微機(jī)電系統(tǒng)與生物芯片省公開課一等獎(jiǎng)全國(guó)示范課微課金獎(jiǎng)?wù)n件

淺談微機(jī)電系統(tǒng)與生物芯片第1頁(yè)目錄MEMS概念MEMS技術(shù)特點(diǎn)MEMS發(fā)展前景生物芯片起源與發(fā)展生物芯片種類生物芯片制備生物芯片發(fā)展前景第2頁(yè)

MEMS是指集微型傳感器、微型執(zhí)行器、信號(hào)處理和控制電路、接口電路、通信系統(tǒng)以及電源于一體微型機(jī)電系統(tǒng).MEMS概念非純電路裝置第3頁(yè)

普通意義上系統(tǒng)集成芯片

廣義上系統(tǒng)集成芯片電、光、聲、熱、磁力等外界信號(hào)采集—各種傳感器執(zhí)行器、顯示器等信息輸入與模/數(shù)傳輸信息處理信息輸出與數(shù)/模轉(zhuǎn)換信息存放MEMS=廣義上SOC第4頁(yè)機(jī)械部分傳感執(zhí)行控制部分電子學(xué)MEMS微電子學(xué)第5頁(yè)MEMS技術(shù)歷史微系統(tǒng)是從微傳感器發(fā)展而來(lái)，已經(jīng)有幾次突破性進(jìn)展70年代微機(jī)械壓力傳感器產(chǎn)品問(wèn)世80年代末研制出硅靜電微馬達(dá)90年代噴墨打印頭，硬盤讀寫頭、硅加速度計(jì)和數(shù)字微鏡器件等相繼規(guī)模化生產(chǎn)充分展示了微系統(tǒng)技術(shù)及其微系統(tǒng)巨大應(yīng)用前景第6頁(yè)MEMS特點(diǎn)微型化：MEMS器件體積小、重量輕、耗能低、慣性小、諧振頻率高、響應(yīng)時(shí)間短。以硅為主要材料，機(jī)械電器性能優(yōu)良：硅強(qiáng)度、硬度和楊氏模量與鐵相當(dāng)，密度類似鋁，熱傳導(dǎo)率靠近鉬和鎢。批量生產(chǎn)：可同時(shí)制造成百上千個(gè)微型機(jī)電裝置或完整MEMS集成化：能夠把不一樣功效、不一樣敏感方向或致動(dòng)方向多個(gè)傳感器或執(zhí)行器集成于一體，多學(xué)科交叉：包括電子、機(jī)械、材料、制造、信息與自動(dòng)控制、物理、化學(xué)和生物等各種學(xué)科，并集約了當(dāng)今科學(xué)技術(shù)發(fā)展許多尖端結(jié)果。第7頁(yè)MEMS系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)經(jīng)濟(jì)利益1.大批量并行制造過(guò)程；2.系統(tǒng)級(jí)集成；3.封裝集成；4.與IC工藝兼容。技術(shù)利益1.高精度；2.重量輕，尺寸小；3.高效能；第8頁(yè)MEMS技術(shù)基礎(chǔ)MEMS技術(shù)基礎(chǔ)能夠分為以下幾個(gè)方面：（1）設(shè)計(jì)與仿真技術(shù)；（2）材料與加工技術(shù)（3）封裝與裝配技術(shù)；（4）測(cè)量與測(cè)試技術(shù)；（5）集成與系統(tǒng)技術(shù)等。第9頁(yè)F微電子壓力傳感器利用了硅三微結(jié)構(gòu)與機(jī)械特征第10頁(yè)聚合物薄膜硅壓敏電阻器吸濕膨脹電阻改變微電子濕度傳感器第11頁(yè)MEMS分類微執(zhí)行器：微馬達(dá)、微齒輪、微泵、微閥門、微開關(guān)、微噴射器、微揚(yáng)聲器、微諧振器等微型構(gòu)件：微膜、微梁、微探針、微齒輪、微彈簧、微腔、微溝道、微錐體、微軸、微連桿等微機(jī)械光學(xué)器件：微鏡陣列、微光掃描器、微光閥、微斬光器、微干涉儀、微光開關(guān)、微可變焦透鏡、微外腔激光器、光編碼器等第12頁(yè)硅微齒輪第13頁(yè)硅微轉(zhuǎn)子第14頁(yè)硅微梁第15頁(yè)硅微轉(zhuǎn)動(dòng)器第16頁(yè)硅微拖動(dòng)器第17頁(yè)硅微琴第18頁(yè)已經(jīng)制造出尖端直徑為5

