計算機(jī)輔助藥物設(shè)計

計算機(jī)幫助藥物設(shè)計是新藥開發(fā)過程的重要方法

計算機(jī)幫助藥物設(shè)計是化學(xué)、生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)以及計算機(jī)科學(xué)交叉的產(chǎn)物，是

在社會對醫(yī)藥要求的強(qiáng)大推動下逐步進(jìn)展起來的。今日，應(yīng)用各種理論計算方法和分子圖

形模擬技術(shù),進(jìn)行計算機(jī)幫助藥物設(shè)計,已成為國際上特別活躍的科學(xué)討論領(lǐng)域。

經(jīng)典的藥物設(shè)計，首先選定一個先導(dǎo)化合物(lead),然后將其化學(xué)結(jié)構(gòu)加以轉(zhuǎn)變，或

設(shè)法增加其藥效，降低其毒性或副作用。早期的藥物大多來自自然產(chǎn)物，因而將其用作先

導(dǎo)化合物，例如改造或簡化嗎啡的結(jié)構(gòu)以查找鎮(zhèn)痛藥物，轉(zhuǎn)變奎寧的結(jié)構(gòu)以查找抗瘧藥物。

其后，合成藥物大量涌現(xiàn)，發(fā)覺磺胺后便快速制備了很多類似化合物，從中獲得若干抑菌

作用更強(qiáng)的藥物。發(fā)覺青霉素和頭抱菌素后，又創(chuàng)制了很多半合成抗生素。近年轉(zhuǎn)變西咪

替丁(cimetidine)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)展了更優(yōu)良的抑制胃酸分泌藥物；轉(zhuǎn)變普蔡洛爾的結(jié)構(gòu)，進(jìn)

展了更富特異性的腎上腺素B受體阻斷劑；從洛沙坦(lorsartan)的結(jié)構(gòu)動身，發(fā)覺新一代血

管緊急素口受體拮抗劑

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新藥的討論開發(fā)是一個周期長、耗資大的工程。與幾十年前相比，現(xiàn)在要發(fā)覺一個新

藥，難度已越來越大，一方面，人們將可能發(fā)覺新藥的途徑基本上都已嘗試過，比如抗生

素，從青霉素發(fā)覺后，人類幾乎把全世界的土壤都篩了一遍，該找到的都找到了，現(xiàn)在再

去找活性菌已經(jīng)是沒有意義。另一方面，所發(fā)覺的藥物還要比目前的治療方案療效好,副

作用低才有意義。但是在一方面新藥發(fā)覺日趨困難的同時，另一方面，越來越多的疑難病

癥急需有效藥物的治療，據(jù)不完全統(tǒng)計，現(xiàn)在人類已經(jīng)存在有30000多種疾病，但只有其

中的1/3能夠得到有效治療。因此，采納有效的手段與方法，加快新藥討論的速度，提

高命中率,就要查找新的靶點，采納新技術(shù)，進(jìn)行合理藥物設(shè)計，而實現(xiàn)合理藥物設(shè)計的

工具就是計算機(jī)幫助藥物設(shè)計。

新藥開發(fā)的歷程看，新藥的討論有三個打算階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)覺；新藥物的優(yōu)化

討論；臨床與開發(fā)討論。計算機(jī)幫助藥物設(shè)計的主要任務(wù)就是先導(dǎo)化合物的發(fā)覺與優(yōu)化。

現(xiàn)在每項有肯定規(guī)模的新藥討論工作中,計算機(jī)幫助藥物設(shè)計的討論都是一個基本的

工作。在世界上每一個大的制藥公司都在使用計算機(jī)技術(shù),致力進(jìn)展該技術(shù)。

計算機(jī)幫助藥物設(shè)計方法包括三類：一是基于配體的藥物設(shè)計，這類方法依據(jù)已知的

配體結(jié)構(gòu)設(shè)計新的配體，主要包括定量構(gòu)效關(guān)系方法和藥效團(tuán)模型方法，前者又分為2D

QSAR和3DQSAR方法。二是基于受體的藥物設(shè)計,這類方法又稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)

計,主要依據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計能與之匹配的配體，包括基團(tuán)生長法，模板連接法以及

分子對接法。三是基于機(jī)制的藥物設(shè)計，這種藥物設(shè)計在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基礎(chǔ)之上，

