直擊-ASCVD糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療-加審批號(hào)課件

直擊ASCVD

糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療SLD_LPT_140829_41612015年8月28日Diabetesexposure高血糖高胰島素血癥終末期糖基化產(chǎn)物血流障礙糖尿病慢性并發(fā)癥Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47.脂代謝紊亂糖尿病不僅僅是血糖異常，常同時(shí)合并

“多種代謝異?！倍鄠€(gè)斑塊破裂的比例(%)糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化更嚴(yán)重JACCCardiovascImaging.2009Mar;2(3):339-49.多支血管病變的比例(%)P<0.001P=0.001ACS患者(N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)糖尿病患者中多支血管病變更常見糖尿病患者中斑塊破裂比例更高動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）

走入指南，成為新術(shù)語JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934..心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如頸動(dòng)脈斑塊影像學(xué)研究確認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠狀動(dòng)脈或CT血管造影等ASCVD包括：2013ACC/AHA:ASCVDGuideline2014NLA:血脂異常管理建議糖尿病患者需警惕ASCVD早在糖尿病前期，CVD就已出現(xiàn)EurHeartJ.2014Jul14;35(27):1824.doi:10.1093/eurheartj/ehu076.糖耐量受損糖尿病糖尿病嚴(yán)重程度胰島素抵抗肝臟葡萄糖產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖時(shí)間數(shù)年至數(shù)十年典型的糖尿病診斷大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥2型糖尿病的CVD是微血管病變的2倍9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率（%）AnnInternMed.

1996;124:136-145.糖尿病確診人群9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率（%）CVD是中國糖尿病患者死亡的主要原因中國糖尿病雜志.2009,17(1):6-8.2型糖尿病住院患者死因分類選擇全國三級(jí)甲等醫(yī)院，回顧性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病歷，根據(jù)ICD-10確定根本死因。共入選15個(gè)省市2895個(gè)病例。糖尿病患者中ASCVD危害嚴(yán)重我們?cè)撊绾味糁?？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日中外指南：治療糖尿病需要綜合管理DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.ADA糖尿病管理指南糖尿病是復(fù)雜的慢性疾病，需要連續(xù)治療，除降糖外，還需要多種危險(xiǎn)因素控制策略中國2型糖尿病防治指南因而，對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、降壓、降脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。美國糖尿病ASCVD事件：1995年即出現(xiàn)拐點(diǎn)NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢終末期腎病高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%終末期腎病：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%美國1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎?。‥SRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化趨勢(shì)綜合管理推動(dòng)美國ASCVD拐點(diǎn)的出現(xiàn)Thesefindingsprobablyreflectacombinationofadvancesinacuteclinicalcare,improvementsintheperformanceofthehealthcaresystem,andhealthpromotioneffortsdirectedatpatientswithdiabetes.8-10Anincreasedemphasisontheintegratedmanagementofcareforpatientswithchronicdiseases,includingenhancementsinteambasedcare,patienteducationindiseasemanagement,andclinicaldecision-makingsupport,occurredintheyearsaftertheDCCTandothermajorclinicaleffectivenesstrialsofthe1990s.8Thesechanges,paralleledbyenhancedmanagementofriskfactorsandimprovementsinbloodpressure,lipidlevels,andsmokingcessation,werelikelytohaveinfluencedratesofmyocardialinfarction,stroke,end-stagerenaldisease,andamputation.9,16.NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.這些結(jié)果（并發(fā)癥大幅降低）反映了針對(duì)糖尿病患者的急性臨床護(hù)理的發(fā)展、衛(wèi)生保健系統(tǒng)功能的改善及健康促進(jìn)工作的努力。1990s年代后，針對(duì)慢性疾病，越來越注重綜合管理，包括基于護(hù)理團(tuán)隊(duì)、患者教育和臨床決策支持的增強(qiáng)。這些改變伴隨著風(fēng)險(xiǎn)因素管理的加強(qiáng)，如改善血壓、血脂水平和戒煙，這些因素更有可能影響心梗、卒中、終末期腎病及截肢的發(fā)生率。STENO-2研究延長(zhǎng)期：

強(qiáng)化綜合管理使ASCVD事件下降更多NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強(qiáng)化治療常規(guī)治療ASCVD事件例數(shù)入選160例糖尿病患者，隨機(jī)接受強(qiáng)化或常規(guī)的多因素綜合治療，隨訪13.3年。與常規(guī)治療相比，強(qiáng)化治療使心血管疾病死亡率下降57%（P=0.04），心血管事件減少59%（P＜0.001）死于心血管疾病卒中心梗冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)血運(yùn)重建截肢強(qiáng)化治療與常規(guī)治療相比，LDL-C水平差異顯著NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強(qiáng)化治療常規(guī)治療患者達(dá)標(biāo)比例（%）HbA1c＜6.5%收縮壓＜130mmHg膽固醇＜175mg/dl甘油三酯＜150mg/dl舒張壓＜80mmHg強(qiáng)化治療VS常規(guī)治療LDL-C（mg/dl）：83VS126P<0.01HDL-C（mg/dl）：47VS45P=NS3B研究：中國糖尿病綜合管理成效斐然3B研究：橫斷面、多中心、觀察性研究，于2010年8月-2011年3月，在全國104家醫(yī)院（包括1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)醫(yī)院）入選25,817例2型糖尿病患者AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.達(dá)標(biāo)率（%）LDL-C是中國糖尿病綜合管理薄弱環(huán)節(jié)如何提高LDL-C達(dá)標(biāo)率降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日2011綜述：管理糖尿病ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