m能夠夾起一個(gè)紅細(xì)胞微型鑷子能夠用于醫(yī)療手術(shù)硅微型鑷子第19頁(yè)MEMS展望當(dāng)前，世界上幾乎普遍認(rèn)為MEMS及其相關(guān)技術(shù)是二十一世紀(jì)關(guān)鍵技術(shù)之一，它發(fā)展將對(duì)高新技術(shù)及產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生不可估量影響，能夠預(yù)期，伴隨MEMS深入發(fā)展，世界上將會(huì)出現(xiàn)許多驚人應(yīng)用，比如大數(shù)據(jù)存放系統(tǒng)將能做到在一塊芯片上存放太位信息；手掌大小光譜儀將使人們能方便快捷監(jiān)視環(huán)境情況；可植入人體微型傳感器能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體血糖水平，總之，MEMS將領(lǐng)導(dǎo)一次技術(shù)革命第20頁(yè)什么是生物芯片？(Biochips)

生物芯片（biochip或bioarray）是依據(jù)生物分子間特異相互作用原理，將生化分析過(guò)程集成于芯片表面，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)以及其它生物成份高通量快速檢測(cè)生物芯片技術(shù)又稱微陳列（microarray）技術(shù)，含有大量生物信息固相基質(zhì)稱為微陣列，又稱生物芯片。生物芯片在這類芯片基礎(chǔ)上又發(fā)展出微流體芯片（microfluidicschip），亦稱微電子芯片（microelectronicchip），也就是縮微試驗(yàn)室芯片。第21頁(yè)生物芯片起源

生物芯片技術(shù)發(fā)展最初得益于埃德溫·邁勒·薩瑟恩（EdwinMellorSouthern）提出核酸雜交理論，即標(biāo)識(shí)核酸分子能夠與被固化與之互補(bǔ)配正確核酸分子雜交。從這一角度而言，Southern雜交能夠被看作是生物芯片雛形。弗雷德里克·桑格（FredSanger）和吉爾伯特（WalterGilbert）創(chuàng)造了現(xiàn)在廣泛使用DNA測(cè)序方法，并由此在1980年取得了諾貝爾獎(jiǎng)。另一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)取得者卡里·穆利斯（KaryMullis）在1983年首先創(chuàng)造了PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))，以及以后在此基礎(chǔ)上一系列研究使得微量DNA能夠放大，并能用試驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)。第22頁(yè)生物芯片發(fā)展

生物芯片技術(shù)是伴隨人類基因組計(jì)劃實(shí)施而發(fā)展起來(lái)，是由美國(guó)舊金山以南一個(gè)新興生物企業(yè)Affymetrix(昂飛)首先發(fā)展起來(lái)，并成為基因組計(jì)劃中一個(gè)主要技術(shù)伎倆。

1991年，美國(guó)StephenFodor等首先提出了DNA芯片概念，StephenFodor及其同事于90年代初創(chuàng)造了一個(gè)利用光刻技術(shù)在固相支持物上光導(dǎo)合成多肽方法，并在此基礎(chǔ)上于1993年設(shè)計(jì)了一個(gè)寡核苷酸生物芯片。

第23頁(yè)生物芯片發(fā)展

1991年，美國(guó)Stanford大學(xué)M．Schena在研究植物轉(zhuǎn)錄因子時(shí)提出了將大量DNA探針集成在同體表面上米研究基因表示方法，并在1995年用機(jī)械手在玻璃片上進(jìn)行DNA點(diǎn)樣，利用雙熒光標(biāo)一次檢測(cè)了45個(gè)基因。