進(jìn)一步考慮了藥物與受體的動態(tài)結(jié)合過程，藥物對受體構(gòu)象的調(diào)整以及藥物在體內(nèi)的傳輸

分布和代謝。基于機(jī)制的藥物設(shè)計兼顧了藥物在體內(nèi)作用的各個方面，比基于結(jié)構(gòu)的藥物

設(shè)計更合理。

計算機(jī)幫助分子造型術(shù)的優(yōu)越性在于可以在屏幕上隨心所欲地移動分子。在顯示器屏

幕上建立三維化學(xué)分子結(jié)構(gòu)模型，在模型基礎(chǔ)上來計算各種分子的特性和分子間的相互作

用。使用Chem-X分子造型軟件，依據(jù)X射線衍射解析分子結(jié)晶確定的原子的位置，然后得

到蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)的模型。

在計算機(jī)幫助軟件的關(guān)心下，藥物分子可以圍繞假定的軸旋轉(zhuǎn)，翻轉(zhuǎn)并移向某個部位,

可使特定的鍵轉(zhuǎn)動，可以計算分子的性質(zhì),兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及

分子外形以及分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團(tuán)的性質(zhì)，討論分子間的相互作

用,基團(tuán)之間的結(jié)合等等。

計算機(jī)幫助藥物設(shè)計的軟件

軟件按工作平臺分類，分為兩大類，一類在工作站上使用的，一般為圖形工作站，性

能強(qiáng)但價格昂貴，另一類在微機(jī)上使用的性能較差，價格較廉價，但隨著計算機(jī)速度及容

量的快速提高，其性能也在不斷地在改進(jìn)。目前大部分藥物設(shè)計軟件只能在圖形工作站上

運(yùn)行，常用為sgi02工作站。這主要是由于02工作站有較強(qiáng)的計算、圖形、圖像、I/O

和視頻壓縮力量。該系統(tǒng)采納IRIX操作系統(tǒng)，MIPSRM5200或R12000中心處理器，售

價在十幾萬人民幣以上。隨著微機(jī)的運(yùn)行速度及圖形處理力量的快速增加，包括Tripos在

內(nèi)的很多分子設(shè)計軟件公司和討論機(jī)構(gòu)已紛紛將軟件平臺從圖形工作站向WindowsNT、

Linx平臺移植，目前有很多軟件同時供應(yīng)多種不同平臺的版本及源程序代碼供用戶自行編

譯,如AutoDock.GROMAC等，或許不遠(yuǎn)將來在一般工作站上就能進(jìn)行簡單的藥物設(shè)

計。

Tripos是世界上聞名的藥物設(shè)計軟件公司，它可以供應(yīng)3DQSAR結(jié)構(gòu)猜測，其中

最常使用的CoMFA是該公司的專；全新藥物設(shè)計；數(shù)據(jù)庫搜尋及從組合化學(xué)、高通量

篩選這一技術(shù)動身的相關(guān)工具軟件。其軟件按功能劃分為模塊，每個模塊實現(xiàn)不同的功能，

用戶可以依據(jù)自己的需要自由組合，建立自己的討論體系。SYBYL/BASE是Tripos設(shè)計軟

件的核心，供應(yīng)小分子和大分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和分析的基本工具，包括分子力學(xué)、量子力學(xué)

計算，分子對接，幾何測量，分子匕俄等。FlexiDock供應(yīng)配體與受體的〃柔性〃對接，

LeapFrog其次代全新配體設(shè)計工具(denovoliganddesigntool),不僅可以優(yōu)化已有結(jié)

構(gòu)還可以產(chǎn)生全新的結(jié)構(gòu)并能對結(jié)構(gòu)作出合成難易程度的評價，QSAR是2D和3D定量

構(gòu)效關(guān)系模塊并含有強(qiáng)大的統(tǒng)計功能，HQSAR是全息圖定量構(gòu)效關(guān)系(hologramQSAR)

模塊，不需要分子的三維結(jié)構(gòu)信息，可自動生成構(gòu)效關(guān)系模型；Disco(DIStance

Comparison)快速藥效團(tuán)識別模塊,Legion為組合化學(xué)庫和分子多樣性管理(Molecular

DiversityManager)及虛擬高通量篩選模塊，SitelD為查找活性位點模塊。

ChemEnlighten和UNITY為Tripos的商業(yè)數(shù)據(jù)庫，包括Aldrich,Maybridge等聞名的

數(shù)據(jù)庫，可以搜尋相同或相像的化合物及與藥效團(tuán)相匹配的化合物。

合并之前的MSI公司是世界上最大的分子模擬軟件的供應(yīng)商，其產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于生命

