化學制藥工藝學課件-第14章-氯霉素的生產(chǎn)工藝

第14章氯霉素的生產(chǎn)工藝2025/2/14化學制藥工藝內(nèi)容1概述2合成路線及其選擇3氯霉素及其中間體的生產(chǎn)工藝原理及其過程4綜合利用與三廢處理2025/2/14化學制藥工藝第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對多種厭氧菌感染有效，也可用于立克次體感染。近年來，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素的臨床應用受到一定的限制。但是，其療效確切，尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，依然是一個不可替代的抗生素品種。2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces

venezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國科學家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻．2025/2/14化學制藥工藝第二節(jié)合成路線及其選擇合成分析：2025/2/14化學制藥工藝一、以具有苯甲基結構的化合物為原料的合成路線路線1：以對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線。（一）以對硝基苯甲醛為起始原料的合成路線2025/2/14化學制藥工藝路線評價：優(yōu)點：合成步驟少，所需物料品種與設備少。缺點：縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外，還需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。2025/2/14化學制藥工藝路線2：以對硝基肉桂醇的合成路線評價：本路線使用符合立體構型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體合成步驟不多，各步收率不低是一條有發(fā)展前途的合成路線。2025/2/14化學制藥工藝（二）以苯甲醛為起始原料的合成路線評價：最后引入硝基，需要在低溫下進行，需要制冷設備，這是其缺點。2025/2/14化學制藥工藝二、以具有苯乙基結構的化合物為原料的合成路線（一）以乙苯為原料的合成路線1.以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線評價：起始原料價廉易得，各步反應收率較高，技術條件要求不高。缺點：合成步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體及副產(chǎn)物。2025/2/14化學制藥工藝2、以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線評價：硝基乙苯的異構體不需分離，成肟后對位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。缺點：本法工藝過程復雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用較困難。2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝（二）以苯乙烯為起始原料的合成路線1.從苯乙烯出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺的合成路線評價：該路線優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應采用連續(xù)化工藝，則收率高，耗酸少，生產(chǎn)過程安全。缺點：胺化一步收率不夠理想。2025/2/14化學制藥工藝2.從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應的合成路線2025/2/14化學制藥工藝Prins

反應：評價：合成步驟較短，從苯乙烯出發(fā)經(jīng)8步反應得到氯霉素，較從乙苯出發(fā)少了3步反應。缺點：需用高壓反應設備及高真空蒸餾設備。2025/2/14化學制藥工藝小結：氯霉素的合成路線中有工業(yè)價值的中間體甚多。本章將對以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素的工藝原理分節(jié)敘述。2025/2/14化學制藥工藝第三節(jié)對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2025/2/14化學制藥工藝一、對硝基乙苯的制備1.工藝原理討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？？2025/2/14化學制藥工藝副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物：二硝基乙苯酚2025/2/14化學制藥工藝2.反應條件及影響因素(1).溫度對反應的影響溫度控制在40-45℃,要有良好的攪拌和冷卻措施.(2).配料比乙苯:硝酸=1:1.05（接近理論量）

2025/2/14化學制藥工藝3.工藝過程(1).混酸的配制將水加入到92%的濃硫酸中,不斷攪拌及冷卻,至35℃以下,繼續(xù)加96%的硝酸,使硫酸和硝酸的含量達到規(guī)定濃度.2025/2/14化學制藥工藝(2).反應過程鑄鐵硝化鍋中,先加入乙苯,降溫至28℃,滴加混酸,控溫30-35℃,之后升溫至40-45℃,攪拌保溫1h,冷卻至20℃,靜置分層.2025/2/14化學制藥工藝(3).產(chǎn)品分離硝化反應結束后,冷卻至20℃,靜置分層,分去下層廢酸,用水洗去硝化產(chǎn)物中的殘留酸,再用堿洗去酚類,最后用水洗去殘留堿,送往蒸餾崗位.將水及未反應的乙苯減壓蒸出,余下的部分送往高效分餾塔,壓力5.3×103Pa以下,塔頂餾出鄰硝基乙苯,塔底的高沸物再進行一次減壓蒸餾,得對硝基乙苯.2025/2/14化學制藥工藝二、對硝基苯乙酮的制備2025/2/14化學制藥工藝1、工藝原理2025/2/14化學制藥工藝2.工藝過程醋酸錳的制法:CaCO3和10%的醋酸錳溶液混勻,

發(fā)生吸附,過濾,干燥得到.硬脂酸鈷的制法:硬脂酸鈉醇溶液加入到硝酸鈷溶液中,析出硬脂酸鈷的沉淀,洗去NO3-,干燥得到.催化劑用量:硬脂酸鈷,醋酸錳各為對硝基乙苯的十萬分之五.反應溫度:升溫到150℃激發(fā)反應,反應開始后,維持135℃反應.對硝基苯甲酸的去除:Na2CO3溶液洗.2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝第四節(jié)對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2025/2/14化學制藥工藝一.對硝基-α-溴代苯乙酮的制備1.工藝原理討論：反應機理如何分析？？？2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝反應歷程2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝2.工藝過程:溴化罐中加入對硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%),攪拌下加少量溴素(全量的2-3%).

紅棕色的溴素顏色消失時,表示反應開始.保溫27±1℃,逐漸加入其余的溴素.加溴素時產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出,以水吸收,制成氫溴酸.溴素加完后繼續(xù)反應1h,升溫至35-37℃,通壓縮空氣排除反應液中的溴化氫.靜置半小時,將澄清的反應液進行下一步成鹽反應,罐底殘液用氯苯洗滌、套用.2025/2/14化學制藥工藝二.對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽的制備2025/2/14化學制藥工藝

工藝過程:將對硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反應罐中,攪拌下加入六次甲基四胺,33~38℃反應1h.成鹽的產(chǎn)物無需過濾,冷至18~29℃,直接應用于下步反應.2025/2/14化學制藥工藝三.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備討論：為何不直接用NH3進行氨化？？？2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝工藝過程:將濃鹽酸加入到搪玻璃的反應罐中,降溫至7-9℃,攪拌下加入“成鹽物”,成鹽物轉化成顆粒狀,停止攪拌,分出氯苯.氯苯經(jīng)氯化鈉干燥,循環(huán)使用.加入乙醇,32-34℃反應5h,反應液中酸含量保持在2.5%左右.反應完畢后,分出二乙醇縮甲醛,加適量水攪拌,冷至-3℃,離心分離,得水解物.2025/2/14化學制藥工藝四.對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備2025/2/14化學制藥工藝加料順序2025/2/14化學制藥工藝乙?；噭┑倪x擇2025/2/14化學制藥工藝

工藝過程:

反應釜中加水,冷至0-3℃,加入“水解物”,將結晶塊打碎成漿狀,加入乙酸酐,攪拌均勻后,再先慢后快加入38-40%的乙酸鈉溶液.在18-22℃反應1h,反應液冷至10-13℃,析出乙酰化物的結晶.2025/2/14化學制藥工藝小結2025/2/14化學制藥工藝五.對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的制備2025/2/14化學制藥工藝2025/2/14化學制藥工藝工藝過程:將乙?；锛铀{(diào)成糊狀,pH=7,甲醇加入反應罐中,升溫至28-33℃,加入甲醛溶液,隨后加入乙?；锛疤妓釟溻c,pH=7.5.顯微鏡觀察結晶的形狀,確認反應終點.反應結束后,降溫至0-5℃,離心過濾,得到對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮.2025/2/14化學制藥工藝第五節(jié)氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程2025/2/14化學制藥工藝一.DL-蘇型-1-