【診療方案】慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）

【診療方案】慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）五、穩(wěn)定期管理（一）管理目標(biāo)管理目標(biāo)主要基于癥狀和未來急性加重風(fēng)險：（1）減輕當(dāng)前癥狀：包括緩解呼吸系統(tǒng)癥狀、改善運動耐量和健康狀況；（2）降低未來風(fēng)險：包括防止疾病進(jìn)展、防治急性加重及減少病死率［5］。（二）教育與危險因素管理1.教育：通過醫(yī)務(wù)人員的教育和患者的自我教育，可以提高患者和有關(guān)人員對慢阻肺的認(rèn)識及自身處理疾病的能力，更好地配合管理，加強(qiáng)疾病預(yù)防，減少急性加重，提高生活質(zhì)量，維持病情穩(wěn)定。教育的主要內(nèi)容包括：（1）戒煙宣教；（2）慢阻肺的病理生理與臨床基礎(chǔ)知識；（3）長期規(guī)律使用藥物的重要性；（4）吸入藥物和吸入裝置的正確使用；（5）緩解呼吸困難的技巧；（6）了解需到醫(yī)院就診的時機(jī)；（7）呼吸康復(fù)相關(guān)知識；（8）急性加重的處理方式；（9）終末期慢阻肺的倫理問題［5］。2.危險因素的管理：（1）戒煙及煙草依賴的治療。戒煙是所有吸煙慢阻肺患者的關(guān)鍵干預(yù)措施，應(yīng)該強(qiáng)烈鼓勵和支持所有吸煙者戒煙。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)掌握控?zé)熤R、方法和技巧，將戒煙與日常臨床工作結(jié)合，首診詢問吸煙史、及時進(jìn)行戒煙勸誡、合理使用戒煙藥物、推廣戒煙熱線，積極推動戒煙門診建設(shè)及臨床戒煙工作的開展。對所有就醫(yī)的吸煙者應(yīng)進(jìn)行簡短戒煙干預(yù)，對煙草依賴患者進(jìn)行診治。對于愿意戒煙的吸煙者采取“5A”戒煙干預(yù)方案，“5A”包括：①詢問（Ask）并記錄所有就醫(yī)者的吸煙情況。②建議（Advise）所有吸煙者必須戒煙。③評估（Assess）吸煙者的戒煙意愿。④提供戒煙幫助（Assist），向吸煙者提供實用的戒煙咨詢，向吸煙者提供戒煙資料，介紹戒煙熱線（全國專業(yè)戒煙熱線400-808-5531，衛(wèi)生熱線12320），推薦有戒煙意愿的吸煙者使用戒煙藥物。⑤安排（Arrange）隨訪：吸煙者開始戒煙后，應(yīng)安排隨訪至少6個月，6個月內(nèi)隨訪次數(shù)不宜少于6次。隨訪的形式可以是要求戒煙者到戒煙門診復(fù)診或通過電話了解其戒煙情況。對于暫時沒有戒煙意愿的吸煙者采取“5R”干預(yù)措施增強(qiáng)其戒煙動機(jī)，“5R”包括：①相關(guān)（Relevance）：使吸煙者認(rèn)識到戒煙與其自身和家人的健康密切相關(guān)。②危害（Risk）：使吸煙者認(rèn)識到吸煙的嚴(yán)重健康危害。③益處（Rewards）：使吸煙者充分認(rèn)識到戒煙的健康益處。④障礙（Roadblocks）：使吸煙者知曉和預(yù)估戒煙過程中可能會遇到的問題和障礙，并讓他們了解現(xiàn)有的戒煙干預(yù)方法（如咨詢和藥物）可以幫助他們克服這些障礙。⑤反復(fù)（Repetition）：反復(fù)對吸煙者進(jìn)行上述戒煙動機(jī)干預(yù)。目前我國臨床戒煙指南推薦的一線戒煙藥物包括尼古丁替代療法（簡稱NRT）、鹽酸安非他酮緩釋片及酒石酸伐尼克蘭。NRT類藥物可以非處方購買（包括貼片和咀嚼膠），鹽酸安非他酮緩釋片及酒石酸伐尼克蘭為處方藥，應(yīng)該在戒煙醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。藥物治療和行為支持相結(jié)合可以提高戒煙成功率［76］。（2）控制職業(yè)性或環(huán)境污染。針對職業(yè)暴露，建議患者在條件許可時避免持續(xù)暴露于潛在的刺激物中。有效的通風(fēng)、無污染爐灶和類似的干預(yù)措施有助于減少燃料煙霧暴露。減少室內(nèi)外空氣污染的暴露需要公共政策支持、地方和國家資源投入、生活習(xí)慣改變和患者個人保護(hù)等［5］。（三）藥物治療1.支氣管舒張劑：支氣管舒張劑是慢阻肺的基礎(chǔ)一線治療藥物，通過松弛氣道平滑肌擴(kuò)張支氣管，改善氣流受限，從而減輕慢阻肺的癥狀，包括緩解氣促、增加運動耐力、改善肺功能和降低急性加重風(fēng)險。與口服藥物相比，吸入制劑的療效和安全性更優(yōu)，因此多首選吸入治療。主要的支氣管舒張劑有β2受體激動劑、抗膽堿能藥物及甲基黃嘌呤類藥物，可根據(jù)藥物作用及患者的治療反應(yīng)選用。聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制及作用時間的藥物可以增強(qiáng)支氣管舒張作用，更好改善患者的肺功能與健康狀況，通常不增加不良反應(yīng)［77-79］。（1）β2

