3.2先天性代謝病課件

人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)

先天性代謝病13.2先天性代謝病-講課用內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。

氨基酸代謝?。喊谆KU

糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥

嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征

受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥23.2先天性代謝病-講課用1908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾?。?/p>

尿黑酸尿癥戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病Garrod對(duì)尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出33.2先天性代謝病-講課用

尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）43.2先天性代謝病-講課用臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronoticarthritis）。53.2先天性代謝病-講課用推測(cè)病因

代謝轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出63.2先天性代謝病-講課用實(shí)驗(yàn)分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙Aa、色Aa）→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯Aa、色Aa）→無(wú)尿黑酸檢出73.2先天性代謝病-講課用證實(shí)病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設(shè)50年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。苯丙Aa↓苯丙Aa羥化酶

酪Aa↓酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶p-羥基苯丙酮酸↓p-羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸83.2先天性代謝病-講課用93.2先天性代謝病-講課用尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級(jí)表兄妹。一級(jí)表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過(guò)編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶”的假說(shuō)?；蚨ㄎ唬?q21—23AR103.2先天性代謝病-講課用二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制

1、

酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變——酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。113.2先天性代謝病-講課用代謝異常機(jī)理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代謝旁路開放123.2先天性代謝病-講課用二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。篜KU白化病尿黑酸尿癥糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y133.2先天性代謝病-講課用苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：PAH基因12q24.1全長(zhǎng)90Kb，13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子。

目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變☆143.2先天性代謝病-講課用臨床癥狀：

本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征。旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。

治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害

生化手段可作新生兒篩查153.2先天性代謝病-講課用苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病返回尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病163.2先天性代謝病-講課用173.2先天性代謝病-講課用苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝183.2先天性代謝病-講課用193.2先天性代謝病-講課用白化病Albinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21

☆203.2先天性代謝病-講課用臨