生物藥劑學(xué)重點(diǎn)

1.什么是Ⅱ型藥物，影響II型藥物口服吸收的理化因素，如何改善該類藥物的口服生物利用度II類藥物是低溶解性/高滲透性的一類藥物，因藥物在胃腸道溶出緩慢而限制了藥物的吸收。影響II類藥物吸收的理化性質(zhì)有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。增加藥物的溶解度和（或）加快藥物的溶出速率均可有效地提高該類藥物的口服吸收，主要方法有:①制成可溶性鹽類②選擇合適的晶型和溶媒化物③加入適量表面活性劑④用親水性包合材料制成包合物⑤增加藥物的表面積⑥固體分散、自微乳化和納米技術(shù)生物藥劑學(xué)的研究工作主要涉及：①研究藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為的影響②研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響③根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑④研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)⑤研究新的給藥途徑與給藥方法⑥研究中藥制劑的溶出度和生物利用度⑦研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法等簡(jiǎn)述促進(jìn)擴(kuò)散的特點(diǎn)，并與單純擴(kuò)散比較兩者的異同。特點(diǎn)①順濃度②不耗能③需轉(zhuǎn)運(yùn)體：部位特異性、選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象④轉(zhuǎn)運(yùn)速度快。與單純擴(kuò)散相同的是，促進(jìn)擴(kuò)散也服從順濃度梯度擴(kuò)散、不消耗能量原則。促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)不同于單純擴(kuò)散的特點(diǎn)①促進(jìn)擴(kuò)散速率快、效率高。某些高極性藥物的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度更快②促進(jìn)擴(kuò)散有選擇性。一種轉(zhuǎn)運(yùn)體只能識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)某種結(jié)構(gòu)的藥物③促進(jìn)擴(kuò)散有飽和現(xiàn)象。因需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與，但轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量、與藥物結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量有限，藥物濃度超過該限度時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率不再增加④促進(jìn)擴(kuò)散有部位特異性。轉(zhuǎn)運(yùn)體在各個(gè)器官或者同一器官的不同部位的表達(dá)水平不同，因而其藥物底物在不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)存在差異⑤促進(jìn)擴(kuò)散有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。兩種藥物靠同一轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合位點(diǎn)，從而產(chǎn)生轉(zhuǎn)運(yùn)的相互抑制現(xiàn)象。

5.藥物的溶出速率對(duì)吸收的有何意義？影響其溶出速率的因素有哪些？藥物的溶出是指藥物從制劑中溶解到溶出介質(zhì)中的過程?？诜腆w藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過程才可通過上皮細(xì)胞膜吸收。對(duì)難溶性藥物而言，溶出是其吸收的限速過程，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速率直接影響藥物的起效時(shí)間，藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。影響藥物溶出速率的因素:①藥物的溶解度，藥物的溶解度與溶出速度直接相關(guān)，當(dāng)藥物在擴(kuò)散層中的溶解度增大，則可加快藥物的溶出速率②粒子大小，藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加快③多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影響藥物的吸收速度，并會(huì)影響藥物的藥理作用④溶劑化物，將藥物制成無水物或有機(jī)溶劑化物，有利于溶出和吸收。

