全球視野下的創(chuàng)新藥CMC策略 - 以北美市場(chǎng)藥品開發(fā)流程為例 2025

以北美市場(chǎng)藥物開發(fā)流程為例2024年7月11日科學(xué)服務(wù)領(lǐng)域的世界領(lǐng)導(dǎo)者1專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日2制定全球CMC策略的主要難點(diǎn)3藥物開發(fā)流程與全球CMC策略4不同國(guó)家地區(qū)的上市監(jiān)管要點(diǎn)2專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日2揚(yáng)帆“出海”大勢(shì)所趨中國(guó)“出?！毙滤帞?shù)量與交易額藥物“出?！睂?duì)申辦方的優(yōu)勢(shì)中國(guó)“出?！毙滤帞?shù)量與交易額接觸更多的患者群體與國(guó)際監(jiān)管趨勢(shì)和要求接軌增大產(chǎn)品獲批機(jī)會(huì)減少對(duì)單一市場(chǎng)的依賴政治等不確定性因素?cái)?shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方3專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日3制定全球CMC策略的主要難點(diǎn)?如何向多個(gè)目標(biāo)市場(chǎng)推出藥品?如何建立合理和穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝?如何滿足不同地區(qū)的法規(guī)監(jiān)管要求?如何確保穩(wěn)定的全球供應(yīng)鏈4專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日4多地區(qū)策略多地區(qū)策略建立全球愿景?多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同決策臨床試驗(yàn)項(xiàng)建立全球愿景?多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同決策臨床試驗(yàn)項(xiàng)區(qū)?繪制臨床和商業(yè)化供應(yīng)路線圖充分利用與監(jiān)管部門會(huì)面的機(jī)會(huì)?與各個(gè)監(jiān)管部門確認(rèn)特定的CMC策略加速臨床計(jì)劃相符的可能性，例如修?與監(jiān)管部門一起研究如何利用承諾來(lái)滿5專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日第2年第4年第6年第7年 臨床前IND美國(guó)I期臨床試驗(yàn) IND歐盟Ia期b期臨床試EOP2歐盟II期/IIIINDEOP2BLAINDEOP2BLA在美國(guó)/歐盟/中國(guó)開展CMC活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)全球臨床和商業(yè)化供應(yīng)工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化和放大商業(yè)化規(guī)模的商業(yè)化規(guī)模的準(zhǔn)備好供應(yīng)II期準(zhǔn)備好供應(yīng)II期工藝性能確認(rèn)批生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證工藝性能確認(rèn)批生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證考慮到生物制品的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和中國(guó)主管部門的監(jiān)管能力，無(wú)論是生物制品許可申請(qǐng)(BLA)還是新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)，在中國(guó)當(dāng)前的環(huán)境下，“在美國(guó)（歐盟）進(jìn)行原液工藝性能確認(rèn)，在中國(guó)進(jìn)行制劑工藝性能確認(rèn)”尚不可行。此外，即使原液和制劑的生產(chǎn)廠都在中國(guó)，也很難將原液和制劑的生產(chǎn)廠分開。業(yè)有兩項(xiàng)法規(guī)指出，藥物獲批上市后，允許在中國(guó)市場(chǎng)上銷售工藝性能確認(rèn)或工藝驗(yàn)證批次的產(chǎn)品。這兩項(xiàng)法規(guī)是年5月發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》。我們認(rèn)為該條例最終確定后，工藝性能確認(rèn)批次產(chǎn)品的銷售問(wèn)題會(huì)得到澄清。?《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條，通過(guò)相應(yīng)上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的商業(yè)規(guī)模批次，在取得藥品注冊(cè)證書后，符合產(chǎn)品放行要求的可以上市?《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》第六十條【注冊(cè)前規(guī)模批藥品上市銷售】質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工其生產(chǎn)過(guò)程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，在取得藥品注冊(cè)證書后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)其加強(qiáng)生產(chǎn)銷售管理和風(fēng)險(xiǎn)管理6專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日?藥品注冊(cè)管理辦法（2020年1月22日國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局第27號(hào)令）第三十四條關(guān)鍵程度較高CQA?