科學(xué)和材料科學(xué)的各個領(lǐng)域，其主要產(chǎn)品為基于UNIX平臺的Cerius2和InsightH分子模

擬環(huán)境，在Insighll平臺上主要針對計算機(jī)幫助功能基因組、蛋白質(zhì)組及藥物設(shè)計討論而

設(shè)計的模塊,最早有藥物設(shè)計中聞名的APEX-3D(計算機(jī)幫助藥物設(shè)計專家系統(tǒng))，它是

以最低能量構(gòu)象為基礎(chǔ)，以凈電荷、HOMO和LUMO能級、軌道系數(shù)及疏水性參數(shù)等為

依據(jù)。依據(jù)各種有效藥物分子的疊合狀況建立藥效基團(tuán)模型，再依據(jù)該模型來設(shè)計新的候

選分子。在此平臺上,有進(jìn)行分子力學(xué)與動力學(xué)計算的Discover,CHARMrn,CFF等工具，

進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模建的Biopolymer,Homology,Modeler,Profiles-3D,SeqFold等,基

于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計有蛋白質(zhì)活性位點分析（BindingSiteAnalysis）,它是通過同一家族中多

重序列對比找出保守殘基和在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中檢索相同功能片斷來關(guān)心識別和表征蛋白質(zhì)

的活性位點工具。

Discover與CHARMm是分子力學(xué)與動力學(xué)模擬程序。A仟inity為自動柔性對接應(yīng)用

程序,Felix（核磁分析），XPLOR（核磁測定3D結(jié)構(gòu)）。在C2平臺下有用于定量構(gòu)效關(guān)系的

QSAR+,MFA及應(yīng)用遺傳算法猜測QSAR的GA和討論先導(dǎo)化合物和蛋白質(zhì)受體位點關(guān)系

的Receptor,此外還有為組合化學(xué)設(shè)計的生成同源類似物的AnalogBuilder,討論分子

結(jié)構(gòu)化學(xué)差異性的Diversity.Catalyst平臺下主要是用于數(shù)據(jù)庫搜尋及先導(dǎo)化合物生成模

塊。Synopsys公司和OMG公司是世界領(lǐng)先的供應(yīng)化學(xué)信息管理系統(tǒng)及化學(xué)數(shù)據(jù)庫系列

產(chǎn)品的知名供應(yīng)商；GCG公司是供應(yīng)生物信息學(xué)軟件工具的聞名公司，其基因及蛋白序列

分折工具及其生物信息管理系統(tǒng)已成為全球生物信息學(xué)軟件的標(biāo)準(zhǔn)，核心軟件為

WisconsinPackage,可具有數(shù)據(jù)庫檢索、多重序列對比與分析、序列編輯與比對、片段

裝配、蛋白質(zhì)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)分析、限制性酶切位點與蛋白水解酶的映射、進(jìn)化分析、引物設(shè)

計等。由這四家公司的合并使Accelerys成為全球范圍內(nèi)能夠供應(yīng)分子模擬，化學(xué)信息學(xué)

和生物信息學(xué)全面軟件解戾方案及相關(guān)服務(wù)的最大供應(yīng)商。

目前，基本的分子力學(xué)與量子力學(xué)計算和分子圖形顯示都可以在微機(jī)上運(yùn)行。常用的

有Tripos公司的Alchemy,劍橋軟件公司的ChernOffice,Microsimulations公司的

AccuModel,Hypercube公司的HyperChem。我們我國早在80年月，東南高校就將分

子模型軟件移植到微機(jī)上，目前有北京高校計算logP的XLOGP,藥物設(shè)計軟件

LigBuilder,中科除臺金所的CASACl[10]等。

Alchemy是較早的微機(jī)版分子模擬軟件，最新版20002.0可以進(jìn)行分子動力學(xué)計

算、構(gòu)象搜尋、分子間相互作用、量子力學(xué)計算等，具有良好的結(jié)構(gòu)輸入界面和圖形顯示

功能。

ChemOffice由一系列軟件組成的軟件包，分ultra,pro、std三個版本，chemdraw

最新版6.0ultra可以輸入2D結(jié)構(gòu)，建立組合庫和核磁的猜測。Chem3D為分子模擬分析

和圖形顯示軟件，可以進(jìn)行力學(xué)、動力學(xué)及量子力學(xué)計算。Chemlnf。和ChemFinder為

化學(xué)信息庫建立、管理和檢索系統(tǒng),可以查詢化合物結(jié)構(gòu)、亞結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)特性、分子

