NSCLC-靶向及免疫治療

NSCLC靶向及免疫治療1,000例肺腺癌標(biāo)本驅(qū)動基因突變狀態(tài):來自NCI肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)的報道單個驅(qū)動基因突變狀態(tài)的發(fā)生率經(jīng)過檢測54%(280/516)的腫瘤有突變(CI50-59%)AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF2%雙重突變3%未檢測到突變KrisMG.etal.ASCO2011,Abstract#7506.

MoleculareventsinlungadenocacinomaChineseCaucasians中國人與白種人驅(qū)動基因比較肺癌中主要的突變情況肺腺癌肺鱗癌其他其他CurrentClinicallyRelevantPathwaysEGFRmutation:Erlotinib,Gefitinib,Afatinib,OsimertinibKRas:controversialThymidylatesynthase:PemetrexedERCC1/RRM1:CisplatinandGemcitabineEML4-ALKtranslocation:Crizotinib,Alectinib,Ceritinibc-Metamplification:MetMAb

，ARQ-197VEGF:BevacizumabDDR2mutation:SquamousCarcinomaFGFRamplification:SquamousCarcinomaBRAF:DasatinibTargets今天，我們到了哪里？0510152520300.01.00.80.20.40.6時間(月)生存率紫杉醇/順鉑(n=288)：7.8個月吉西他濱/順鉑(n=288)：8.1個月多西他賽/順鉑(n=289)：7.4個月紫杉醇/卡鉑(n=290)：8.1個月中位生存期從ECOG1594（中位OS8-10月）到LCMC（3.5年）KrisMG,etal.JAMA.

2014May21;311(19):1998-2006.EGFR-TKIIPASS研究顯示：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效強(qiáng)有力的預(yù)測因子EGFR野生型的緩解率只有1.1%，和安慰劑沒有區(qū)別

GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個月5-6個月Lux-Lung3&6研究亞組分析提示，

針對19Del患者阿法替尼組較化療組顯著延長總生存YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時間(月)時間(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7個月化療(n=119)：中位20.7個月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1個月化療(n=93)：中位26.9個月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.16002010ASCOTORCH研究顯示：對于EGFR突變狀態(tài)未知的患者，一線首選化療

GridelliC,etal.2010ASCOAbstract#7508.2011ASCOINNOVATIONS研究再次證實(shí)

EGFR突變狀態(tài)未知者，一線化療！ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.德國ASCO—IV期NSCLC治療指南：一線治療

將晚期NSCLC分為選擇人群（EGFR突變?nèi)巳夯蛳侔┡c未選擇人群（EGFR野生型/狀態(tài)未明或NSCLC非腺癌/細(xì)胞類型未明）兩大類對于EGFR突變的選擇人群推薦可選擇EGFR-TKI一線治療而對于非選擇人群（EGFR野生型）不應(yīng)當(dāng)選擇厄羅替尼或吉非替尼一線治療，也不推薦靶向與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合作為一線治療對于EGFR突變狀況未知或陰性的患者細(xì)胞毒藥物化療仍是首選新藥化療持續(xù)EGFR-TKI+化療獲得性耐藥的治療策略局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴(kuò)增PIK3CASCLCHER2擴(kuò)增MAPK1擴(kuò)增AXL表達(dá)CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.

ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突變型

NSCLC耐藥EGFRTKI

T790MMET擴(kuò)增HGF過表達(dá)

其他是否可以從分子發(fā)病機(jī)制出發(fā)，

解決獲得性耐藥的問題？獲得性耐藥機(jī)制的分類Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.同時有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M亞裔數(shù)據(jù)：2014ASCO更新

EGFR-TKI治療獲得性耐藥日本患者的再活檢樣本多重突變分析KoR,etal.2014ASCOAbstracte19032.T790M:26%(11/43)MET:10%(3/30)研究結(jié)論：盡管T790M突變低于既往西方人群報告，但MET拷貝數(shù)增加的發(fā)生率與既往報告一致。T790M耐藥第三代EGFR-TKI：選擇性突變研究吉非替尼厄洛替尼阿法替尼