1996年，M．Schena與StephenFodor等合作，制造出世界上第一個(gè)商業(yè)化生物芯片。在此之后，國(guó)際上掀起了一股生物芯片設(shè)計(jì)熱潮，出現(xiàn)了各種類型生物芯片。生物芯片在產(chǎn)生短短十幾年時(shí)間內(nèi)技術(shù)不停完善，它結(jié)合了寡核苷酸合成、固相合成、PCR、探針標(biāo)識(shí)、分子雜交、大規(guī)模集成電路路制造、熒光顯微探測(cè)、生物傳感器及計(jì)算機(jī)控制和圖像處理等各種技術(shù)，充分表示了生物技術(shù)與其它學(xué)科相結(jié)合巨大潛力。第24頁(yè)國(guó)外發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

生物芯片技術(shù)出現(xiàn)后馬上引發(fā)國(guó)際上廣泛關(guān)注。美國(guó)政府和產(chǎn)業(yè)界在過(guò)去10年共投入近20億美元用于以基因芯片為主生物芯片技術(shù)研究開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化；幾乎全部跨國(guó)制藥企業(yè)都投入巨款建立生物芯技術(shù)平臺(tái)，開展新藥超高通量篩選和對(duì)藥品毒理學(xué)、藥品基因組學(xué)等進(jìn)行研究。美國(guó)繼展人類基因組計(jì)劃以后，于1998年正式開啟生物芯片計(jì)劃。美國(guó)幾乎全部大學(xué)研究機(jī)構(gòu)，如斯坦福大學(xué)、麻省理工學(xué)院及ArgonneOakridge國(guó)家試驗(yàn)室，都參加了生物芯片研究和開發(fā)。至今，美國(guó)已經(jīng)有多家生物芯片企業(yè)產(chǎn)品開始投放市場(chǎng)，納斯達(dá)克(NAs—DAQ)反應(yīng)熱烈。生物芯片技術(shù)已成為大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)所使用一項(xiàng)常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)。第25頁(yè)國(guó)外發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

當(dāng)前，世界范圍內(nèi)參加研制生物芯片主要企業(yè)超出100多家。其中以開發(fā)基因片技術(shù)為主企業(yè)有幾十家，已經(jīng)有多家生物芯片企業(yè)上市。大部分生物芯片企業(yè)分布在美國(guó)其次在歐洲。其中，美國(guó)Affymetrix（昂飛）企業(yè)是世界上最有影響基因芯片開發(fā)制造商。第26頁(yè)國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

我國(guó)生物芯片研究始于1997-1998年間，盡管起步較晚，不過(guò)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速，實(shí)現(xiàn)了從無(wú)到有階段性突破，并逐步發(fā)展壯大，生物芯片已經(jīng)從技術(shù)研究和產(chǎn)品開發(fā)階段走向技術(shù)應(yīng)用和產(chǎn)品銷售階段，在表示譜芯片、重大疾病診療芯片和生物芯片相關(guān)設(shè)備研制上取得了較大成就。我國(guó)生物芯片市場(chǎng)約為1億美元，并正以20%以上速度增加，預(yù)計(jì)至生物芯片市場(chǎng)將到達(dá)9億美元。第27頁(yè)國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

從開始，國(guó)家就陸續(xù)投入了大筆資金對(duì)生物芯片系統(tǒng)研發(fā)給予了支持，建立了北京國(guó)家芯片工程中心、上海國(guó)家芯片工程中心、西安微檢驗(yàn)工程中心、天津生物芯片企業(yè)、南京生物芯片試驗(yàn)室等研發(fā)機(jī)構(gòu)，為我國(guó)在這一新型高科技領(lǐng)域自主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化能力奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，由此形成了以北京、上海兩個(gè)國(guó)家工程研究中心為龍頭，天津、西安、南京、深圳、哈爾濱等地50余家生物芯片研究機(jī)構(gòu)和百余家生物芯片企業(yè)蓬勃發(fā)展局面，形成了“北有博奧，南有博星”企業(yè)格局。第28頁(yè)生物芯片主要特點(diǎn)1、高通量:提升試驗(yàn)進(jìn)程，利于顯示圖譜快速對(duì)照和閱讀2、微型化:降低試劑用量和反應(yīng)液體積，提升樣品濃度和反應(yīng)速度3、自動(dòng)化:減低成本和確保質(zhì)量第29頁(yè)1：基因芯片2：蛋白質(zhì)芯片3：芯片試驗(yàn)室生物芯片主要三大分類1：cDNA芯片2:寡核苷酸芯片第30頁(yè)一、基因芯片