目前中國(guó)的工藝驗(yàn)證未包含工藝設(shè)計(jì)階段，“工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)?！保ā端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》）關(guān)鍵程度較高CQA需要過(guò)程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施需要過(guò)程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施無(wú)需過(guò)程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施物料控制中間過(guò)程控制、放行、表征、穩(wěn)7專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日7制定全球CMC法規(guī)監(jiān)管策略求?基于臨床風(fēng)險(xiǎn)的注冊(cè)?不要求采用經(jīng)驗(yàn)證的產(chǎn)究產(chǎn)8專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日8制定全球CMC法規(guī)監(jiān)管策略9專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日9藥物開發(fā)流程和全球CMC策略專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日藥物開發(fā)流程臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?zhí)峤恍滤幧暾?qǐng)?zhí)峤?上市后 上市后 臨床前研究臨床試驗(yàn)FDA審理工藝開發(fā)工藝優(yōu)化工藝表征和工藝驗(yàn)證工藝表征和工藝驗(yàn)證工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝開發(fā)工藝優(yōu)化工藝表征和工藝驗(yàn)證工藝表征和工藝驗(yàn)證藥物cGMP生產(chǎn)藥物cGMP生產(chǎn)中試生產(chǎn)藥物cGMP生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室制備ProprietaryProprietaryConfidentialauthoremail@thermofisher2020專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日加速細(xì)胞株開發(fā)加速細(xì)胞株開發(fā)加速制劑開發(fā)賽默飛解決方案確定最優(yōu)賽默飛解決方案確定最優(yōu)pH、降解路徑和穩(wěn)定性指示方法，通過(guò)短期穩(wěn)定性研究已預(yù)測(cè)最終制劑可允許的長(zhǎng)期、加速和嚴(yán)格的儲(chǔ)存條件采用創(chuàng)新的多屬性方法（Multi-AttributeMethod,及活性測(cè)試方法開發(fā)，進(jìn)行初步的專屬性和靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證地使用法規(guī)溝通熱線需4~5個(gè)月化學(xué)成分確定（CD）培養(yǎng)基進(jìn)行cGMP細(xì)胞建庫(kù)專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日抗體類蛋白制劑的處方開發(fā)一般從pH開始。凍干制劑處方的開發(fā)并不是孤立的，還需要結(jié)合凍干工藝綜早期采用多地區(qū)策略抗體類蛋白制劑的處方開發(fā)一般從pH開始。凍干制劑處方的開發(fā)并不是孤立的，還需要結(jié)合凍干工藝綜早期采用多地區(qū)策略充分利用與目標(biāo)市場(chǎng)法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通機(jī)會(huì)CMC申報(bào)資料的編寫盡可能中立，不偏向任何一個(gè)轄區(qū)全面評(píng)估主要相關(guān)轄區(qū)CMC要求的差距及其對(duì)申請(qǐng)的影響樹立全球觀念資料資料擇加速處方篩選重點(diǎn)關(guān)注確定CQA確定目標(biāo)產(chǎn)品特城以及適用于其每個(gè)開發(fā)階段的必備要求關(guān)注藥品生產(chǎn)的安全狀況收集并考慮所有現(xiàn)有的藥物開發(fā)數(shù)據(jù)提供支持藥物標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品的數(shù)據(jù)完成臨床前處方研究和工藝開發(fā)在藥物描述和開發(fā)章節(jié)強(qiáng)調(diào)安全性提供產(chǎn)品的一到三個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日采用前瞻性思維有效避免為適應(yīng)工藝放大而在后有效避免為適應(yīng)工藝放大而在后期進(jìn)行變更或代價(jià)高昂的延遲?讓CMC法規(guī)事務(wù)團(tuán)隊(duì)參與早期開發(fā)?重視患者和臨床經(jīng)驗(yàn)?編制適應(yīng)性申報(bào)資料?考慮并說(shuō)明策略依據(jù)?盡早獲取監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見明確制劑選擇與劑量在多數(shù)情況下，藥品抵達(dá)臨床試驗(yàn)在多數(shù)情況下，藥品抵達(dá)臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的最快方式是采用西林瓶估算FIH研究所需的藥瓶量采用靈活的生產(chǎn)方式臨床試驗(yàn)中的需求預(yù)測(cè)很難達(dá)到完全臨床試驗(yàn)中的需求預(yù)測(cè)很難達(dá)到完全準(zhǔn)確，靈活的生產(chǎn)線有助于防止產(chǎn)能過(guò)剩具備用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)的2000L一次性生物反應(yīng)器能夠使用灌流技術(shù)或流加技術(shù)培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞、支持培養(yǎng)基和緩沖液制備、細(xì)胞培養(yǎng)和下游純化操作專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日提前制定工藝放大計(jì)劃提前制定工藝放大計(jì)劃提前制定技術(shù)轉(zhuǎn)移策略基于商業(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)成本，設(shè)計(jì)放大生產(chǎn)規(guī)模，提前制定工藝放大應(yīng)在臨床III期前完成?