DacomitinibAZD9291CO-1686HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療

EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.全組緩解率JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(所有可評估患者,劑量遞增和擴(kuò)大隊列[N=205])首例患者給藥：2013年3月6日數(shù)據(jù)截止時最常緩解持續(xù)>9個月ORR=53%(109/205)；不同種族的ORR無差異DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR無緩解T790M+亞組的ORR(中心檢驗(yàn))靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M+可評估患者，擴(kuò)大隊列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M-亞組的ORR(中心檢驗(yàn))靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M-可評估患者,擴(kuò)大隊列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQDJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M狀態(tài)與PFSJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.時間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(95%CI)T790M-(95%CI)AURA3研究設(shè)計主要入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲(日本≥20歲)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCEGFR-TKI一線治療后疾病進(jìn)展記錄的腫瘤EGFRm，且EGFR-TKI一線治療疾病進(jìn)展灶組織活檢經(jīng)中心確認(rèn)為EGFRT790M突變WHOPS0-1既往治療線數(shù)≤1首次EGFR-TKI治療前6個月內(nèi)，未接受過新輔助或輔助化療允許有穩(wěn)定的無癥狀性CNS轉(zhuǎn)移*R2:1Osimertinib(n=279)80mg口服QD鉑類/培美曲塞(n=140)培美曲塞

500mg/m2

+

卡鉑AUC5

或

順鉑

75mg/m2Q3W最多6周期+可接受培美曲塞維持治療#可選擇交叉：方案修訂允許化療組患者經(jīng)BICR確認(rèn)為進(jìn)展后開始接受Osimertinib治療主要終點(diǎn):研究者評估的PFS(RECISTv1.1)次要終點(diǎn):OS客觀緩解率（ORR）緩解持續(xù)時間（DOR）疾病控制率

（DCR）腫瘤縮小情況BICR評估的PFS患者報告的結(jié)果安全性及耐受性隨機(jī)的時候患者根據(jù)種族分層(亞裔/非亞裔)每6周根據(jù)RECISTv1.1評估直至疾病進(jìn)展;根據(jù)RECISTv1.1評估為進(jìn)展的患者如果有臨床獲益，仍可繼續(xù)接受研究治療需要221個進(jìn)展或死亡事件，研究有80%的效能拒絕兩個治療組之間PFS沒有顯著差異的假設(shè)，假定療效HR為0.67，雙側(cè)α=5%*定義為在研究治療前不需要皮質(zhì)類固醇治療4周;#4周期鉑類/培美曲塞治療后未進(jìn)展的患者HR,風(fēng)險比;Q3W,每3周;VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03PFS（BICR）與研究者評估的一致:HR0.28(95%CI0.20,0.38),p<0.001;中位PFS11.0vs4.2月.人群：意向治療人群PFS定義為從隨機(jī)值疾病進(jìn)展或死亡.進(jìn)展包括未出現(xiàn)根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展的死亡.

刻度線表示刪失數(shù)據(jù);CI,可信區(qū)間；AURA3主要終點(diǎn):

PFS（研究者評估）1.00.80.60.40.200369121518PFS率在險人數(shù)Osimertinib鉑類/培美曲塞月2791402409316244881750713100中位PFS,月(95%CI)HR(95%CI)10.1(8.3,12.3)0.30(0.23,0.41)p<0.0014.4(4.2,5.6)Osimertinib鉑類/培美曲塞VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03AURA3所有亞組均可見PFS獲益人群：意向治療人群HR<1提示Osimertinib80mg組進(jìn)展風(fēng)險低.Cox比例風(fēng)險模型包括隨機(jī)治療，關(guān)注的亞組協(xié)變量及根據(jù)亞組相互影響的治療.圓圈大小與事件數(shù)量成正比.應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型及Log-rank分層檢驗(yàn)的首次分析(U和V檢驗(yàn))進(jìn)行全體人群分析。如果亞組中事件數(shù)<20則不進(jìn)行分析;NC,不可計算亞組總體(n=419)

Cox比例風(fēng)險 Logrank(首次)種族

亞裔(n=274)

非亞裔

(n=145)性別

男性

(n=150)

女性(n=269)篩查年齡

<65(n=242) ≥65(n=177)開始治療前EGFR-TKI敏感突變狀態(tài) Exon19缺失

(n=279) L858R(n=128)既往EGFR-TKI治療時間 <6月(n=24) ≥6月(n=395)CNS轉(zhuǎn)移 Yes(n=144)

No(n=275)吸煙史

曾經(jīng)

(n=136)

從不(n=283)Hazardratio(95%CI)0.37(0.29,0.48)0.30(0.23,0.41)0.32(0.24,0.44)0.48(0.32,0.75)0.43(0.28,0.65)0.34(0.25,0.47)0.38(0.28,0.54)0.34(0.23,0.50)

0.34(0.24,0.46)0.46(0.30,0.71)NC0.39(0.30,0.51)0.32(0.21,0.49)0.40(0.29,0.55)0.40(0.27,0.62)0.36(0.26,0.49)0.10.20.30.40.50.70.91.00.60.8VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03AURA3基線時有CNS轉(zhuǎn)移患者的PFS獲益有CNS轉(zhuǎn)移無CNS轉(zhuǎn)移人群：意向治療人群PFS定義為從隨機(jī)值疾病進(jìn)展或死亡.進(jìn)展包括未出現(xiàn)根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展的死亡.