基因芯片又稱為寡核苷酸探針微陣列，是基于核酸探針互補(bǔ)雜交技術(shù)原理研制。所謂核酸探針只是一段人工合成堿基序列，在探針上連接一些可檢測(cè)物質(zhì)依據(jù)堿基互補(bǔ)原理，利用基因探針在基因混合物中識(shí)別特定基因，研究對(duì)象是DNA。

比如：在一塊基片表面固定了序列已知八核苷酸探針。當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)識(shí)核酸序列TATGCAATCTAG，與基因芯片上對(duì)應(yīng)位置核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時(shí)，經(jīng)過(guò)確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)探針位置，取得一組序列完全互補(bǔ)探針序列。據(jù)此可重組出靶核酸序列。第31頁(yè)二、蛋白質(zhì)芯片

蛋白質(zhì)芯片是生物芯片研制中極有挖掘潛力一個(gè)芯片。因?yàn)樗菑牡鞍踪|(zhì)水平去了解和研究各種生命現(xiàn)象背后更為真實(shí)情況。它與基因芯片原理類似，只是芯片上固定分子(如酶、抗原、抗體、受體、配體、細(xì)胞因子等)是蛋白質(zhì)，檢測(cè)原理是依據(jù)蛋白質(zhì)分子、蛋白與核酸、蛋白與其它分子相互作用。蛋白質(zhì)芯片第32頁(yè)血管生成因子（Angiogenesis）抗體芯片

（大鼠、豬、小鼠）抗體芯片肥胖因子抗體芯片第33頁(yè)三、芯片試驗(yàn)室

芯片試驗(yàn)室或稱微全分析系統(tǒng)是由瑞士Ciba-Geigy企業(yè)Manz與Widmer在1990年提出。芯片試驗(yàn)室（Lab-on-a-chip）或稱微全分析系統(tǒng)（MicroTotalAnalysisSystem，ormicroTAS）是指把生物和化學(xué)等領(lǐng)域中所包括樣品制備、生物與化學(xué)反應(yīng)、分離檢測(cè)等基本操作單位集成或基本集成于一塊幾平方厘米芯片上，用以完成不一樣生物或化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，并對(duì)其產(chǎn)物進(jìn)行分析一個(gè)技術(shù)。是生物芯片技術(shù)最終目標(biāo)。第34頁(yè)微流控芯片（microfluidicchip）微流控芯片是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)（MiniaturizedTotalAnalysisSystems）發(fā)展熱點(diǎn)領(lǐng)域。微流控芯片分析以芯片為操作平臺(tái),同時(shí)以分析化學(xué)為基礎(chǔ),以微機(jī)電加工技術(shù)為依靠,以微管道網(wǎng)絡(luò)為結(jié)構(gòu)特征,以生命科學(xué)為當(dāng)前主要應(yīng)用對(duì)象，是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)展重點(diǎn)。第35頁(yè)微流控芯片（microfluidicchip）目標(biāo)：把整個(gè)化驗(yàn)室功效,包含采樣、稀釋、加試劑、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等集成在微芯片上,且能夠?qū)掖问褂?。其產(chǎn)生應(yīng)用目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)微全分析系統(tǒng)終極目標(biāo)－芯片試驗(yàn)室。第36頁(yè)微流控夾具微流控進(jìn)出孔接頭電化學(xué)檢測(cè)微流控芯片不一樣材質(zhì)微流控芯片有機(jī)基底軟質(zhì)PDMS微流控芯片無(wú)機(jī)基底硬質(zhì)Glass微流控芯片第37頁(yè)基因芯片制備基因芯片技術(shù)主要包含4個(gè)基本技術(shù)步驟：芯片微陣列制備樣品制備生物分子反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)與分析第38頁(yè)1.芯片微陣列制備