6.采用什么給藥系統(tǒng)可避免肝首過效應(yīng)？試結(jié)合各給藥途徑的生理學(xué)特點(diǎn)說明其避免首過效應(yīng)的原理

可以通過改變給藥途徑盡量避免首過效應(yīng)，尤其是肝首過效應(yīng)。途徑①靜脈、肌肉注射:靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在首過效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝系統(tǒng)，不存在首過效應(yīng)。②口腔黏膜吸收:口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過肝臟的首過作用。一般可制成口腔貼片給藥。③經(jīng)皮吸收:藥物應(yīng)用到皮膚后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開門肝系統(tǒng)。④經(jīng)鼻給藥:鼻黏膜血管豐富，鼻黏膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過效應(yīng)。⑤經(jīng)肺吸收:肺泡表面積大，具有豐富的毛細(xì)血管和極性的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過效應(yīng)的影響。⑥直接給藥:栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開肝首過效應(yīng)，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于距肛門4cm處給藥。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈-肝臟系統(tǒng)。淋巴循環(huán)也有助于直腸藥物吸收，經(jīng)淋巴吸收的藥物可避開肝臟代謝作用。2.決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素，哪些組織攝取藥物最快組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織和器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性以及蛋白結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物較快。5.影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布因素①細(xì)胞和微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用、吸附作用、融合作用和膜間作用等②微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響③微粒的生物降解④病理生理情況1.表觀分布容積？意義表觀分布容積是指假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物溶解所需的體液總?cè)莘e。它是用來描述藥物在體內(nèi)分布的程度，是表示全血或血漿中藥物濃度與體內(nèi)藥量的比例關(guān)系。它不是藥物體內(nèi)分布的真實(shí)容積，而是通過實(shí)驗(yàn)，根據(jù)體內(nèi)藥量和血藥濃度的比值計(jì)算得到的容積，它是真實(shí)容積在實(shí)際情況下所表現(xiàn)出的特征值。所以稱為表現(xiàn)分布容積。通過表現(xiàn)分布容積與血藥濃度可以計(jì)算體內(nèi)藥量，及進(jìn)行相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)計(jì)算。表現(xiàn)分布容積與藥物的蛋白結(jié)合劑藥物在組織中的分布密切相關(guān)，能反映藥物在體內(nèi)的分布特點(diǎn)。4.討論藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義：藥物與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥理作用將受到顯著影響。由于藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。如一個(gè)結(jié)合率低于70%的藥物，即使結(jié)合率降低10%，體內(nèi)游離藥物濃度最多只增加15%，而一個(gè)結(jié)合率高達(dá)98%的藥物，若結(jié)合率降低10%，則可以使游離藥物濃度上升5倍，這時(shí)可引起療效的顯著改變，甚至引起毒性反應(yīng)。3.藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物清除有何影響：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們真實(shí)分布容積：而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們都真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥物，通常體內(nèi)消除較慢。6.如何通過藥劑學(xué)途徑增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)由于大分子藥物和微粒等容易通過淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，藥劑學(xué)通常采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，制備脂質(zhì)體，微乳，微粒，納米粒，復(fù)合乳劑等各種載藥系統(tǒng)，來增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。7.增加藥物腦內(nèi)分布的方法①對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造②藥物直接給藥③暫時(shí)破壞血腦屏障④利用血腦屏障跨細(xì)胞途徑⑤通過鼻腔途徑給藥）①對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制成親脂性前藥（效果不佳）；②以配體或抗體修飾藥物或納米載藥系統(tǒng)，通過受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)入腦；③將藥物或載藥系統(tǒng)與氨基酸，己糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)結(jié)合，通過載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制遞送入腦；④利用腦毛細(xì)血管的電負(fù)性，誘導(dǎo)吸附介導(dǎo)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)入腦；⑤通過頸動(dòng)脈輸注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障（BBB）暫時(shí)性打開；⑥通過鼻腔給藥，繞過血腦屏障。8.為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長(zhǎng)微粒在血液中循環(huán)時(shí)間：常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)就被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。通過改善微粒的親水性，增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過程，則可明顯延長(zhǎng)微粒在血液中的循環(huán)時(shí)間。目前最常用的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物如聚乙二醇（PEG）以共價(jià)結(jié)合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被單核巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的。10.藥物代謝對(duì)其藥理作用可能產(chǎn)生的影響：①使藥物失去活性，代謝可以使藥物作用鈍化，即由活性藥物變化為無活性的代謝物，使藥物失去治療活性；②使藥物活性降低，藥物經(jīng)代謝后，其代謝物活性明顯降低，但仍具有一定的藥理作用；③使藥物活性增強(qiáng)，及藥物經(jīng)代謝后，表現(xiàn)出藥理效應(yīng)增強(qiáng)，有些藥物的代謝產(chǎn)物比起原藥的藥理作用更強(qiáng)；④使藥理作用激活，有一些藥物本身沒有藥理活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性代謝產(chǎn)物，通常的前體藥物就是根據(jù)此作用設(shè)計(jì)的，即將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，但該惰性物質(zhì)能夠在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使母體藥物再生而發(fā)揮治療作用；⑤代謝產(chǎn)生毒性代謝物，有些藥物經(jīng)代謝后可產(chǎn)生毒性物質(zhì)。9.弱堿性藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障：在血漿pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性主要以非解離型存在。一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。如水楊酸和奎寧在血漿pH7.4時(shí)，非離子型分別為0.004%~0.01%和9.09%，向腦脊液透過系數(shù)分別為0.0026~0.006min1和0.078min1。11.藥物代謝反應(yīng)類型藥物在體內(nèi)的代謝反應(yīng)是一個(gè)很復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過程，通?？梢苑譃镮相反應(yīng)和II相反應(yīng)兩大類。I相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，參與各種不同反應(yīng)的藥物代謝酶依次為氧化酶、還原酶和水解酶，通常是脂溶性較強(qiáng)的藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)。II相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，參與該反應(yīng)的藥物代謝酶為各種不同類型的轉(zhuǎn)移酶，通常是藥物或I相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。