受體激動劑：β2

受體激動劑分為短效和長效兩種類型。短效β2

受體激動劑（short-actingbeta2-agonist，SABA）主要有特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等，常見劑型為加壓定量吸入劑［80,

81］。主要用于按需緩解癥狀，長期規(guī)律應(yīng)用維持治療的效果不如長效支氣管舒張劑。長效β2

受體激動劑（long-actingbeta2-agonist，LABA）作用時間持續(xù)12h以上，較SABA更好的持續(xù)擴(kuò)張小氣道，改善肺功能和呼吸困難癥狀，可作為有明顯氣流受限患者的長期維持治療藥物［79，

82-84］。早期應(yīng)用于臨床的藥物包括沙美特羅（salmeterol）和福莫特羅（formoterol），其中福莫特羅屬于速效和長效β2受體激動劑

［85,

86］。近年來新型LABA起效更快、作用時間更長，包括茚達(dá)特羅（indacaterol）

［87］、奧達(dá)特羅（oladaterol）和維蘭特羅（vilanterol）等［88,

89］。不良反應(yīng)和注意事項：總體來說，吸入β2受體激動劑的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于口服劑型。相對常見的不良反應(yīng)有竇性心動過速、肌肉震顫（通常表現(xiàn)為手顫）、頭暈和頭疼。不常見的有口咽部刺激。罕見的不良反應(yīng)有心律失常、異常支氣管痙攣以及心力衰竭人群的氧耗增加［90,

91］，與噻嗪類利尿劑聯(lián)用可能出現(xiàn)低鉀血癥［92］。文獻(xiàn)報道LABA在合并心血管疾患的慢阻肺患者中仍有較好的安全性［93］，合并心血管疾患的穩(wěn)定期慢阻肺患者無需更改吸入劑類型［94］。（2）抗膽堿能藥物：抗膽堿能藥物通過阻斷M1和M3膽堿受體，擴(kuò)張氣道平滑肌，改善氣流受限和慢阻肺的癥狀，可分為短效和長效兩種類型。短效抗膽堿能藥物（short-actingantimuscarinic，SAMA）主要品種有異丙托溴銨（ipratropium）。長效抗膽堿能藥物（long-actingantimuscarinicantagonist，LAMA）能夠持久的結(jié)合M3受體，快速與M2受體分離，從而延長支氣管擴(kuò)張作用時間超過12h，新型LAMA作用時間超過24h，常用LAMA包括噻托溴銨（tiotropium）［95］、格隆溴銨（glycopyrronium）［96-98］、烏美溴銨（umeclidinium）［99］和阿地溴銨（aclidiniumbromide）［100］等。LAMA在減少急性加重及住院頻率方面優(yōu)于LABA

