臨床罕見病危害及病理危害

臨床罕見病危害及病理危害罕見病簡(jiǎn)介世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，罕見病通常被描述為在一般人群中每2000人中不超過1人患病的嚴(yán)重疾病。這意味著某一種疾病在大多數(shù)醫(yī)院里可能一年都碰不到幾例。然而，「罕見」只是在談單一疾病——如果將所有罕見病加在一起，受影響的人口并不少見。全球已知的罕見病有7000多種，涉及超過3億患者。心血管罕見?。弘[匿在心臟深處的敵人在眾多罕見病中，有一類直接將魔爪伸向人體的「發(fā)動(dòng)機(jī)」——心臟。這些心血管罕見病雖然聽起來陌生，卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟功能障礙和致命風(fēng)險(xiǎn)。大致分為三組：心肌病、血管和離子通道相關(guān)的疾病。下面，我們分別介紹這些「隱匿在心臟深處的敵人」，看看現(xiàn)代醫(yī)學(xué)如何與它們過招。心肌病罕見?。菏軗p的心之泵

1、特發(fā)性心肌?。捍嗳跣呐K的隱秘挑戰(zhàn)特發(fā)性心肌病是指是一組原因不明的原發(fā)性心肌損害導(dǎo)致的臨床綜合征，主要由遺傳因素或遺傳與環(huán)境因素共同作用引起。擴(kuò)張型心肌?。―CM）全球患病率約為1:250，是心肌病中的「大戶」。男性患者數(shù)量是女性的3倍左右，但女性患者一旦患病，預(yù)后往往更差。30%～50%的DCM患者有遺傳背景，部分家庭成員可能在毫無察覺的情況下，心臟結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生了異常。這是一種導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、收縮功能減弱的疾病，患者的心臟像一只被吹大又乏力的氣球，無法有效泵血。DCM可以由多種原因引起，常見的有病毒感染后的心肌炎、遺傳突變、妊娠期心肌病。DCM的可怕之處在于，它是心力衰竭和猝死的重要原因之一：很多患者在中年就出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的心功能衰竭。事實(shí)上，擴(kuò)張型心肌病是導(dǎo)致心臟移植的最主要原因之一，全球范圍內(nèi)因心肌病晚期接受心臟移植的患者中有近一半是因?yàn)镈CM。聽起來令人沮喪，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也為DCM帶來了希望：規(guī)范的藥物治療（如ACEI、β受體阻滯劑等）可以顯著改善癥狀和預(yù)后；植入心臟起搏器或心臟再同步裝置、埋藏式除顫器（ICD）能預(yù)防惡性心律失常；部分患者還有機(jī)會(huì)通過心臟移植重獲新生。此外，遺傳學(xué)正在發(fā)揮作用——越來越多DCM患者及其家屬接受基因檢測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)攜帶突變基因的家人，在疾病早期就開始干預(yù)。這種「未雨綢繆」的策略正是源于我們對(duì)DCM遺傳機(jī)制的深入研究。限制型心肌?。≧CM）限制型心肌病是心肌病中比較少見的類型，約占全部心肌病的4.5%左右。在這種疾病中，心肌變得極度僵硬，心室腔無法正常舒張充盈，就像一個(gè)鐵皮做的氣囊，很難被血液充盈撐開。患者早期心臟的收縮功能可能還正常，但由于放不進(jìn)血，射血量同樣不足。這類患者往往出現(xiàn)頑固的心力衰竭，尤其以靜脈淤血、下肢水腫、呼吸困難等右心衰表現(xiàn)為主。它常常不是一種單獨(dú)的疾病，而是其他全身性疾病累及心臟的結(jié)果。例如，心肌內(nèi)沉積了「異物」會(huì)讓心臟變硬——這異物可能是淀粉樣蛋白（ATTR淀粉樣變）、鐵元素（血色?。?、或者肉芽腫組織（心臟結(jié)節(jié)病）等。有時(shí)，某些遺傳性代謝病（如法布雷?。┮部梢鹣拗菩透淖?。在某些熱帶地區(qū)，還有一種特殊的心內(nèi)膜纖維化疾病可導(dǎo)致類似表現(xiàn)。由于成因異質(zhì)性很強(qiáng)，限制型心肌病的診斷極具挑戰(zhàn)，經(jīng)常要靠心臟活檢等手段才能確定病因。治療上則主要針對(duì)病因：如果是淀粉樣蛋白沉積引起，就需要治療淀粉樣變；如果是遺傳代謝缺陷，就針對(duì)代謝途徑干預(yù)等等。總體而言，RCM的預(yù)后較差，因?yàn)闊o論何種原因，心臟僵硬了都是難以逆轉(zhuǎn)的。及時(shí)轉(zhuǎn)診到罕見病中心、多學(xué)科會(huì)診，找到限制型心肌病背后的「元兇」，是患者爭(zhēng)取機(jī)會(huì)的關(guān)鍵。一旦病因明確，醫(yī)生們就有機(jī)會(huì)「對(duì)癥下藥」，幫助患者搏擊命運(yùn)。心肌致密化不全（LVNC）是一種先天性心肌發(fā)育異常，心室壁殘留大量海綿狀小梁，導(dǎo)致心力衰竭和心律失常。心肌致密化不全常有家族聚集性，研究發(fā)現(xiàn)，它和多種基因突變相關(guān)，包括肌肉收縮蛋白、細(xì)胞骨架、核膜等基因。臨床上，LVNC可能導(dǎo)致心功能不全、心律失常，甚至形成心腔內(nèi)血栓引發(fā)栓塞。