刻度線表示刪失數(shù)據(jù);CI,可信區(qū)間；CNS轉(zhuǎn)移

：按照程序是基線時CNS腫塊部位,病史和/或手術(shù)，和/或放療1.00.80.60.40.20在險人數(shù)Osimertinib鉑類/培美曲塞0369121518935180324692741424000月Osimertinib(n=93)鉑類/培美曲塞(n=51)中位PFS,月(95%CI)8.5(6.8,12.3)4.2(4.1,5.4)HR0.32

(95%CI0.21,0.49)1.00.80.60.40.20036912151818689160611163561133659100月Osimertinib(n=186)鉑類/培美曲塞(n=89)中位PFS,月(95%CI)10.8(8.3,12.5)5.6(4.2,6.8)HR0.40

(95%CI0.29,0.55)VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03PFS率PFS率AURA3中Osimertinib緩解持續(xù)時間Osimertinib(n=279)鉑類/培美曲塞(n=140)ORR(95%CI)71%(65,

76)31%(24,

40)比值比*(95%CI)5.39(3.47,8.48);p<0.001

完全緩解,n(%)部分緩解,n(%)疾病穩(wěn)定≥6weeks,n(%)進(jìn)展，n(%)不可評估,n(%)4(1)193(69)63(23)18(6)1(<1)2(1)42(30)60(43)

26(19)

10(7)中位DoR#,月(95%CI)9.7

(8.3,11.6)4.1

(3.0,5.6)預(yù)計持續(xù)緩解#,(95%CI)9月12月53%(45,61)

38%(28,48)16%(6,29)11%(3,25)人群：意向治療人群DoR定義為自首次記錄緩解至疾病進(jìn)展或末次根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估未進(jìn)展.在險人數(shù)Osimertinib鉑類/培美曲塞0369121518197441632996125642113000月Osimertinib鉑類/培美曲塞1.00.80.60.40.20VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03PFS率AURA3安全性匯總所有AE*,n(%)Osimertinib(n=279)鉑類/培美曲塞

(n=136)所有AE273(98)135(99)所有≥3級AE63(23)64(47)所有致死性AE4(1)1(1)所有嚴(yán)重AE50(18)35(26)所有導(dǎo)致停藥的AE19(7)14(10)AE,可能相關(guān)#,n(%)所有AE231(83)121(89)所有≥3級AE16(6)46(34)所有致死性AE1(<1)1(1)所有嚴(yán)重AE8(3)17(13)所有導(dǎo)致停藥的AE10(4)12(9)人群：安全性分析（所有至少接受一次研究藥物治療的患者及治療后數(shù)據(jù)可用的患者)*同一類別中多個事件的患者在該類別中僅計數(shù)一次。出現(xiàn)多個類別事件的患者在每個類別中各計數(shù)一次;＃由研究者評估。包括自起始日期或首次給藥后及末次給藥結(jié)束后28天內(nèi);AE,不良事件VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03結(jié)論AURA3是首個第三代EGFR-TKI(osimertinib)對比鉑二聯(lián)方案化療治療EGFRT790M+NSCLC的隨機(jī)、III期研究Osimertinib組療效顯著優(yōu)于鉑類/培美曲塞:PFSHR0.30(95%CI0.23,0.41)p<0.001研究者評估的中位PFS:10.1vs4.4月(BICR:11.0vs4.2月)ORR:71%vs31%,OR：5.39(95%CI3.47,8.48);p<0.001無論基線時是否有有否CNS轉(zhuǎn)移，Osimertinib治療均能獲益Osimertinib組的3級以上AEs較鉑類/培美曲塞組發(fā)生率更低OS分析將單獨(dú)報告Osimertinib是EGFR-TKI一線治療后進(jìn)展的

EGFRT790M+NSCLC患者的新的治療標(biāo)準(zhǔn)VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗(yàn)184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率總生存率PFS(%)OS(%)YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.IMPRESS研究