［101,

102］，長期使用可以改善患者癥狀及健康狀態(tài)，也可減少急性加重及住院頻率［77，

103-105］。一項在我國開展的臨床研究結(jié)果顯示，對于沒有癥狀或僅有輕微癥狀的早期慢阻肺患者，使用噻托溴銨可顯著改善肺功能及生活質(zhì)量［95］。不良反應(yīng)和注意事項：總體來說，吸入抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)比較少見，報道的不良反應(yīng)中常見的有口干、咳嗽、局部刺激、吸入相關(guān)的支氣管痙攣、頭痛、頭暈。少見的有蕁麻疹、閉角型青光眼、心率加快。罕見的有過敏性反應(yīng)（舌、唇和面部的血管性水腫）、眼痛、瞳孔散大、心悸、心動過速、喉痙攣、惡心及尿潴留。（3）茶堿類藥物：茶堿類藥物可解除氣道平滑肌痙攣，在我國慢阻肺治療中使用較為廣泛。緩釋型或控釋型茶堿口服1~2次/d可以達(dá)到穩(wěn)定的血漿藥物濃度，對治療穩(wěn)定期慢阻肺有一定效果［106］。低劑量茶堿在減少急性加重方面尚存在爭議［107-109］。茶堿聯(lián)合LABA對肺功能及呼吸困難癥狀的改善效果優(yōu)于單獨使用LABA［110,

111］。但對于接受ICS治療的慢阻肺急性加重高?；颊?，與安慰劑相比，加用低劑量茶堿不能減少患者1年內(nèi)急性加重次數(shù)［107］。不良反應(yīng)和注意事項：不良反應(yīng)與個體差異和劑量相關(guān)，常見的有惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、胸痛、失眠、興奮、心動過速、呼吸急促。過量使用可出現(xiàn)心律失常，嚴(yán)重者可引起呼吸、心跳驟停。由于茶堿的有效治療窗?。?06，

112］，必要時需要監(jiān)測茶堿的血藥濃度，當(dāng)血液中茶堿濃度>5mg/L即有治療作用；>15mg/L時不良反應(yīng)明顯增加。茶堿與多種藥物聯(lián)用時要警惕藥物相互作用。2.吸入糖皮質(zhì)激素：慢阻肺穩(wěn)定期長期單一應(yīng)用ICS治療并不能阻止FEV1

的降低趨勢，對病死率亦無明顯改善［113］；因此不推薦對穩(wěn)定期慢阻肺患者使用單一ICS治療［4］。在使用1種或2種長效支氣管舒張劑的基礎(chǔ)上可以考慮聯(lián)合ICS治療。慢阻肺對ICS復(fù)合制劑長期吸入治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性，外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)可用于指導(dǎo)ICS的選擇，但目前尚缺乏外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)指導(dǎo)中國慢阻肺人群ICS治療的研究。對于穩(wěn)定期患者在使用支氣管舒張劑基礎(chǔ)上是否加用ICS，要根據(jù)癥狀和臨床特征、急性加重風(fēng)險、外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)值和合并癥及并發(fā)癥等綜合考慮，詳見表6。不良反應(yīng)和注意事項：盡管總體而言ICS的不良反應(yīng)發(fā)生率低，但I(xiàn)CS有增加肺炎發(fā)病率的風(fēng)險［114-116］，發(fā)生肺炎的高危因素如下［115,

116］：①吸煙；②年齡≥55歲；③有急性加重史或肺炎史；④體重指數(shù)<25kg/m2；⑤mMRC>2分或存在嚴(yán)重的氣流受限。其他常見的不良反應(yīng)有口腔念珠菌感染，喉部刺激、咳嗽、聲嘶及皮膚挫傷［113］。罕見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)（皮疹、蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣）。非常罕見的有白內(nèi)障［117］、高血糖癥［118］、分枝桿菌感染（包括結(jié)核分枝桿菌）［119-121］、庫欣綜合征、消化不良及關(guān)節(jié)痛。3.聯(lián)合治療：不同作用機(jī)制的支氣管舒張劑聯(lián)合治療優(yōu)于單一支氣管舒張劑治療［122］。SABA聯(lián)合SAMA對肺功能和癥狀的改善優(yōu)于單藥治療［123］。LABA和LAMA聯(lián)合治療也可更好改善肺功能和癥狀，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險等。目前已有多種LABA和LAMA聯(lián)合制劑，如福莫特羅/格隆溴銨、奧達(dá)特羅/噻托溴銨、維蘭特羅/烏鎂溴銨、茚達(dá)特羅/格隆溴銨。研究結(jié)果顯示，與單藥治療比較，聯(lián)合治療能顯著改善患者肺功能［99，

124-126］，減少急性加重［127-130］，也能改善呼吸困難癥狀及健康狀態(tài)［131-133］，提高生活質(zhì)量［125，

132-135］。文獻(xiàn)報道，茚達(dá)特羅/格隆溴銨（LABA+LAMA）能夠顯著減少慢阻肺患者的肺過度充氣，同時改善左心室舒張末期充盈容積和心功能，證實可能存在心功能獲益［136］。不同的支氣管舒張劑聯(lián)用對急性加重的影響不同，可能與不同的研究設(shè)計入選人群標(biāo)準(zhǔn)、研究藥物的種類、裝置、研究觀察時間等因素不同有關(guān)［127，

