血液科化療患者真菌感染預(yù)防：現(xiàn)狀與對策

化療患者真菌感染預(yù)防：

現(xiàn)狀與對策主要內(nèi)容我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略CAESAR研究：患者基礎(chǔ)疾病及化療階段全國35家醫(yī)院參與的多中心、前瞻性觀察研究2011年1月-8月，共4192位患者，4889個(gè)化療療程納入研究Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：患者粒缺狀態(tài)1,697個(gè)化療療程(34.7%)出現(xiàn)粒缺，中位數(shù)為8天，其中486個(gè)(28.6%)化療療程粒缺時(shí)間>10天，294個(gè)(17.3%)化療療程粒缺時(shí)間>14天Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染發(fā)生情況4889個(gè)化療療程中發(fā)生了407例（8.3%）侵襲性真菌感染(IFI)，包括19例(4.7%)確診IFI，84例(20.6%)疑診IFI和304例(74.7%)擬診IFI每個(gè)化療療程后的總死亡率(1.4%)會因確診IFI增加到11.7%，擬診IFI增加到8.2%Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染高危因素分析每個(gè)化療療程的確診/擬診IFI發(fā)生率為2.1%多因素統(tǒng)計(jì)分析顯示，當(dāng)符合下列條件時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)更高：MDS（4.94%），AHL（急性高白細(xì)胞白血?。?,4.76%)，AML(3.83%)，誘導(dǎo)化療(4.95%)危險(xiǎn)因素包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導(dǎo)化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08)，男性(OR=1.74)Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染預(yù)防現(xiàn)狀僅有827例(16.9%)接受預(yù)防治療，即便是高危的AML/MDS預(yù)防比例也偏低(29.3%/28.4%)接受預(yù)防的患者中有689例(83.3%)接受一級預(yù)防，138例(16.7%)接受二級預(yù)防，預(yù)防中位時(shí)間為11天真菌預(yù)防:yesvs.noOR值0.49P值0.0195%CI0.28，0.85預(yù)防性抗真菌治療是一個(gè)獨(dú)立的保護(hù)因素，但并不常用，甚至在高風(fēng)險(xiǎn)患者中也是Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767主要內(nèi)容我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1000/mm3時(shí)，IFD發(fā)生率增加中性粒細(xì)胞減少是血液惡性腫瘤患者發(fā)生IFD的重要危險(xiǎn)因素當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）＞1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率為0.5%；而當(dāng)ANC＜1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率則顯著增加ANC＞1000/mm3ANC=500-1000/mm3ANC=100-500/mm3ANC＜100/mm3發(fā)生IFD的概率（%）LiY,etal.TumourBiol.2014Jun;35(6)5869-76.一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究，納入2011年1月至8月僅接受化療的血液惡性腫瘤患者共4889例，探索粒缺與侵襲性真菌感染之間的關(guān)系，粒細(xì)胞缺乏定義為中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）＜1,500/mm3，研究顯示，當(dāng)ANC＜1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率則顯著增加（P

＜0.0001）。P

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＜0.0001（嗜中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)）（16/3013）（n/N）（11/210）（22/558）（51/1075）白血病患者IFD發(fā)生率較其他血液病患者高KurosawaM,YonezumiM,HashinoSetal.IntJHematol.2012Dec;96(6):748-57.中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2013;8(52):704-709.IFD發(fā)生率（%）一項(xiàng)回顧性研究，入組2006-2008年2821例血液腫瘤患者，探究不同疾病和不同治療方法下，患者侵襲性真菌感染的發(fā)生率。血液科中AML/ALL患者IFD發(fā)生率為3%-4%，高于其他類型患者（n=497）（n=200）（n=284）（n=92）（n=1373）（n=375）風(fēng)險(xiǎn)因素近期發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/ul）并持續(xù)10天以上接受異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過3周（0.3mg/kg/d以上）（變應(yīng)性支氣管肺曲霉病除外）90天內(nèi)應(yīng)用過T細(xì)胞免疫抑制劑或核苷類似物侵襲性真菌感染病史患者同時(shí)患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷（如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷病）德國10年研究：化療增加真菌感染發(fā)生率1.陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第14版.北京人民衛(wèi)生出版社.2013.下冊.P2372.2.Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.592位患者1,693個(gè)化療療程發(fā)生IFD的比例白血病細(xì)胞能抑制骨髓正常粒系祖細(xì)胞的生成，加上化療藥物對骨髓的毒性抑制，在誘導(dǎo)緩解期常發(fā)生顯著的粒細(xì)胞缺乏癥，極易并發(fā)真菌感染

1德國波恩大學(xué)醫(yī)院醫(yī)院回顧性調(diào)查了1995年-2006年所有接受化療的惡性血液病患者IFD的發(fā)病率和死亡率592位患者共計(jì)接受1693個(gè)化療療程，侵襲性真菌?。↖FD）發(fā)生率為23.5%，占1693個(gè)化療療程的8.8%

Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.德國10年研究：真菌感染降低患者生存率化療患者真菌感染以念珠菌感染為主念珠菌定植國內(nèi)CAESAR研究顯示：化療患者中病原菌以念珠菌為主1大部分念珠菌屬于內(nèi)源性感染，即體內(nèi)定植的念珠菌因內(nèi)外環(huán)境改變和人體免疫功能下降而轉(zhuǎn)為致病相，從而引起感染2曲霉主要是外源性（吸入為主）感染，由空氣中吸入的曲霉孢子導(dǎo)致中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2013;52(8):704-9.陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第14版.北京人民衛(wèi)生出版社.2013.上冊.P629-642.Eggimann

P,et

al.LancetInfectDis.2003;3(11):685-702.屏障破壞皮膚屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障……..患者免疫狀態(tài)降低分生孢子進(jìn)入上呼吸道后，可長期黏附和寄生于鼻腔、鼻咽和口咽部的黏膜上。當(dāng)鼻竇局部有慢性炎癥、外傷、鼻腔內(nèi)有病理性分泌物潴留或鼻內(nèi)通氣引流受阻時(shí)，就可以發(fā)生各種曲霉病。2中性粒細(xì)胞減少化療免疫抑制藥物……..外源性來源內(nèi)源性來源定植粘附于粘膜表面侵入深部組織機(jī)體免疫功能低下，屏障防御機(jī)制被破壞，定植于機(jī)體淺表部位的念珠菌即可進(jìn)入深部組織發(fā)生侵襲性念珠菌感染內(nèi)源性感染：念珠菌播散外源性感染：曲霉菌預(yù)防性應(yīng)用氟康唑顯著減少真菌定植定植，定義為以下任何一部位檢出真菌：口咽、糞便、泌尿系，且除外感染癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，納入急性白血病患者共257例化療期間預(yù)防性應(yīng)用氟康唑直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)1000/mm3，維持至少7天，最多維持時(shí)間為10周，比較兩組患者治療前后真菌定植情況對照組應(yīng)用安慰劑，比較兩組患者治療前后真菌定植情況，氟康唑預(yù)防組真菌定植顯著減少WinstonDJ,etal.AnnInternMed.1993Apr1;118(7):495-503.患者例數(shù)氟康唑安慰劑氟康唑安慰劑P＜0.001P＜0.001白念珠菌所有真菌EurJHaematol.2008May;80(5):391-6.doi:10.1111/j.1600-0609.2008.01041.x.Epub2008Jan23.單中心研究，納入Helsinki大學(xué)中心醫(yī)院1978-2004年間1089位成人接受化療的急性白血病患者結(jié)果：氟康唑預(yù)防組侵襲性念珠菌感染發(fā)生率顯著下降，氟康唑預(yù)防組非白念珠菌感染發(fā)生率未升高P<0.001急性白血病化療患者預(yù)防顯著減少后續(xù)念珠菌感染發(fā)生率一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，納入64個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，分層評估不同抗真菌藥物預(yù)防治療的療效，其中氟康唑采用400mg/日劑量口服或靜脈給藥在與安慰劑/無預(yù)防治療/非系統(tǒng)性抗真菌治療對比的全因死亡率薈萃分析中，對總共氟康唑組1702例患者、對照組1669例患者進(jìn)行分析結(jié)果顯示：預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療在隨訪結(jié)束時(shí)顯著降低患者全因死亡率化療后預(yù)防性應(yīng)用氟康唑顯著降低全因死亡率。RobenshtokE,

etal.JClinOncol.2007Dec1;25(34):5471-89.

主要內(nèi)容我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2013;52(8):704-9.ClinicalInfectiousDieases2009；48：503-35BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088國內(nèi)外血液科指南推薦化療患者預(yù)防治療推薦中國指南1IDSA2ECIL-53預(yù)防人群急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者化療后中性粒細(xì)胞減少患者，誘導(dǎo)化療期間白血病化療患者推薦藥物氟康唑50-400mg

qd伊曲康唑泊沙康唑200mgtid氟康唑400mgqd氟康唑(400mgq24h)伊曲康唑口服液(2.5mg/kg,q12h)泊沙康唑口服液（200mgq8h）伏立康唑（200mgq12h）氟康唑?qū)δ钪榫３謴?qiáng)大抗菌活性中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：常見致病念珠菌對氟康唑保持高度敏感敏感率(%)*MengXiao,etal.JAntimicrobChemother2015;70:802–810SDD氟康唑肝腎毒性低，安全性高n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因腎毒性停藥因肝毒性停藥停藥率(%)1990-2002年期間，國外多項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示：氟康唑未發(fā)生因腎毒性而停藥的事件，因肝毒性而停藥的發(fā)生率僅為0.3%回顧總結(jié)和薈萃分析國外自1990年至2002年期間，主要常用抗真菌藥物治療侵襲性真菌病涉及9228例患者的54項(xiàng)研究中的不良事件的發(fā)生率。GiroisSBetal.EurJClin

MicrobiolInfectDis.2