對(duì)于這種疾病，目前尚無特效根治手段，但早期發(fā)現(xiàn)和常規(guī)心衰治療可以幫助很多患者長(zhǎng)期生存。如果心跳過快過慢，還可考慮安裝起搏器或除顫器。一些高?；颊咝枰L(zhǎng)期抗凝預(yù)防卒中。致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）

右室心肌病，又稱致心律失常性右室心肌病，心肌被脂肪和纖維組織替代，導(dǎo)致心律失常和猝死風(fēng)險(xiǎn)增加。ARVC往往具有遺傳性，和好幾種心肌結(jié)構(gòu)蛋白基因缺陷相關(guān)，最著名的是連接心肌細(xì)胞「粘合帶」的蛋白突變。臨床上，致心律失常性右室心肌病的患者可能毫無癥狀，首發(fā)表現(xiàn)就是一次險(xiǎn)些致命的心跳驟停。

ARVC的治療核心在于預(yù)防猝死。對(duì)于有嚴(yán)重心律失常風(fēng)險(xiǎn)的人，植入埋藏式心臟自動(dòng)除顫器（ICD）是公認(rèn)的最有效保護(hù)措施。此外，藥物如β受體阻滯劑能夠減少心律失常的發(fā)生；若藥物控制不佳，還可考慮射頻消融等手段來消滅誘發(fā)心動(dòng)過速的「短路環(huán)路」。

2、累及心臟的系統(tǒng)性疾?。喝聿∧?duì)心臟的考驗(yàn)淀粉樣變性心肌病淀粉樣變性（Amyloidosis）指的是一種異常蛋白質(zhì)在身體組織中沉積，形成淀粉樣物質(zhì)，引起器官功能受損。在心臟受累時(shí)，心肌像海綿吸水一樣浸滿了淀粉樣蛋白，彈性消失，導(dǎo)致一種典型的限制型心肌病。按照成因，心臟淀粉樣變主要有兩種：ATTR型和AL型。ATTR型淀粉樣變性由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）引起。在ATTR淀粉樣變中，TTR蛋白結(jié)構(gòu)異常，容易聚集沉淀。患者往往在中老年出現(xiàn)不明原因的心力衰竭、心律失常，還有可能合并腕管綜合征、脊柱狹窄等癥狀。2018年，一項(xiàng)全球III期臨床試驗(yàn)證明了TTR穩(wěn)定劑tafamidis能顯著降低ATTR心肌病患者的死亡率和心衰住院率。目前tafamidis已在許多國(guó)家獲批用于ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣心肌病）的治療，患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量都有了明顯提高。除了穩(wěn)定劑，基因沉默療法、基因編輯療法也值得期待。AL型淀粉樣變性則源自免疫系統(tǒng)的失控。它是由漿細(xì)胞產(chǎn)生異常免疫球蛋白輕鏈所致。AL淀粉樣變性對(duì)心臟的打擊尤為致命，許多患者因?yàn)轭B固心衰在確診后短期內(nèi)離世。過去采用大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植等手段，后來引入了蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）等新藥。近幾年，單克隆抗體藥物例如達(dá)雷木單抗（靶向CD38的抗體）也被用于AL淀粉樣變性。對(duì)心功能極度衰竭、藥物無法挽救的患者，心臟移植加后續(xù)化療也是一種特殊策略。法布雷?。‵abry病）法布雷病是由X染色體上的GLA基因突變引起的一種溶酶體貯積癥，患者體內(nèi)缺乏α-半乳糖苷酶A。