當(dāng)前制備芯片主要以玻璃片或硅片為載體，采取原位合成和微矩陣方法將寡核苷酸片段或cDNA作為探針按次序排列在載體上。芯片制備除了用到微加工工藝外，還需要使用機(jī)器人技術(shù)。方便能快速、準(zhǔn)確地將探針?lè)胖玫叫酒现付ㄎ恢?。?9頁(yè)2.樣品制備

生物樣品往往是復(fù)雜生物分子混合體，除少數(shù)特殊樣品外，普通不能直接與芯片反應(yīng)，有時(shí)樣品量很小。所以，必須將樣品進(jìn)行提取、擴(kuò)增，獲取其中蛋白質(zhì)或DNA，然后用熒光標(biāo)識(shí)，以提升檢測(cè)靈敏度和使用者安全性。第40頁(yè)3.生物分子反應(yīng)

雜交反應(yīng)是熒光標(biāo)識(shí)樣品與芯片上探針進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生一系列信息過(guò)程。選擇適當(dāng)反應(yīng)條件能使生物分子間反應(yīng)處于最正確情況中，降低生物分子之間錯(cuò)配率樣品制備生物分子反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)與分析第41頁(yè)4.信號(hào)檢測(cè)與分析

雜交反應(yīng)后芯片上各個(gè)反應(yīng)點(diǎn)熒光位置、熒光強(qiáng)弱經(jīng)過(guò)芯片掃描儀和相關(guān)軟件能夠分析圖像，將熒光轉(zhuǎn)換成數(shù)據(jù)，即能夠取得相關(guān)生物信息。芯片檢測(cè)系統(tǒng)必須含有高度敏感性，并能有效分辨噪聲信號(hào)。熒光是DNA芯片最慣用檢測(cè)方法，因?yàn)闊晒饧夹g(shù)能實(shí)現(xiàn)高通量檢測(cè)(MolecularProbes，Eugene，OR和AmershamPiscataway，NJ等企業(yè)采取)?；跇?biāo)識(shí)檢測(cè)方法經(jīng)常使用熒光，此時(shí)靶核酸用光學(xué)上能夠檢測(cè)熒光進(jìn)行標(biāo)識(shí)。最慣用熒光染料是Cy3和Cys第42頁(yè)熒光標(biāo)識(shí)缺點(diǎn)標(biāo)識(shí)破壞蛋白質(zhì)活性有些蛋白質(zhì)無(wú)法標(biāo)識(shí)標(biāo)識(shí)完成后熒光變?nèi)跚熬埃好鈽?biāo)識(shí)檢測(cè)第43頁(yè)生物芯片微弱熒光檢測(cè)第44頁(yè)免標(biāo)識(shí)檢測(cè)我國(guó)東南大學(xué)分子生物研究室結(jié)合組合化學(xué)合成與軟光刻微印刷技術(shù)原理，采取成熟寡核苷酸固相合成工藝，研究出了軟光刻技術(shù)原位合成法。原位合成方法——活版印刷法。它完全摒棄了原位合成中煩瑣而昂貴掩模制備過(guò)程及點(diǎn)樣法中昂貴探針修飾或標(biāo)識(shí)；而是應(yīng)用納米微通道管狀纖維載體材料按照預(yù)先設(shè)計(jì)探針，排列組合成所需一系列快速印刷母版，每一張母版對(duì)應(yīng)于一個(gè)合成單體試劑。它含有操作簡(jiǎn)單、成本低、單步合成產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。第45頁(yè)生物芯片發(fā)展前景

生物芯片是一個(gè)新興科學(xué)領(lǐng)域，含有有良好發(fā)展前景。