129］。ICS和LABA聯(lián)合較單用ICS或單用LABA在肺功能、臨床癥狀和健康狀態(tài)改善以及降低急性加重風(fēng)險方面獲益更佳［137,

138,

139］。目前已有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅、倍氯米松/福莫特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅等多種聯(lián)合制劑。一項真實世界的觀察性研究表明，對于血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥300個/μl的急性加重高風(fēng)險患者，使用ICS+LABA治療相較于LAMA治療獲益更佳［140］。在ICS+LABA治療后仍然有癥狀的患者中，增加LAMA的三聯(lián)治療能顯著改善肺功能及健康狀態(tài)，減輕癥狀，并能減少急性加重［141-146］；且與單獨使用LAMA［147］或LABA+LAMA聯(lián)合治療［148-150］比較，使用三聯(lián)治療的患者能獲得更好的療效。若患者血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥300個/μl同時癥狀較為嚴(yán)重（CAT>20分），可考慮使用ICS+LAMA+LABA治療，其較ICS+LABA有更好的臨床療效。此外，與LAMA單藥治療或LABA+LAMA、ICS+LABA聯(lián)合治療比較，三聯(lián)治療能顯著降低患者病死率［148，

151］。目前國內(nèi)有布地奈德/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨和糠酸氟替卡松/維蘭特羅/烏鎂溴銨2種三聯(lián)制劑。4.給藥途徑和吸入裝置選擇和吸入前準(zhǔn)備（圖3，表7）：慢阻肺吸入裝置的個體化選擇需要綜合考慮患者的健康狀態(tài)、使用裝置的能力、最大吸氣流速、手口協(xié)調(diào)操作能力、可及性、價格等各方面因素，其中以患者使用裝置的能力、吸氣流速和手口協(xié)調(diào)操作能力為最重要的影響因素。對于有足夠的吸氣流速（吸氣峰流速≥30L/min），且手口協(xié)調(diào)好的患者可選擇DPI、pMDI（包括傳統(tǒng)pMDI和共懸浮pMDI）或SMI中任一種裝置；手口協(xié)調(diào)不佳的患者吸入裝置推薦次序依次為DPI、pMDI+儲物罐、SMI。對于吸氣流速不足（吸氣峰流速<30L/min），手口協(xié)調(diào)好的患者吸入裝置推薦次序依次為SMI、pMDI；手口協(xié)調(diào)不佳患者吸入裝置推薦次序依次為pMDI+儲物罐、SMI、霧化器；需機(jī)械通氣的患者吸入裝置推薦次序依次為霧化器、pMDI或SMI［152］。應(yīng)用吸入藥物治療時，考慮到慢阻肺患者存在黏液過度分泌，可能阻塞小氣道，影響藥物顆粒進(jìn)入小氣道效應(yīng)部位［153］。因此在吸入治療前，可酌情進(jìn)行氣道廓清，有利于藥物進(jìn)入效應(yīng)部位。這種情況下，建議吸入藥物前主動咳嗽，如有痰聲，需要清除痰液后再吸入藥物、避免吸入藥物被痰液帶出無法發(fā)揮藥效。5.初始治療方案推薦：穩(wěn)定期慢阻肺患者初始治療方案見圖4。A組：1種支氣管舒張劑（短效或長效）；B組：1種長效支氣管舒張劑；若患者CAT>20分，可考慮使用LAMA+LABA聯(lián)合治療；C組：LAMA或ICS+LABA；D組：根據(jù)患者的情況選擇LAMA或LAMA+LABA或ICS+LABA或ICS+LAMA+LABA。若CAT>20分，推薦首選雙支氣管舒張劑聯(lián)合治療。對于血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥300個/μl或合并哮喘的患者首先推薦含ICS的聯(lián)合治療。6.慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療的隨訪及流程：對所有慢阻肺患者，都應(yīng)建立“評估-回顧-調(diào)整”長期隨訪的管理流程。給予初始治療后，應(yīng)注意觀察患者對治療的反應(yīng)，重點評估呼吸困難和急性加重發(fā)生情況是否改善，然后根據(jù)情況調(diào)整治療方案（圖5）。在調(diào)整藥物治療前，需要評估患者的吸入技術(shù)、用藥依從性和其他非藥物治療方法（包括肺康復(fù)和自我管理教育），識別任何可能影響治療效果的因素并加以調(diào)整，考慮或升級、或降級、或更換吸入裝置及藥物，然后重復(fù)以上“回顧-評估-調(diào)整”管理流程。如果起始治療的效果較好，則維持原治療方案。如果起始治療的療效不佳，則先考慮其療效不佳是呼吸困難沒有改善還是急性加重發(fā)生率仍較高，然后針對性調(diào)整治療方案（圖5）。在以改善呼吸困難為治療目標(biāo)的隨訪路徑中，應(yīng)注意以下方面：（1）對于使用LAMA或LABA單藥治療仍存在呼吸困難或運動受限的患者，推薦升級至LABA+LAMA［154］；如果升級后呼吸困難或運動受限未改善，可考慮更換吸入裝置或藥物。（2）對于使用ICS+LABA治療仍存在呼吸困難或運動受限的患者，推薦升級至三聯(lián)療法（ICS+LABA+LAMA）。（3）在任何情況下，均應(yīng)考慮其他原因?qū)е碌寞熜Р患?，如非慢阻肺引起的呼吸困難、吸入器使用不當(dāng)或依從性差，同時應(yīng)注意慢阻肺治療具有“天花板效應(yīng)”。在以減少急性加重為治療目標(biāo)的隨訪路徑中，應(yīng)注意以下方面：（1）對于使用LABA或LAMA單藥治療后仍發(fā)生急性加重的患者，推薦升級至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年發(fā)生過1次急性加重且血EOS≥300個/μl的患者建議升級到ICS+LABA治療［155,