法布雷病的男性患者常在童年時(shí)期就出現(xiàn)手腳灼痛、汗少、皮膚血管瘤等癥狀，隨著年齡增長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)腎衰竭、腦卒中、心肌病等一系列嚴(yán)重問題。心臟受累在法布雷病中非常常見，很多患者發(fā)展出肥厚型心肌病的表現(xiàn)，還可能出現(xiàn)心律失常、傳導(dǎo)阻滯等。

酶替代療法（ERT）使其體內(nèi)酶活性得到部分恢復(fù)，減緩疾病進(jìn)程。近年來出現(xiàn)了藥物分子伴侶（chaperone）療法，例如米加拉斯（migalastat），適用于特定突變類型的法布雷病，也是患者的一種新選擇。血管相關(guān)罕見病：守護(hù)生命通路1、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥是一種冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張的疾病，患者冠狀動(dòng)脈直徑≥1.5倍正常值，可導(dǎo)致心絞痛和血栓形成，這種疾病可能是先天性血管發(fā)育異常，或繼發(fā)于某些結(jié)締組織疾病、動(dòng)脈炎癥等。治療以抗血小板/抗凝為主，嚴(yán)重者需要介入或者外科手術(shù)治療。2、馬凡綜合征由FBN1基因突變導(dǎo)致的結(jié)締組織病。馬凡綜合征患者往往身材高瘦、四肢修長(zhǎng)、關(guān)節(jié)松弛，還可能有晶狀體脫位等癥狀。但對(duì)生命威脅最大的，是他們的大動(dòng)脈容易擴(kuò)張、分層甚至破裂。通過定期主動(dòng)脈影像監(jiān)測(cè)，配合β

受體阻滯劑或血管緊張素受體阻斷劑藥物，在動(dòng)脈膨大到危險(xiǎn)直徑前預(yù)防性手術(shù)置換，絕大多數(shù)馬凡患者都能逃過主動(dòng)脈破裂的宿命。數(shù)據(jù)顯示，目前馬凡綜合征患者在良好管理下的預(yù)期壽命已接近正常人，可活到70歲甚至更久。離子通道相關(guān)罕見病1、長(zhǎng)QT綜合征一種遺傳性離子通道病，會(huì)導(dǎo)致心電圖上的QT間期延長(zhǎng)。不少LQTS患者平時(shí)毫無癥狀，但劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒波動(dòng)時(shí)，可能誘發(fā)惡性心律失常而暈厥或猝死。通過規(guī)范生活、藥物治療，大部分患者可以平安地生活。對(duì)于高危的患者（如曾發(fā)生心跳驟停者），植入ICD是穩(wěn)妥的選擇。而對(duì)于一些特定基因亞型的新生兒LQTS，如癥狀兇險(xiǎn)且藥物無效，可在嬰兒期進(jìn)行左心交感神經(jīng)節(jié)切除手術(shù)。2、短QT綜合征是一種罕見的遺傳性離子通道病，其發(fā)病機(jī)制主要與編碼心臟離子通道的基因突變有關(guān)。臨床癥狀多樣，包括心悸、頭暈、暈厥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心源性猝死。診斷主要依據(jù)心電圖特征，如QT間期明顯縮短、高尖T波等，同時(shí)需結(jié)合家族史和基因檢測(cè)結(jié)果。治療上，目前首選植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD），適用于有暈厥史或心源性猝死幸存者，藥物治療如奎尼丁等可作為輔助手段，但療效有限。3、Brugad