EGFR突變患者一線TKI治療進(jìn)展后TKI聯(lián)合化療vs.安慰劑聯(lián)合化療N=265

18歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR

4個月或SD

6個月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2力比泰500mg/m2(6個周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2力比泰500mg/m2(6個周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個月隨機(jī)不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(<65vs.>=65歲)，既往吉非替尼療效(SDvs.PR/CR)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFS：該研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼+化療(n=133)：中位5.4個月安慰劑+化療(n=132)：中位5.4個月HR=0.8695%CI=0.65-1.13P=0.273時間(月)PFS吉非替尼安慰劑處危險患者OS：TKI聯(lián)合化療較標(biāo)準(zhǔn)化療顯著增加死亡風(fēng)險62%MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼+化療(n=133)：中位14.8個月安慰劑+化療(n=132)：中位17.2個月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時間(月)OSOS（次要終點(diǎn)；33%的事件)PetersS.教授點(diǎn)評：IMPRESS研究明確了一線吉非替尼治療耐藥的患者，含鉑雙藥化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)方案探索性ctDNA生物標(biāo)記物分析生物標(biāo)記物標(biāo)本收集率（10ml血液標(biāo)本）強(qiáng)制收集血液標(biāo)本98%（261/265）變量57%（152/265）基線/隨訪1隨訪4隨訪6每隔6周進(jìn)展方法：ctDNA用數(shù)字PCR流式技術(shù)BEAMing檢測血漿DNA預(yù)擴(kuò)增后，使用數(shù)字PCR流式技術(shù)（BEAMing）評估（Sysmes）定量T790M，L858R和19外顯子缺失變異的預(yù)劑量水平。98%（n=261）基線血漿標(biāo)本可用于分析診斷腫瘤樣本收集少（46%[122/265]）16個亞組用于評估TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.T790MctDNA生物標(biāo)記物分析目的評估一線吉非替尼失敗后（入組IMPRESS研究時）的T790M耐藥突變的檢測率。通過T790M亞組研究IMPRESSS主要結(jié)果TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.T790M亞型：使用數(shù)字PCR流式技術(shù)BEAMing檢測ctDNA對于有血液標(biāo)本可用于生物標(biāo)記物分析的患者，治療組之間的T790M陽性/陰性的患者數(shù)有輕微的不均衡。

—14例患者T790M突變狀態(tài)未知吉非替尼%（n/N）安慰劑%（n/N）總和%（n/N）T790M（+）61.8（81/131）46.9（61/130）54.4（142/261）T790M（-）35.1（46/131）45.4（59/130）40.2（105/261）PFS：T790M突變陽性患者吉非替尼N=81安慰劑N=61T790M突變陽性N=142中位PFSm4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.PFS：T790M突變陰性患者吉非替尼N=46安慰劑N=59T790M突變陰性N=105中位PFSm6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.OS結(jié)果T790M突變陽性患者OS，41%成熟度T790M突變陰性患者OS，23%成熟度HR（95%CI）=2.16（1.26，3.82）;p=0.0067HR（95%CI）=0.83（0.36，1.85）;p=0.6644TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.結(jié)論盡管這個研究在所有人群中沒有達(dá)到改善PFS的主要研究終點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)提示，根據(jù)T790M基因分型至少存在兩種不同人群，在一線吉非替尼耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療存在不同的獲益。對于RICIST進(jìn)展時血液T790M陽性的患者，二線含鉑兩藥化療時不能繼續(xù)使用吉非替尼。對于RICIST進(jìn)展時血液T790M陰性的患者，吉非替尼聯(lián)合含鉑兩藥化療可能帶來臨床獲益，需要通過前瞻性隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步確定。一線EGFR-TKI治療的患者RECIST進(jìn)展時應(yīng)確保進(jìn)行T790M耐藥突變檢測（血液/或組織），以更好的確定二線治療決策。TonyMok,etal.2015WCLCOral17.08.維持治療SATURNstudydesign

1:1未化療過和晚期NSCLCn=1,949Non-PDn=8894周期一線含鉑方案化療PlaceboPDErlotinib150mg/dayPD強(qiáng)制腫瘤標(biāo)本分層因子:EGFRIHC(陽性vs陰性vs不明)IIIBvsIV期ECOGPS(0vs1)化療方案（DDP/健擇vs卡鉑/docvs其它)吸煙史(目前vs以前vs從不)區(qū)域共同主要終點(diǎn):所有病人PFS：改善25%IHC陽性患者PFS：改善30%次要終點(diǎn):所有患者與IHC陽性患者的OS,IHC陰性患者PFS;分子標(biāo)志物分析;安全性;癥狀進(jìn)展時間，QOL*Cisplatin/paclitaxel;cisplatin/gemcitabine;cisplatin/docetaxelcisplatin/vinorelbine;carboplatin/gemcitabine;carboplatin/docetaxelcarboplatin/paclitaxelLargestPFSbenefitwitherlotinibin

patientswithEGFRmutatedtumours

EGFR

mutation+HR(95%CI)=0.10(0.04,0.25)Log-rankp<0.0001Erlotinib

(n=22)