156］；對于近1年內(nèi)發(fā)生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血EOS≥100個/μl時可考慮使用ICS+LABA治療［157］。（2）對于接受LAMA+LABA治療后發(fā)生急性加重的患者，根據(jù)血EOS水平推薦以下2種方案：若血EOS<100個/μl，不推薦使用ICS治療，可添加羅氟司特；若血EOS≥100個/μl時推薦升級至三聯(lián)療法（ICS+LABA+LAMA）。（3）對于接受ICS+LABA治療后發(fā)生急性加重的患者，推薦升級至三聯(lián)療法［157］。（4）對于接受三聯(lián)療法治療后發(fā)生急性加重的患者，可考慮①添加羅氟司特（針對FEV1占預(yù)計值%<50%［158］、慢性支氣管炎且近1年來至少出現(xiàn)1次急性加重住院的患者）［159,

160］；②加用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（阿奇霉素的證據(jù)較充足，尤其是對于既往吸煙的患者［161,

162］，但需注意其不良反應(yīng)包括耐藥、QTc間期延長和耳毒性等）。無論是以改善呼吸困難還是控制急性加重為治療目標(biāo)的隨訪過程中，對于已經(jīng)使用ICS+LABA+LAMA患者，如發(fā)現(xiàn)有ICS使用不恰當(dāng)?shù)闹刚鳎ㄈ鐭o急性加重史的患者使用ICS、對ICS無應(yīng)答或出現(xiàn)ICS相關(guān)不良反應(yīng)如反復(fù)發(fā)生肺炎或合并分枝桿菌感染）需要考慮撤除ICS，換用LABA+LAMA。撤離ICS前要再次評估使用ICS的風(fēng)險和獲益，撤除ICS時建議逐漸減量，同時密切隨訪肺功能、癥狀以及急性加重頻次。7.磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑：其主要作用是通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸降解來減輕炎癥，目前應(yīng)用臨床的選擇性PDE-4抑制劑羅氟司特（roflumilast）在亞洲人群中耐受性良好，口服羅氟司特1次/d可改善應(yīng)用沙美特羅或噻托溴銨治療患者的FEV1，同時對于固定劑量ICS+LABA控制不佳的患者，加用羅氟司特對肺功能也有改善。對于存在慢性支氣管炎、重度至極重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，羅氟司特可使需用激素治療的中重度急性加重發(fā)生率下降約17%［163］。目前，尚未見關(guān)于羅氟司特和ICS的對照或聯(lián)合治療研究。不良反應(yīng)：最常見的有惡心、食欲下降、體重減輕、腹痛、腹瀉、睡眠障礙和頭痛，通常發(fā)生在治療早期，可能具有可逆性，并隨著治療時間的延長而消失。對照研究結(jié)果顯示，在羅氟司特治療期間會出現(xiàn)不明原因的體重下降，因此建議在治療期間監(jiān)測體重，低體重患者避免使用。對有抑郁癥狀的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用，羅氟司特與茶堿不應(yīng)同時應(yīng)用。8.其他藥物：（1）祛痰藥及抗氧化劑：祛痰藥及抗氧化劑的應(yīng)用可促進(jìn)黏液溶解，有利于氣道引流通暢，改善通氣功能。黏液活性藥物種類較多，但并非所有的黏液活性藥物都同時具有祛痰和抗氧化的特性［164］。臨床常用祛痰抗氧化藥物主要有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦和氨溴索等。研究結(jié)果顯示，長期使用NAC（1200mg/d）可以減少慢阻肺急性加重風(fēng)險［165］。對于有氣道黏液高分泌的慢阻肺患者，無論穩(wěn)定期評估分組如何，均可在起始治療中加用祛痰劑。（2）免疫調(diào)節(jié)劑：采用常見呼吸道感染病原菌裂解成分生產(chǎn)的免疫調(diào)節(jié)藥物，兩項RCT研究均顯示，該類藥物降低了慢阻肺急性加重的嚴(yán)重程度和頻率，在有反復(fù)呼吸道感染的慢阻肺患者中建議使用［166,