式、物化性質(zhì)、生物活性等性質(zhì)。

ChemDraw模塊一是世界上最受歡迎的化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖軟件，是各論文期刊指定的

格式。

Chem3D模塊一（共應(yīng)工作站級的3D分子輪廓圖及分子軌道特性分析，并和數(shù)種量

子化學(xué)軟件結(jié)合在一起。由于Chem3D供應(yīng)完整的界面及功能，已成為分子仿真分析最佳

的前端開發(fā)環(huán)境。

ChemPr。模塊——猜測BP、MP、臨界溫度、臨界氣壓、吉布斯自由能、logP、折

射率、熱結(jié)構(gòu)等性質(zhì)。

ChemFinder模塊一一化學(xué)信息搜尋整合系統(tǒng)，可以建立化學(xué)數(shù)據(jù)庫、儲存及搜尋，

或與ChemDraw、Chem3D聯(lián)合使用，也可以使用現(xiàn)成的化學(xué)數(shù)據(jù)庫。ChemFinder是

一個智能型的快速化學(xué)搜尋引擎，所供應(yīng)的Chemlnfo信息系統(tǒng)是目前世界上最豐富的數(shù)

據(jù)庫之一，包含ChemACX、ChemlNDEX.ChemRXN.ChemMSDX,并不斷有新的數(shù)

據(jù)庫加入。ChemFinder可以從本機(jī)或網(wǎng)上搜尋Word,Excel,Powerpoint,ChemDraw

和ISIS格式的分子結(jié)構(gòu)文件。還可以與微軟的Excel結(jié)合，可連結(jié)的關(guān)連式數(shù)據(jù)庫包括

Oracle及Access,輸入的格式包括ChemDraw.MDLISISSD及RD文件。

ChemOfficeWebserver——化學(xué)網(wǎng)站服務(wù)器數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)您可將ChemDraw.

Chem3D作品發(fā)表在網(wǎng)站上,使用者就可用ChemDrawProPlugin網(wǎng)頁掃瞄工具,用

WWW方式觀看ChemDraw的圖形，或用Chern3DSid插件中的網(wǎng)頁掃瞄工具觀看

Chem3D的圖形。Webserver還供應(yīng)250,000種的化學(xué)品數(shù)據(jù)庫，包含Sigma、Aldrich、

Fisher、Acros等國外大公司。

HyperChem是目前微機(jī)版中計算和顯示功能最強(qiáng)的軟件之一，可進(jìn)行分子力學(xué)、動

力學(xué)、量子力學(xué)計算。最新6.03版增加了糖、聚合物及晶體的結(jié)構(gòu)生成器，及構(gòu)象搜尋功

能,并能計算分子logP等QSAR性質(zhì)。隨軟件還附贈ROV-RAY,可以調(diào)整分子圖形顯示

時入射光的照耀方向和強(qiáng)度。

要確定藥效結(jié)構(gòu)問題,首先在在分子構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)中，假定某個部分或幾個部分是

藥效結(jié)構(gòu)，然后檢查這些分子的不同活性，相應(yīng)的外形和不同的化學(xué)結(jié)構(gòu),來確定該類分

子的藥效結(jié)構(gòu)，最終假定藥效結(jié)構(gòu)，驗證假定的藥效結(jié)構(gòu)并使之更精確。

相關(guān)數(shù)據(jù)庫

CNPD中國自然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫：創(chuàng)騰科技有限公司和中國科學(xué)院上海藥物討論所聯(lián)合

開發(fā)的綜合性自然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫。這一數(shù)據(jù)庫采用Symyx公司先進(jìn)的ISIS化學(xué)信息管理系

統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，可以便利地采用ISIS/Base&Draw檢索或連接其他分子模擬和分子設(shè)計