Placebo

(n=27)EGFR

wild-typeHR(95%CI)=0.78(0.63,0.96)Log-rankp=0.0185Erlotinib

(n=199)

Placebo

(n=189)PFSprobabilityTime(weeks)Time(weeks)Interactionp<0.001OSaccordingtoEGFRmutationstatusEGFR

mutation+HR(95%CI)=0.83(0.34,2.02)Log-rankp=0.6810Erlotinib

(n=22)

Placebo

(n=27*)EGFR

wild-typeHR(95%CI)=0.77(0.61,0.97)Log-rankp=0.0243Erlotinib

(n=199)

Placebo

(n=189)OSprobabilityTime(m)Time(m)*Notethat67%ofpatientswithEGFRmutation+diseaseintheplaceboarmreceivedasecond-lineEGFRTKI輔助治療比較完全腫瘤切除聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療后比較厄洛替尼與安慰劑治療IB-IIIA期

EGFR陽性(IHC/FISH)NSCLC的隨機(jī)、

雙盲、III期研究：RADIANT研究結(jié)果KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.研究設(shè)計KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.影像學(xué)評估：治療期間每三個月一次，長期隨訪中每年一次主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS；del19/L858R(EGFR陽性)患者的DFS和OS腫瘤樣本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+IB-IIIA期NSCLC完全手術(shù)切除無輔助化療4周含鉑兩藥化療方案(n=973)分層因素：組織學(xué)疾病分期既往輔助化療EGFRFISH狀態(tài)吸煙史國家(n=350)安慰劑(n=623)厄洛替尼150mg/天≤90天≤180天2：1治療2年入組標(biāo)準(zhǔn)IB,II,IIIA期NSCLC(AJCC6thed.)完全手術(shù)切除；縱隔淋巴結(jié)站樣本≥2EGFRIHC+或FISH+(中心實(shí)驗(yàn)室)ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)NSCLC中混雜小細(xì)胞肺癌、或有肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌特征的類癌或大細(xì)胞癌術(shù)前病理學(xué)確認(rèn)為N2接受過放療，輔助化療，或EGFRTKI治療KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.DFSKellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066DFS率DFS(月)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰劑(156個事件)，中位:48.2個月厄洛替尼(254個事件)，中位:50.5個月P=0.3235HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)OS中位隨訪47個月KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066OS率OS(月)安慰劑(95個事件)，中位:未達(dá)到厄洛替尼(182個事件)，中位:未達(dá)到P=0.3350HR:1.13(95%CI:0.881,1.448)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)DFS：EGFR

M+KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.EGFR陽性DFS的敏感性分析HR[95%CI];W-testP值未校正0.61[0.38,0.98];0.041*多變量COX分析**

對所選因素進(jìn)行校正***0.60[0.36,0.98];0.041*僅對疾病分期進(jìn)行校正0.67[0.41,1.09];0.1061.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰劑(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰劑(32個事件)，中位值:28.5個月厄洛替尼(39個事件)，中位值:46.4個月P=0.0391(經(jīng)分層測試無顯著性差異)HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)DFS率DFS(月)*探索性分析，無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異；**本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC***包括分期(IB/II/IIIA)，輔助化療(是vs.否)，腫瘤大小(<40vs.40mm)、EGFR突變類型(del19vs.L858R)、性別(<65歲vs.65歲)和不吸煙(是vs.否)OS：EGFRM+KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066OS率OS(月)安慰劑(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰劑(13個事件)，中位:未達(dá)到厄洛替尼(22個事件)，中位:未達(dá)到P=0.8153HR:1.09(95%CI:0.545,2.1611)結(jié)果與結(jié)論EGFR陽性NSCLC患者早期手術(shù)切除后接受輔助厄洛替尼不能使DFS延長亞組分析中，del19和L858R突變的NSCLC患者的DFS，厄洛替尼組優(yōu)于對照組。但分層分析中無統(tǒng)計學(xué)差異早期NSCLC患者接受厄洛替尼的安全性特征與在晚期患者中所觀察到的結(jié)果一致更多的生物標(biāo)記物分析正在進(jìn)行中KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.ALKALK抑制劑：Crizotinib有效的，口服的選擇性ATP競爭MET和ALK激酶抑制劑與其腫瘤基因的變異METALK細(xì)胞質(zhì)ALK融合變異CIFCIONNNNNαβTMPPPYYYYPPYYPPPPYYYYTMPPPPYYYYPPPPYYYY激酶激酶激酶激酶細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)SEMANPM-ALKEML4-ALKBangetal.ASCO2011.Crizotinib用于ALK突變NSCLC：腫瘤反應(yīng)L.Crinò.ASCO2011Abstract：7514PercentChangeFromBaselinePatientNo.604020-40-10010204050607079300-20-60-80-30%PDSDPRCR從約1500名初篩者確認(rèn)82例名攜帶ALK融合基因的NSCLC患者ORR:57%;DCR(at8wks):87%2011年08月FDA已批準(zhǔn)Crizotinib用于間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移NSCLCAlk-TargetedTherapySteuerCE,etal.Cancer.

