西樂葆的胃腸道安全性

塞來昔布的胃腸道安全性消化道不良反應(yīng)成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應(yīng)用的主要問題科學(xué)家成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-21世界第一個(gè)NSAIDs阿司匹林誕生1西樂葆?獲SFDA批準(zhǔn)在中國上市塞來昔布：目前FDA唯一批準(zhǔn)使用的選擇性COX-2抑制劑2挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題1全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑--西樂葆?(塞來昔布)獲FDA批準(zhǔn)在美國上市1NSAIDs紛紛面世，包括布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等1特耐(帕瑞昔布鈉)：全球第一種注射用選擇性COX-2抑制劑中國上市，適用于手術(shù)后疼痛的短期治療31899年1960’-1999年1990’-初2001年徐建國等，疼痛藥物治療學(xué)，2007：131，156RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452008年塞來昔布的誕生解決了傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道損傷的百年難題FDA批準(zhǔn)的全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑

獨(dú)特作用機(jī)制成就卓越品質(zhì)塞來昔布治療劑量下選擇性抑制COX-2，不抑制COX-1的生理功能徐建國等，《疼痛藥物治療學(xué)》,2007:132,154,156觸目驚心的非選擇性NSAIDs相關(guān)的上/下胃腸道損傷女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結(jié)腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結(jié)腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指腸球部潰瘍出血圖片來自C-GIVE病例收集項(xiàng)目非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn):一早

服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后的胃粘膜變化圖示服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘膜的變化，可以明顯看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之間出現(xiàn)了凹凸不平的蜂巢狀損傷，以及粘膜表面的空心狀改變BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.短期服用非選擇性NSAIDs

也應(yīng)密切關(guān)注胃腸道風(fēng)險(xiǎn)侵蝕潰瘍粘膜層粘膜肌層粘膜下層血管服用非選擇性NSAIDs引起的出血可以發(fā)生在單次服藥，低劑量的情況下，因此不能因?yàn)榉脮r(shí)間短，或用量少而忽視胃腸道安全性1,2GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn):1早2高

3危害二高—發(fā)生率高：用藥7天,布洛芬組和阿司匹林組胃腸道損傷發(fā)生率分別為70%和94%健康人服用雙氯芬酸2周，即有75%的人出現(xiàn)小腸損傷服用2個(gè)月以上非選擇性NSAIDs，平均鏡下胃潰瘍發(fā)生率為21%2三危害—隱匿性強(qiáng)，后果嚴(yán)重：美國1997年ARAMIS研究服用非選擇性NSAIDs的患者，每年胃腸道事件相關(guān)的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2%3

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2458%42%19%81%無前驅(qū)癥狀有前驅(qū)癥狀消化性潰瘍1嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥*2Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527-532;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.服用非選擇性NSAIDs后引發(fā)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，

81%發(fā)病前沒有征兆*嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥包括：導(dǎo)致住院的嚴(yán)重不良反應(yīng)(胃痛和/或消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉)塞來昔布的上消化道安全性一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的研究