；谏虡I(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)成本，設(shè)計(jì)放大生產(chǎn)規(guī)模，提前制定工藝放大應(yīng)在臨床III期前完成。對(duì)放大的工藝進(jìn)行可行性研究批次生產(chǎn)強(qiáng)大的內(nèi)部溝通以及技術(shù)和項(xiàng)目經(jīng)理對(duì)放大的工藝進(jìn)行可行性研究批次生產(chǎn)對(duì)樣品進(jìn)行采樣和測(cè)試從開發(fā)到cGMP生產(chǎn)對(duì)樣品進(jìn)行采樣和測(cè)試完成可比性研究，證明工完成可比性研究，證明工藝放大前后的高度一致性專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日分析分析方法驗(yàn)證通常是將分析方法實(shí)際檢測(cè)的主以此來(lái)確保方法限值與真正的失通過(guò)實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析全面評(píng)估生產(chǎn)工藝。這種評(píng)估規(guī)定并確認(rèn)可以控制的工藝參數(shù)和范圍，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效》》強(qiáng)制降解研究所評(píng)估的典型條件包括高溫、冷凍/解凍、攪拌、低酸堿度（PH值）、高酸堿度（PH值）、光穩(wěn)定性和氧化?！贰防迷诔Ｒ?guī)測(cè)試、強(qiáng)制降解或工藝表征研究，以及ICH穩(wěn)定性研究期間收集到的數(shù)據(jù)，確定每種對(duì)分子行為的深刻認(rèn)知，采取定工藝表征和驗(yàn)證數(shù)據(jù)以及控制策(BLA)等申報(bào)文件的一部分提交專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日不同國(guó)家地區(qū)的上市監(jiān)管要點(diǎn)——不同國(guó)家地區(qū)的上市監(jiān)管要點(diǎn)——356h表（申請(qǐng)表）——第28項(xiàng)企業(yè)信息?所有生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)工廠，包括所有外包工廠?鄧白氏編碼(DUN#)、工廠識(shí)別號(hào)(FEI#)以及批準(zhǔn)前檢查(PAI)質(zhì)量聯(lián)系人的姓名、職務(wù)和聯(lián)系信息?國(guó)內(nèi)外的藥品生產(chǎn)、重新包裝或重新貼標(biāo)企業(yè)：?必須在FDA注冊(cè)(Estab?所有涉及的商業(yè)銷售藥品均需在FDA列名(Dr專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日——不同國(guó)家地區(qū)的上市監(jiān)管要點(diǎn)——?質(zhì)量受權(quán)人制度被廣泛用于歐盟藥事法規(guī)體系當(dāng)中?職責(zé)：確保每個(gè)批次生產(chǎn)和檢驗(yàn)?認(rèn)證和批放行（放行至市場(chǎng)或者出口前）專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日?英國(guó)和歐盟之間沒(méi)有MRA?英國(guó)將繼續(xù)遵循歐盟GMP指南，至少到2023年1月1日主題要求英國(guó)歐盟?第2.3節(jié)和模塊3與歐盟的相同?必須有歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)藥品上市許可持有人?MHRA已退出歐盟互認(rèn)程序/非集中審批程序?批檢驗(yàn)必須在歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)或有MRA的20專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日——不同國(guó)家地區(qū)的上市監(jiān)管要點(diǎn)——關(guān)聯(lián)審評(píng)?藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，須提供原輔包登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書?未在平臺(tái)登記的，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料原液?確保包括起始物料放行方法的方法驗(yàn)證?按照指南中提供的模板列表總結(jié)工藝開發(fā)研究?穩(wěn)定性批次的原始數(shù)據(jù)和圖譜輔料?與3.2.S類似的章節(jié)?證明輔料含量和給藥途徑的合理性?通過(guò)已批準(zhǔn)的產(chǎn)品或他處正在審批的產(chǎn)品或文獻(xiàn)證明驗(yàn)證批次?在提交中國(guó)上市許可申請(qǐng)之前，必須完成注冊(cè)批次的驗(yàn)證工作?能夠與監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)商出售注冊(cè)/驗(yàn)證批次21專有和機(jī)密信息|pharmaservices@|2024年7月11日利用賽默飛的全球網(wǎng)絡(luò)以及深厚廣博的資源，加速您的藥物上市進(jìn)程。利用賽默飛的全球網(wǎng)絡(luò)以及深厚廣博的資源，加速您的藥物上市進(jìn)程。從開發(fā)到商業(yè)化的端到端解決方案萬(wàn)美元20,000多位同行|3,500多名科研人員和