2014May22.doi:10.1002/cncr.28597.[Epubaheadofprint]研究EML4-ALK基因二次突變旁路信號通路EML4-ALK基因擴(kuò)增未明確的機(jī)制Choi2010L1196M,C1156YSasaki2011L1152REGFRHeuckmann2011L1196M,F11774L,G1269S,L1198P,D1203N,G1123S/DDoebele2012L1196M,G1269AEGFR,KRASPresentPresentKatayama2012L1196M,G1202R,S1206Y,1151TEGFR,KITPresentPresentKoivunen2008EGFRKim2013L1196M,G1269AEGFRPresent克唑替尼耐藥機(jī)制研究列表二代ALK抑制劑已進(jìn)入臨床Ceritinib1

FDA：Approved29,Apr,2014Alectinib2

Japan：Approved9,Jul,20141.PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2.PresentedByK.Nakagawaat2014ASCOAnnualMeetingAlectinib敏感Alectinib敏感1.FribouletL,etal.Cancer

Discov.

2014Jun;4(6):662-73.2.KodamaT,etal.CancerLett.

2014Jun2.pii:S0304-3835(14)00304-8.

ALK’sNextMove:“三次”突變克唑替尼與Ceritinib經(jīng)治的患者

Alectinib仍有效ClinicalCancerResearchFeb.27th,2015克唑替尼序貫Ceritinib治療帶來長期生存ASCEND-1N=71CompassionateuseN=2回顧性人群N=73

10個患者為克唑替尼一線治療；53個患者克唑替尼治療與Ceritinib治療之間無間隔；2個患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶升高和進(jìn)行性腎囊腫停止克唑替尼治療，其余均為PD后停藥CrizotinibCeritinibCrizotinibmPFSCeritinibmPFSCombinedmPFSOSGainor,J.F.etal.ClinCancerRes2015;Epub克唑替尼與Ceritinib的PFS晚期ALK陽性NSCLC患者中位OS達(dá)到49.4個月J-ALEX–PhaseIII試驗(yàn)設(shè)計DoR:durationofresponse,反應(yīng)持續(xù)時間TTR：timetoresponse,反應(yīng)發(fā)生時間QoL:qualityoflife,生活質(zhì)量IIIB/IV期或復(fù)發(fā)的ALK+NSCLC接受ALK統(tǒng)一檢測（IHC，F(xiàn)ISH或RT-PCR方法）ECOGPS0-2根據(jù)研究者評估≥1個可測量病灶已治/無癥狀性腦轉(zhuǎn)移允許入組≤1線化療Alectinib300mgPOBID每周期28天(N=100)克唑替尼