167］。（3）中醫(yī)治療：對慢阻肺患者也應(yīng)根據(jù)辨證施治的中醫(yī)治療原則，某些中藥具有祛痰、支氣管舒張和免疫調(diào)節(jié)等作用，可有效緩解臨床癥狀，改善肺功能和免疫功能，提高生活質(zhì)量。目前關(guān)于慢阻肺中藥治療的研究并不少見，但仍需開展大規(guī)模隨機(jī)對照研究，為其臨床應(yīng)用提供更好的證據(jù)［168］。（4）α-1抗胰蛋白酶強(qiáng)化治療：有研究表明，α-1抗胰蛋白酶強(qiáng)化治療可減緩慢阻肺患者肺功能的進(jìn)展，但仍缺乏足夠的獲益證據(jù)［5］?？紤]到治療花費等問題，目前未能形成推薦意見，臨床上需要個體化選擇應(yīng)用。（四）非藥物干預(yù)非藥物干預(yù)是穩(wěn)定期慢阻肺治療的重要組成部分，與藥物治療起到協(xié)同作用，包括：患者管理、呼吸康復(fù)治療、家庭氧療、家庭無創(chuàng)通氣、疫苗、氣道內(nèi)介入、外科治療等。1.呼吸康復(fù)治療：呼吸康復(fù)的定義是，“在全面評估基礎(chǔ)上，為患者提供個體化的綜合干預(yù)措施，包括但不限于運動鍛煉、教育和行為改變，目的是改善慢性呼吸疾病患者的生理及心理狀況，并促進(jìn)健康行為的長期保持?！焙粑祻?fù)可減輕患者呼吸困難癥狀、提高運動耐力、改善生活質(zhì)量、減輕焦慮和抑郁癥狀、減少急性加重后4周內(nèi)的再住院風(fēng)險。對于有呼吸困難癥狀的患者，呼吸康復(fù)應(yīng)作為常規(guī)推薦［5］。相對禁忌證包括：不穩(wěn)定心絞痛、嚴(yán)重的心律失常、心功能不全、未經(jīng)控制的高血壓等，或存在影響運動的神經(jīng)肌肉疾病、關(guān)節(jié)病變、周圍血管疾病等，或嚴(yán)重的認(rèn)知功能或精神障礙等［5］。規(guī)律的運動訓(xùn)練是呼吸康復(fù)的核心內(nèi)容［5］。每個慢阻肺患者的運動訓(xùn)練計劃應(yīng)根據(jù)全面評估結(jié)果、康復(fù)目標(biāo)、康復(fù)場所以及可提供的儀器設(shè)備來決定。運動訓(xùn)練處方包括運動方式、頻率、持續(xù)時間、運動強(qiáng)度和注意事項［169］。運動方式分為有氧訓(xùn)練、阻抗訓(xùn)練、平衡柔韌性訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練等。有氧訓(xùn)練又稱耐力訓(xùn)練，指機(jī)體動用全身大肌群按照一定的負(fù)荷、維持長時間運動能力，常見的有氧運動包括快走、慢跑、游泳、打球等；阻抗訓(xùn)練又稱力量訓(xùn)練，是指通過克服一定量的負(fù)荷來訓(xùn)練局部肌肉群的一種運動方式，阻抗訓(xùn)練方式通常包括器械訓(xùn)練和徒手訓(xùn)練，器械訓(xùn)練主要包括啞鈴、彈力帶、各種阻抗訓(xùn)練器械，徒手訓(xùn)練采用抗自身重力方式如深蹲、俯臥撐等；平衡柔韌訓(xùn)練可以提高患者柔韌性，對于預(yù)防運動損傷、擴(kuò)大關(guān)節(jié)活動范圍有重要作用，常見的柔韌訓(xùn)練包括太極拳、八段錦、瑜伽等；呼吸肌功能下降是導(dǎo)致慢阻肺患者肺通氣功能不足、氣促的常見原因之一，呼吸訓(xùn)練主要包括縮唇呼吸、腹式呼吸及呼吸肌耐力訓(xùn)練。呼吸康復(fù)可以在醫(yī)院、社區(qū)和居家等場所開展，如果康復(fù)的頻次和強(qiáng)度一致，可以得到等效的結(jié)果。然而，考慮到實際情況，仍然推薦傳統(tǒng)的醫(yī)務(wù)人員監(jiān)管的康復(fù)方案為首選。穩(wěn)定期患者康復(fù)療程至少6~8周，醫(yī)務(wù)人員監(jiān)督下至少每周2次。急性加重住院期間何時開始康復(fù)尚有爭議，有研究發(fā)現(xiàn)出院后2周內(nèi)開始康復(fù)可以減少患者再住院和死亡［5］。慢阻肺患者常存在營養(yǎng)不良及心理障礙。通過營養(yǎng)干預(yù)可改善患者營養(yǎng)狀況、總體重、運動能力和一般健康狀況［170］；心理干預(yù)可顯著改善慢阻肺患者焦慮抑郁癥狀，增加患者治療依從性［171］；健康教育可提高患者自我管理能力，并可改善預(yù)后。部分慢阻肺患者在行走、穿鞋、穿衣、洗漱等日?；顒又袝杏X氣短、呼吸費力，無法完成日常生活，通過居家康復(fù)節(jié)能指導(dǎo)如：借助鞋拔子穿鞋、助行器行走，步行時控制吸呼比等可減少氧耗，減輕呼吸困難，可以減少患者日常生活對他人的依賴，提高生活質(zhì)量。2.氧療：慢性呼吸衰竭的患者進(jìn)行長期氧療（long-termoxygentherapy，LTOT）可以提高靜息狀態(tài)下嚴(yán)重低氧血癥患者的生存率，對血流動力學(xué)、血液學(xué)特征、運動能力、肺生理和精神狀態(tài)都會產(chǎn)生有益的影響。LTOT一般經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入，流量1.0~2.0L/min，>15h/d。接受LTOT的穩(wěn)定期患者應(yīng)有如下之一特征：（1）PaO2≤7.3kPa（55mmHg），或SaO2≤88%，伴或不伴有3周發(fā)生2次高碳酸血癥的情況［5］。（2）PaO2為7.3~8.0kPa（55~60mmHg），患者出現(xiàn)肺動脈高壓，外周水腫（有充血性心力衰竭跡象），或紅細(xì)胞增多癥（紅細(xì)胞壓積>55%）。開始LTOT后，在60~90d期間內(nèi)，應(yīng)對患者的療效進(jìn)行重新評估，以判斷氧療是否有效以及是否需要繼續(xù)治療。長期氧療的目的是使患者在海平面水平，靜息狀態(tài)下，達(dá)到PaO2≥60mmHg和（或）使SaO2達(dá)到90%，以維持重要器官的功能，保證周圍組織的氧氣供應(yīng)。同時也有新的研究證實，患者從運動訓(xùn)練中獲益并不需要補(bǔ)充氧氣來糾正SaO2降低。因此，對于慢阻肺患者，他們在休息時SaO2正常，但在運動過程中出現(xiàn)SaO2下降，可以在沒有補(bǔ)充氧氣的地方提供運動訓(xùn)練計劃，便于在社區(qū)開展肺康復(fù)計劃［172］。3.家庭無創(chuàng)通氣：家庭無創(chuàng)正壓通氣（hNPPV）治療穩(wěn)定期慢阻肺患者經(jīng)歷過一段時間的爭論［173-176］，近期大樣本臨床對照研究證實，對于存在嚴(yán)重二氧化碳潴留（PaCO2