“談到降脂，他汀必不可少”DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S380-2.使用他汀后LDL-C每降低1mmol/L，

ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低21%分組事件（%）RR（CI）治療組對(duì)照組1型糖尿病20.526.20.79（0.62-1.01）2型糖尿病15.218.50.79（0.72-0.87）男性17.221.40.78（0.71-0.86）女性12.414.60.81（0.67-0.97）所有糖尿病患者15.619.20.79（0.74-0.84）PrimCareDiabetes.2010Apr;4(1):9-15.薈萃分析入選14隨機(jī)試驗(yàn)18686例糖尿病患者，他汀每使LDL-C降低1mmol/L，ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低21%1970s毒性藥物1976年，日本伊藤教授從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，但因腸道毒性反應(yīng)夭折1980s降膽固醇藥物1987年洛伐他汀作為降膽固醇藥物首次被FDA批準(zhǔn)上市，之后不同他汀相繼上市1990s降低ASCVD事件和死亡藥物1994年，4S首次證實(shí)他汀降低CHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，之后開始了如何使用他汀更多降低ASCVD事件的探索他汀認(rèn)識(shí)的歷史演變：不只是降膽固醇藥物，更是ASCVD保護(hù)藥物以他汀為對(duì)照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，

但未能更多降低ASCVD事件研究治療干預(yù)隨訪時(shí)間主要終點(diǎn)結(jié)果ACCORD1辛伐他汀+非諾貝特4.7年非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡↓8%，P=0.32AIM-HIGH2辛伐他汀+緩釋煙酸3年冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、ACS住院、冠脈或腦血管重建↑2%P=0.79HPS2-THRIVE3辛伐他汀+緩釋煙酸/拉羅匹侖3.9年主要血管事件：包括非致死性MI、冠脈死亡、卒中或動(dòng)脈血管重建↓4%，P=0.29IMPROVE-IT4辛伐他汀+依折麥布2.5年所有心血管事件死亡、非致死性冠脈事件、非致死性卒中未完成（計(jì)劃2014年完成）NEnglJMed2010;362:1563-1574.NEnglJMed2011;365:2255-67.NEnglJMed.2014Jul17;371(3):203-12..哪些糖尿病患者應(yīng)積極啟動(dòng)他汀治療

以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)？心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如頸動(dòng)脈斑塊影像學(xué)研究確認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠狀動(dòng)脈或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2無ASCVD年齡超過40歲并有≥1項(xiàng)危險(xiǎn)因素（早發(fā)性心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿）3,4LDL-C目標(biāo)3,4：<1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目標(biāo)3,4：<2.6mmo/L(100mg/dl)JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934..DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.是唯一專門在糖尿病合并高膽固醇血癥患者中被證實(shí)可降低主要ASCVD事件的他汀，并且安全性良好立普妥?CARDS：立普妥?顯著降低糖尿病伴

高膽固醇血癥患者的主要ASCVD事件*隨訪時(shí)間（年）Lancet.2004;364:685-696.安慰劑立普妥?10mg累積危險(xiǎn)(%)051015012344.75由于療效顯著，研究比預(yù)期提前2年結(jié)束主要終點(diǎn)事件*-37%（P=0.001）*主要終點(diǎn)事件包括：急性冠心病事件（心梗包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復(fù)蘇）、冠脈血管重建術(shù)和腦卒中(致死性和非致死性）CARDS：立普妥?獲益與基線LDL-C水平無關(guān)

亞組[mmol/L(mg/dL)]安慰劑n(%)立普妥?n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=0.96HDL-C≥1.4(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.4(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=0.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=0.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=0.67.2.4.6.811.2

立普妥?更好安慰劑更好Lancet.2004;364:685-696.在伴有糖尿病的各種高?；颊咧?，

立普妥?有效降低主要ASCVD事件Lancet.2004;364:685-696.DiabetesCare.

2005;28:1151-1157.Angiology.2003:54;679-690.DiabetesCare.

2006;29:1220-1226.EuroHeartJournal.

2006;27:2323-2329.糖尿病伴高膽固醇血癥糖尿病合并其他疾病高血壓合并多種危險(xiǎn)因素及高膽固醇血癥冠心病ACSCARDS1N=2838ASCOT-LLA2N=2532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978立普妥10mgvs安慰劑立普妥10mgvs安慰劑立普妥24mgvs常規(guī)治療立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件37％P=0.001立普妥?10-80mg廣泛滿足

糖尿病合并高膽固醇血癥患者治療需求立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日PLANETⅠ研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)腎臟影響的差異瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀

40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg0452周階段1階段2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變PLANETⅠ研究：糖尿病患者353人，伴有中度蛋白尿，空腹LDL-C≥90mg/dl，接受ACEI和/或ARB治療>3月研究基金來自于阿斯利康公司研究分組2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告在伴有中度蛋白尿的糖尿病患者中，

立普妥?被證實(shí)腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NS12.6%P=0.033eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NS立普妥?不增加蛋白尿立普妥?對(duì)eGFR無不良影響2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告立普妥?用于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量各他汀產(chǎn)品說明書中對(duì)腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測(cè)瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年07月05日版.可定?產(chǎn)品說明書.2011年01月05日版.立普妥?10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性1總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例立普妥?產(chǎn)品說明書提示，立普妥?偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說明書2ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11-14,2012;Beijing,China.立普妥?產(chǎn)品說明書.