250mgPOBID每周期28天(N=100)主要研究終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評審）次要研究終點(diǎn)：OSORR,藥代動力學(xué)QoLCNSPFS安全性分層因素：ECOGPS(0/1vs2)是否化療(無vs一線)疾病分期（IIIB/IVvs復(fù)發(fā)）隨機(jī)1:1Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..常見AE,每組≥20%患者發(fā)生所有級別3/4級AEAlectinib（N=103)克唑替尼（N=104)Alectinib（N=103)克唑替尼（N=104)便秘36（35.0%）46（44.2%）1（1.0%）1（1.0%）惡心11（10.7%）77（74.0%）02（1.9%）腹瀉9（8.7%）76（73.1%）02（1.9%）嘔吐6（5.8%）60（57.7%）02（1.9%）天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高11（10.7%）32（30.8%）1（1.0%）5（4.8%）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高9（8.7%）33（31.7%）1（1.0%）13（12.5%）視覺障礙1（1.0%）57（54.8%）00鼻咽炎21（20.4%）24（23.1%）00味覺障礙19（18.4%）54（51.9%）00發(fā)熱10（9.7%）21（20.2%）1（1.0%）0食欲減退1（1.0%）21（20.2%）1（1.0%）1（1.0%）Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..導(dǎo)致研究停藥的具體AEAlectinib克唑替尼事件發(fā)生數(shù)923間質(zhì)性肺病88小腸結(jié)腸炎10肝功能異常05丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高04天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高01血膽紅素升高01心電圖QT延長01心動過緩01急性髓性白血癥01斑丘疹01Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..腫瘤客觀緩解*經(jīng)由IRF評估基線狀態(tài)下有可測量病灶的患者經(jīng)由IRF評估的瀑布圖*研究者對ITT人群評估的ORRAlectinib（N=103)克唑替尼(N=104)ORR[95%CI]85.4%[78.6-92.3]70.2%[61.4-79.0]CRorPR8873IRF對評估的ORR*Alectinib（N=83)克唑替尼(N=90)ORR[95%CI]91.6%[85.6-97.5]78.9%[70.5-87.3]CRorPR7671Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..圖：9008-2主要終點(diǎn)：經(jīng)由IRF評估的PFS（ITT人群）Alectinib（N=103)克唑替尼(N=104)事件數(shù),n(%)25(24.3%)58(55.8%)中位，月[95%CI]NR[20.3-NR]10.2[8.2-12.0]P值<0,0001HR[99.6826%CI]0.34[0.17-0.71]Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..圖：9008-3經(jīng)由IRF評估的PFS亞組分析Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..圖：9008-4研究結(jié)論在預(yù)設(shè)的中期分析中，J-ALEX提前達(dá)到研究終點(diǎn)，證實(shí)在未經(jīng)ALK抑制劑治療的ALK陽性患者中，alectinib療效優(yōu)于克唑替尼。PFSHR=0.34，p<0.0001。

Alectinib組中位PFS未達(dá)到(95%CI20.3–未達(dá)到)克唑替尼組PFS及ORR符合預(yù)期Alectinib安全可耐受，有更好的安全譜。

與克唑替尼組相比，Alectinib組因AE導(dǎo)致的中止或中斷治療比例更低兩組均無治療相關(guān)死亡Alectinib有望成為ALK陽性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。Nokihara,etal.ASCO2016Abstract9008..細(xì)胞外大分子抑制劑貝伐珠單抗西妥昔單抗E4599:Bevacizumab+Chemotherapyin1st-LineAdvancedNon-SquamousNSCLC:OSSandleretal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.Months100806040200024303661218PatientsSurviving,%CarboplatinandpaclitaxelCarboplatinandpaclitaxel+bevacizumabSurvivalat1-year:52%vs.44%Survivalat2-years:22%vs.17%Hazardratio=0.77,p

=.007Mediansurvival:

12.5vs.10.2monthsBevacizumab+Gemcitabine/Cisplatin(AVAIL)

First-LineAdvancedNon-SquamousNSCLCManegoldetal.ASCO2007.AbstractLBA7514.G/C

(n=324)G/C/7.5

(n=323)G/C/15

(n=332)MedianPFS,mo6.16.76.5HR:0.75p=.026HR:0.82p=.030ORR,%203430p<.0001p≤.0017Gr3/4/5toxicity,%(n=347)(n=345)(n=351)Leukopenia324036Thrombocytopenia232723Bleeding244Hypertension269Hemoptysis0.61.50.9OverallSurvivalisNegative!!Pirkeretal.ASCO2008.Abstract3.Chemotherapy:cisplatin80mg/m2d1+vinorelbine25(30)mg/m2d1,8Q3wkx6

Cetuximab:initialdose400mg/m2then250mg/m2weeklyN=557N=568FLEX:First-LineErbituX-PhaseIIITrial

No.PtsORRPFS,moOS,moCT56829%4.810.1CT+cetux55736%4.811.3PatientPopulationStageIIIBwetorIVNSCLCEGFR+(IHC)ECOGPS0-2StratificationPS0/1vs2WetIIIBvsIVRChemotherapyChemotherapy+

cetuximabMaintenancecetuximabuntilPDorintolerabletoxicityFLEX:OverallSurvival

Pirkeretal.ASCO2008.Abstract3.FLEX:OverallSurvival

Median

OS(mo)

ArmAMedian

OS(mo)