≥52mmHg，pH值>7.30）的重度或極重度慢阻肺患者，hNPPV可以改善癥狀、降低住院需求和病死率［177-180］；尤其適合于合并阻塞性睡眠障礙的患者［181］。合理設(shè)置hNPPV的參數(shù)對療效有顯著的影響。采用降低二氧化碳水平（如PaCO2降低基礎(chǔ)水平的20%，或者PaCO2降低至48mmHg）的參數(shù)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)，或采用“高強(qiáng)度（high-intensity）”通氣策略（吸氣壓滴定到20~30cmH2O，1cmH2O=0.098kPa）［182-185］，可以提高療效。4.疫苗接種：疫苗接種是預(yù)防相應(yīng)病原體感染的有效治療手段。流行性感冒（流感）疫苗接種可降低慢阻肺患者的嚴(yán)重程度和病死率。23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）接種可降低65歲以下的慢阻肺患者（FEV1占預(yù)計值%<40%或存在合并癥）社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率［186］。在慢阻肺中，尤其是年齡>65歲的患者，推薦每年接種流感疫苗和每5年接種肺炎球菌疫苗。（1）流感疫苗：研究已證實流感疫苗接種可降低慢阻肺患者全因病死率［187］，減少慢阻肺急性加重［188］。推薦慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者優(yōu)先接種［189,