軟件系統(tǒng)CNPD數(shù)據(jù)庫目前共收集了三十七個類別的57,000多個自然產(chǎn)物，其中70%

的分子是類藥性分子，相關(guān)的數(shù)據(jù)包括自然產(chǎn)物的CAS登錄號，名稱，分子式，分子量,

熔點等理化性質(zhì)，以及二維及三維分子結(jié)構(gòu)，生物活性，自然來源和參考文獻(xiàn)信息。對于

原植物或同屬中藥，還收錄了對應(yīng)的中文名，拉丁文名，性味，歸經(jīng)及功能主治信息。CNPD

可以關(guān)心從事藥物化學(xué)，植物化學(xué)，有機(jī)化學(xué)，醫(yī)藥，農(nóng)藥及生物化學(xué)等領(lǐng)域的討論人員

系統(tǒng)的了解自然產(chǎn)物分別，提取和鑒定的討論方法；或者對自然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及生物活性

信息進(jìn)行定量或定性的分析討論，深化了解某類藥物的結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系，為新藥討論

供應(yīng)系統(tǒng)的和有價值的信息。由于自然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)具有特別好的差異性，因此數(shù)據(jù)庫中的

很多化合物還可以作為組合化學(xué)設(shè)計的起始結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫：蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫ProteinDataBank(PDB)是一個蛋白質(zhì)、核酸等生物大

分子的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫，特地收錄蛋白質(zhì)及核酸的三維結(jié)構(gòu)資料。這些資料和數(shù)據(jù)一般

是世界各地的結(jié)構(gòu)生物學(xué)冢經(jīng)由X射線晶體學(xué)或NMR光譜學(xué)試驗所得，并釋放到公有領(lǐng)

域供公眾免費(fèi)使用，并

由WorldwideProteinDataBank監(jiān)管。PDB可以經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)免費(fèi)訪問，是結(jié)構(gòu)生物

學(xué)討論中的重要資源。為了確保PDB資料的完備與權(quán)威，各個主要的科學(xué)雜志、基金組織

會要求科學(xué)家將自己的討論成果提交給PDB。在PDB的基礎(chǔ)上，還進(jìn)展出來若干依據(jù)不

同原則對PDB結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類的數(shù)據(jù)庫，例如GO將PDB中的數(shù)據(jù)按基因進(jìn)行了分類。

雖然PDB的數(shù)據(jù)是由世界各地的科學(xué)家提交的，但每條提交的數(shù)據(jù)都會經(jīng)過wwPDB

工作人員的審核與注解，并檢驗數(shù)據(jù)是否合理。PDB及其供應(yīng)的軟件現(xiàn)在對公眾免費(fèi)開放。

TOPKAT數(shù)據(jù)庫：TOPKAT的設(shè)計原理是:全面收集文獻(xiàn)報道的各種結(jié)構(gòu)的化合物的

毒性數(shù)據(jù)，依據(jù)肯定的處理方式輸入該數(shù)據(jù)庫。當(dāng)要查某一化合物的毒性時，輸入該化合

物的結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)庫可自動進(jìn)行結(jié)構(gòu)的匕徽，依據(jù)待查化合物與數(shù)據(jù)庫中收集的化合物結(jié)構(gòu)

的相像程度來猜測待查化合物的毒性。該數(shù)據(jù)庫除了可猜測整個分子的毒性外,還可以分

別給出分子中的某TB件對毒性的貢獻(xiàn)大小。

其他的一些類似數(shù)據(jù)庫，如MDL毒性數(shù)據(jù)庫等。這類毒性數(shù)據(jù)庫的優(yōu)點是：不需耗

費(fèi)大量的動物、化合物、時間，就能較快地猜測某化合物的毒性大小。這對于很難獲得足

夠量的雜質(zhì)的毒性測定,其優(yōu)勢就更為明顯。

在過去的幾十年，我們我國的新藥研發(fā)主要以仿制為主，為我們我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)展

節(jié)約了大量研發(fā)費(fèi)用，和縮短了很多研發(fā)時間。但是，隨著我們我國的改革開放及經(jīng)濟(jì)進(jìn)

展，對藥品學(xué)問產(chǎn)權(quán)愛護(hù)的加強(qiáng)，特殊是對一類新藥的爰護(hù)，仿制的方法是越來越行不通。

一類新藥產(chǎn)業(yè)