ArmBHR[95%CI]p-valueAll(n=1125)11.310.10.871[0.762-0.996]0.0441Caucasians(n=945)10.59.10.800[0.692-0.924]0.0025withAC(n=412)12.010.20.809[0.644-1.016]0.0673withSCC(n=347)10.28.90.794[0.626-1.007]0.0567Asians(n=121)17.620.41.179[0.730-1.9050.4992JO25567:StudyDesignPrimaryendpoint:PFS(RECISTv1.1,independentreview)Plannedsamplesize150，basedon:Secondaryendpoints:OS,tumorresponse,QoL,safetyExploratoryendpoint:biomarkerassessmentN=150StageIIIB/IVorpostoperativerecurrenceNon-squmamousNSCLCActivationEGFRmutationsExon19

deletionExon21

L858RAge≥20yearsECOGPS0-1NobrainmetastasisEB

CombinationErlotinib150mgqd+Bevacizumab15mg/kgq3wN=75E

MonotherapyErlotinib150mgqdN=75R1:1PDPDStratificationfactors:sex,smokingstatusclincialstageEGFRmutationtypeKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.PrimaryEndpoint:PFSbyindependentreviewEB(n=75)mPFS=16.0mE(n=77)mPFS=9.7mHR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015Time

(months)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.PFSbyEGFRMutationTypeEB(n=40)mPFS=18.0mE(n=40)mPFS=10.3mTime(months)PFSEB(n=35)mPFS=13.9mE(n=37)mPFS=7.1m000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFSTime(months)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)Exon19deletionExon21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.免疫治療2025/2/19研究設(shè)計IIIb/IV期鱗狀NSCLC既往接受過1次含鉑雙藥化療ECOGPS0-1對治療前的腫瘤標(biāo)本（檔案標(biāo)本或新鮮標(biāo)本）進(jìn)行PD-L1分析(DAKO自動IHC分析)N=272Nivolumab3mg/kgIVQ2WN=135多西他賽75mg/m2IVQ3WN=137主要終點(diǎn)：-OS次要終點(diǎn)：-ORRb-PFSb-安全性-PD-L1表達(dá)的療效-QoLPD或不可耐受毒性ⅢB/Ⅳ期non-SQNSCLC既往1種含鉑化療失敗允許既往維持治療a允許既往TKI治療（ALK重排或EGFR突變）治療前的（存檔的或近期的）腫瘤標(biāo)本來檢測PD-L1（Dako/BMS自動化IHC分析）ECOGPS0-1N=582Nivolumab3mg/kgivq2wN=292多西他賽

75mg/m2q3wN=290主要終點(diǎn)：-OS次要終點(diǎn)：-ORRb-PFSb-安全性-PD-L1表達(dá)的療效-生活質(zhì)量（LCSS）PD或不可耐受毒性CheckMate057CheckMate017次要終點(diǎn)——客觀緩解率CheckMate017SQCheckMate057non-SQNivolumabN=135多西他賽N=137Nivolumab(n=292)多西他賽(n=290)ORR(95%CI)20％（14,28）9％（5,15）19%(15,24)12%(9,17)Pvaluea0.00830.0246中位至緩解時間b，月(范圍)2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位緩解持續(xù)時間，月(范圍)NR（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2,15.2+)CheckMate05771例（24%）接受Nivolumab治療的患者在RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后繼續(xù)治療16例患者在治療觀察中無規(guī)定性的獲益（不包括最佳總體緩解）atwo-sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest;b包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他賽,n=36);持續(xù)緩解在末次腫瘤評估后和審查期之前。+代表審查過的值。次要終點(diǎn)——PFSCheckMate017SQCheckMate057non-SQK.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.LuisPaz-Ares,etal.2015ASCO,abstractLBA109首要終點(diǎn)——OS生存優(yōu)勢能否持續(xù)？CheckMate017SQCheckMate057non-SQ

K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.LuisPaz-Ares,etal.2015ASCO,abstractLBA109CheckMate017

治療安全性總結(jié)90nivolumab的中位劑量為8（范圍，1-56），多西他賽中位劑量為3(范圍,1–29)BasedonJune2015DBL.Includeseventsreportedbetweenfirstdoseand30daysafterlastdoseofstudytherapy.aNograde5eventswerereportedwithnivolumab.b1%ofincreasedALT,increasedAST,increasedlipase,myasthenicsyndrome,colitis,orrash,and2%ofptshadpneumonitis.cPeripheralneuropathy(3%)andfatigue(2%)werethemostfrequentlyreportedevents(≥2%patients)leadingtodiscontinuation.dInterstitiallungdisease,pulmonaryhemorrhage,andsepsis(1pteach)K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.CheckMate017

治療相關(guān)性不良反應(yīng)（≥10%患者）

June2015DBLIncludeseventsreportedbetweenfirstdoseand30daysafterlastdoseofstudytherapyK.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.CheckMate017

Nivolumab治療相關(guān)性不良反應(yīng)出現(xiàn)時間

92SelectAEs:AEswithpotentialimmunologicetiologythatrequirefreq