190］，尤其是老年和重度慢阻肺患者。（2）肺炎球菌疫苗：多項RCT研究顯示，慢阻肺患者接種肺炎球菌疫苗可以減少社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率，并且可以降低慢阻肺急性加重［191］。肺炎球菌疫苗包括PPSV23和13價肺炎球菌多糖疫苗（PCV13），美國ACIP推薦所有年齡>65歲或合并有明顯慢性心肺疾病的慢阻肺患者接種PPSV23［192］。我國相關(guān)指南也推薦60歲及以上或存在有包括慢阻肺在內(nèi)的肺炎鏈球菌感染高危因素的人群接種PPSV23［193,

194］。（3）百白破疫苗：對于從未接種百白破疫苗（Tdap疫苗）的慢阻肺患者，建議補(bǔ)接種，以預(yù)防百日咳、白喉和破傷風(fēng)的發(fā)生［10，

195,

196］。5.內(nèi)科介入治療：慢阻肺的內(nèi)科介入治療是基于外科肺減容術(shù)的原理和患者獲益分析，為減少外科肺減容術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及病死率，而開展經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)（bronchoscopiclungvolumereduction，BLVR）［197-199］。盡管各種BLVR技術(shù)在形式上存在差別，但其目標(biāo)均為減少肺容積，改善肺、胸壁和呼吸肌力學(xué)特征［200］。目前在國際上應(yīng)用最廣且我國批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的是支氣管內(nèi)活瓣（endobronchialvalve，EBV）植入肺減容術(shù)。EBV為一種單向活瓣，允許靶肺葉殘存氣體單向排出體外，從而造成肺不張，實現(xiàn)肺減容。多項隨機(jī)對照研究顯示：與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療相比，EBV植入肺減容術(shù)能改善肺功能、呼吸困難、運動能力和生活質(zhì)量［197，

201］。該治療成功的先決條件是靶肺葉無葉間旁路通氣。異質(zhì)性肺氣腫患者較均質(zhì)性肺氣腫患者能獲得更大的受益。該技術(shù)常見并發(fā)癥包括氣胸、瓣膜移位、慢阻肺急性加重等，針對氣胸并發(fā)癥應(yīng)積極規(guī)范處理［202］。其他BLVR技術(shù)有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累。探索不同BLVR技術(shù)的最佳適應(yīng)人群，評價長期有效性及對預(yù)后影響因素，是未來關(guān)注的重點問題。6.外科干預(yù)：（1）肺移植。在過去的20年里，慢阻肺是位于肺移植首位的原發(fā)病，占全球肺移植總數(shù)的31%［203,

204］。慢阻肺患者經(jīng)過積極充分的內(nèi)科治療（包括戒煙、充分的支氣管舒張劑及激素吸入、康復(fù)鍛煉、長期氧療等）無法阻止疾病進(jìn)展，不適合肺減容術(shù)或肺減容術(shù)后疾病進(jìn)展時，可考慮行肺移植手術(shù)。慢阻肺肺移植3個月圍手術(shù)期病死率8%~9%，平均生存時間7.1年［203］。盡管不同的研究建議的肺移植標(biāo)準(zhǔn)有一定的差異［205］，目前常用的病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①BODE（bodymassindex，airwayobstruction，d