhì)也具有抗腫瘤作用［92］。在

一項關(guān)于伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的H期臨床研究中，募集的15名

患者中有12人為腫瘤腦轉(zhuǎn)移［93］。其中2例患者獲得部分緩解（PR）,3

例患者疾病穩(wěn)定（SD）。達到PR的患者和1例達到SD的患者的OS

均超過4年。

在一項法國擴展接入計劃（EAP）中的回顧性研究發(fā)現(xiàn),38例黑色素瘤腦

轉(zhuǎn)移患者，有3例達到PR和5例達到SD,1年生存率為10.5%［94］o

一項開放單臂II期臨床試驗包含2個隊列:51名無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者

（隊列A）和21名接受糖皮質(zhì)激素治療的有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者（隊列B）（IIb

級）［95］。經(jīng)過12周治療后,A隊列中26例患者疾病達到有效控制（包

括完全緩解［CR］、PR和SD）,B隊列中有10例達到有效控制,A、B隊

列患者的中位OS分別為7.0月和3.7月。兩隊列患者的顱內(nèi)和顱外

的疾病反應(yīng)率無明顯差異，神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)主要為1-2級。

一項單臂H期臨床試驗［96］研究NIBIT-M1（主要是寡聚體酶）治療86例

接受過伊匹單抗和福莫司汀治療的黑色素瘤患者，其中20例患者入組時

為無癥狀表現(xiàn)。試驗結(jié)果顯示其中10例患者獲得疾病控制，中位PFS

和OS分別為4.5月和13.4月。在針對3期和4期黑素瘤和無癥

狀性腦轉(zhuǎn)移患者的EAP研究中，伊匹單抗的控制率為27%,其中4例獲

得CR和13例獲得PR,中位PFS和OS分別為2.8月和4.3月，大

約1/5的患者在伊匹單抗治療1年后仍存活［97］?；煟?6］或放療［98］

可以誘導(dǎo)腫瘤抗原的釋放,從而增加伊匹單抗的抗腫瘤活性。

在治療黑色素瘤患者過程中發(fā)現(xiàn)一種遠(yuǎn)端效應(yīng)，即一處病變的放射治療引

起非照射區(qū)病變的縮?。?9］。與伊匹單抗聯(lián)合使用的放射治療的順序和時

間尚未得到充分闡述口00,101］。總而言之，伊匹單抗的免疫治療作用對黑

色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者明顯有效具有活性,并且其在顱內(nèi)和顱外病灶中的作用

似乎接近。而對于有癥狀的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，其效果較小，可能與皮質(zhì)

類固醇的治療有關(guān)或者預(yù)后本來就較差。已經(jīng)建議［84,102］使用程序性細(xì)

胞死亡蛋白1抑制劑（如派姆單抗和納武單抗）治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者。

v-raf鼠肉瘤病毒基因同系物Bl（BRAF）的突變發(fā)生在約50%的黑素瘤

中，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶途徑的組成型激活，并且BRAF突變狀態(tài)通常

在顱外腫瘤和腦轉(zhuǎn)移之間是一致的［103］。