12.通過干預(yù)藥物代謝過程改善藥物的療效的原理根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計(jì)利用一個(gè)藥物對(duì)藥酶產(chǎn)生抑制，從而來減少或延緩另一個(gè)藥物的代謝，達(dá)到提高療效或延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。以左旋多巴為例，為了減少脫羧酶的脫羧作用，設(shè)計(jì)將脫羧酶抑制劑和左旋多巴同時(shí)作用，組成復(fù)方制劑。如采用的脫羧酶抑制劑卡比多巴和鹽酸芐絲肼。它們可抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。這兩種脫羧酶抑制劑不能透過血腦屏障，因而不會(huì)影響腦內(nèi)脫羧酶的活性。結(jié)果是既能抑制外周的左旋多巴的代謝，增加進(jìn)入中樞的左旋多巴的量，又能使攝入腦內(nèi)的左旋多巴順利地轉(zhuǎn)化成多巴胺，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用，大大降低了左旋多巴的給藥劑量。

13.基于代謝的藥物-藥物相互作用在合理用藥中的應(yīng)用：藥物-藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化。即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用。合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾療效，加重病情。作用增加稱為藥效的協(xié)同或相加，作用減弱稱為藥效的拮抗，亦稱為“配伍禁忌”。經(jīng)典的代謝性藥物相互作用包括對(duì)藥物代謝酶活性的誘導(dǎo)或抑制，當(dāng)藥物主要經(jīng)具有多態(tài)性的藥物代謝酶清除時(shí)，或由單一易被誘導(dǎo)或被抑制的代謝酶代謝時(shí)，這種相互作用對(duì)臨床用藥至關(guān)重要。如抗驚厥藥物卡馬西平是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，又是其底物，它能誘導(dǎo)患者體內(nèi)CYP3A4，提高自身的代謝清除率，用藥一段時(shí)間后，需增加卡馬西平的劑量得到新的有效治療濃度。14.影響藥物排泄的因素有（1）生理因素:血流量、膽汁流量、尿量、尿的pH、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、其他（2）藥物及其劑型因素:①藥物的理化性質(zhì)：分子量、水溶性/脂溶性、藥物的pKa和解離狀態(tài)②藥物血漿蛋白結(jié)合率③藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物④藥物制劑因素：不同劑型和給藥途徑、制劑中不同藥用輔料或賦形劑、新型制劑（3）疾病因素:腎臟疾病、肝臟疾?。?）藥物相互作用對(duì)排泄的影響:①對(duì)血漿蛋白結(jié)合的影響②對(duì)腎臟排泄的影響：影響藥物的腎小球?yàn)V過、影響藥物在腎小管的主動(dòng)分泌、藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合重吸收位點(diǎn)、尿液的pH或尿量變化導(dǎo)致解離型藥物排泄量的變化③對(duì)膽汁排泄的影響：影響膽汁流量、競(jìng)爭(zhēng)性的和載體蛋白結(jié)合、改變膽汁排泄中相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)、影響腸道中相關(guān)細(xì)菌中酶的活性

15.腸肝循環(huán)主要影響因素：藥物的性質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)、極性以及分子大?。?，肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化作用，藥物在膽小管內(nèi)的重吸收，腸道內(nèi)藥物吸收的程度，腸壁上P-糖蛋白的數(shù)量以及腸壁的代謝作用等。

16.腎小球?yàn)V過率？測(cè)定方法是：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)兩腎生成的超濾液量稱為腎小球?yàn)V過率。腎小球?yàn)V過率可通過測(cè)定菊粉清除率和內(nèi)生肌酐清除率等方法來測(cè)定17.藥物在腎小管被動(dòng)重吸收的影響因素有①藥物的脂溶性:親脂性藥物分子易被重吸收，且脂溶性大的藥物在腎小管的重吸收率大②尿的pH：對(duì)于弱酸和弱堿來說，尿pH是影響重吸收的重要因素，尿液pH影響藥物的解離度，從而影響藥物的重吸收③尿量：尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收也增多23.影響腎小球?yàn)V過率的因素：腎血流量、腎小球有效濾過壓、腎小球?yàn)V過膜的面積和通透性等的因素24.藥物經(jīng)腎排泄包括：腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、腎小管重吸收25.大多數(shù)外源性物質(zhì)（藥物）的重吸收是被動(dòng)過程，其重吸收的程度：藥物脂溶性、Pka、尿量和尿的pH26.戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉：脂溶性高的藥物更易于透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)產(chǎn)生藥效，因此巴比妥類藥物的親脂性對(duì)鎮(zhèn)靜催眠作用影響很大，又因?yàn)榱驀娡租c親脂性更強(qiáng)，故可誘導(dǎo)麻醉1.生物藥劑學(xué):是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