塞來昔布胃腸道潰瘍發(fā)生率與安慰劑相似胃腸道潰瘍發(fā)生率發(fā)生率(%)塞來昔布(n=463)安慰劑(n=473)一項(xiàng)一般人群的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入936例患者，評(píng)估長期服用塞來昔布(n=463)或安慰劑(n=473)的胃腸道與心血管風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)勢(shì)比(oddsradio)=1.13，95%CI=0.58-2.19vs安慰劑。FengGSetal.WorldJGastroenterol2008;14:4535-4539.非選擇性NSAIDs相關(guān)上消化道潰瘍發(fā)生率與應(yīng)用非選擇性NSAIDs相關(guān)的內(nèi)鏡下胃腸道損傷調(diào)查，評(píng)估了RA或OA患者的上消化道潰瘍發(fā)病率?；颊咴诖饲?個(gè)月內(nèi)持續(xù)服用非選擇性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受繼續(xù)應(yīng)用非選擇性NSAIDs，或疑似NSAIDs相關(guān)胃十二指腸損傷。有顯著意義的損傷被定義為“10處以上的侵蝕、滲出或出血、潰瘍等”。CheatumDEetal.ClinTher1999;21:992-1003.SinghGetal.AmJMed2006;119:255-266.對(duì)比非選擇性NSAIDs，塞來昔布顯著降低OA患者潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率約7倍NSAIDs相關(guān)嚴(yán)重上消化道不良事件發(fā)生率潰瘍發(fā)生率/100患者年非選擇性NSAIDs(雙氯芬酸50mgBID/萘普生500mgBID)塞來昔布(100mgBID/200mgBID)*p=0.008vs.非選擇性NSAIDs塞來昔布對(duì)比非選擇性NSAIDs顯著降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率一項(xiàng)多中心、多國家、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究，納入來自39個(gè)國家的13,194例OA患者，分別接受塞來昔布100mgBID(n=4393)，塞來昔布200mgBID(n=4407)，萘普生500mgBID(n=905)，雙氯芬酸50mgBID(n=3489)治療。優(yōu)勢(shì)比(oddsradio)：7.02(95%CI1.46-33.80)，評(píng)估塞來昔布與非選擇性NSAIDs的療效和上消化道安全性。SilversteinFEetal.JAMA2000;284:1247-1255.*p=0.02vs非選擇性NSAIDs塞來昔布(n=3987)非選擇性NSAIDs**(n=3981)癥狀性消化道潰瘍發(fā)生率未同時(shí)服用阿司匹林對(duì)比非選擇性NSAIDs，塞來昔布用于未同時(shí)服用阿司匹林的患者具有更優(yōu)的消化道安全性用于同時(shí)服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性同時(shí)服用阿司匹林***非選擇性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；雙氯芬酸75mgBID一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究(CLASS研究)，納入年齡≥18歲、診斷為OA/RA3個(gè)月以上的7968例患者，隨機(jī)分為塞來昔布組400mgBID(n=3,987)，雙氯芬酸組75mgBID(n=1,996)，布洛芬組800mgTID(n=1,985)。研究時(shí)間為1998.9-2000.3。癥狀性消化道潰瘍發(fā)生率服用塞來昔布的患者與雙氯芬酸+奧美拉唑聯(lián)合用藥患者的潰瘍性出血復(fù)發(fā)率相似為期6個(gè)月的潰瘍性出血復(fù)發(fā)率評(píng)估潰瘍性出血復(fù)發(fā)率(%)塞來昔布200mgBID(n=144)雙氯芬酸75mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=143)一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，納入287例患者，評(píng)估具有出血高危因素患者服用塞來昔布(n=144)與雙氯芬酸+奧美拉唑(n=143)聯(lián)合給藥的潰瘍性出血的復(fù)發(fā)率。以下數(shù)據(jù)為平均值(95%置信區(qū)間[CI])。ChanFKetal.NEnglJMed2002;347:2104-2110.塞來昔布治療急性踝扭傷的上消化道不良事件發(fā)生率低于雙氯芬酸緩釋劑上消化道不良事件發(fā)生率發(fā)生率(%)塞來昔布200mgBID(n=189)雙氯芬酸緩釋劑75mgBID(n=181)一項(xiàng)為期7天的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行研究，納入370例1-2度急性踝扭傷亞洲患者，在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)接受藥物治療，隨機(jī)分為兩組：塞來昔布組(n=189)首劑400mg，隨后200mg，每日2次；雙氯芬酸緩釋劑組(n=181)，口服75mg，每日2次；評(píng)估塞來昔布與雙氯芬酸緩釋劑的上消化道安全性1。NadarajahAetal.SingaporeMedJ2006;47:534-542.踝部扭傷的治療和護(hù)理，國外醫(yī)學(xué)護(hù)理學(xué)分冊(cè)，2002年第21卷第3期注：依據(jù)踝部體檢結(jié)果特別是承重能力，可將踝扭傷按其嚴(yán)重程度分為I～I(xiàn)I級(jí)。I級(jí)踝扭傷是韌帶的過度牽張，投有任何撕裂，踝關(guān)節(jié)保持相對(duì)穩(wěn)定。I級(jí)踝扭傷是韌帶或韌帶群的某種撕裂，從而導(dǎo)致不同程度的關(guān)節(jié)不穩(wěn)。II級(jí)踝扭傷是踝部的嚴(yán)重受傷，包括一處或多處韌帶的完全斷裂，周圍骨質(zhì)可能碎裂，整個(gè)關(guān)節(jié)不穩(wěn)定2。塞來昔布的下消化道安全性與NSIADs有關(guān)的下消化道不良事件發(fā)生率AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.下消化道不良事件發(fā)生率(%)腸滲透性增強(qiáng)44-70腸炎60-70消化道出血與貧血30吸收不良40-70蛋白丟失10粘膜潰瘍30-40治療2周后，應(yīng)用塞來昔布患者小腸粘膜損傷平均數(shù)量對(duì)比萘普生+奧美拉唑下降9倍平均每例患者小腸粘膜損傷數(shù)量**p<0.001萘普生/奧美拉唑vs安慰劑?p<0.001塞來昔布vs萘普生/奧美拉唑?p=0.04塞來昔布vs安慰劑萘普生500mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=111)塞來昔布200mgBID(n=115)安慰劑(n=113)9倍GoldsteinJLetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:133-141.小腸粘膜損傷平均數(shù)量一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，納入365例健康受試者，經(jīng)膠囊內(nèi)窺鏡檢測(cè)并記錄為基線水平，隨后隨機(jī)接受塞來昔布200mgBID(n=120),萘普生500mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=118)或安慰劑(n=118)治療2周，評(píng)估塞來昔布對(duì)比萘普生+奧美拉唑用于健康受試者的小腸粘膜損傷發(fā)生率。??塞來昔布血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率顯著低于非選擇性NSAIDs血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率(%)非選擇NSAIDs*塞來昔布200-400mg一項(xiàng)薈萃分析，包括31項(xiàng)研究，納入39605例患者，旨在通過該分析增進(jìn)對(duì)塞來昔布治療OA或RA不良事件的了解。評(píng)估終點(diǎn)：停藥，內(nèi)窺鏡可見潰瘍，胃腸道或心腎不良事件，血液檢測(cè)發(fā)生較大變化。*非選擇性NSAIDs包括萘普生、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸和洛索洛芬。相對(duì)危險(xiǎn)度0.71(95%CI0.55–0.91)MooreRAetal.ArthritisResTher2005;7:R644-665.血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率最新研究評(píng)估塞來昔布的全消化道安全性Lancet:世界領(lǐng)先綜合醫(yī)學(xué)雜志之一，2009年影響因子30.76

2!1.

ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.2./subscribe-lancet2010年Lancet

發(fā)表CONDOR研究結(jié)果塞來昔布對(duì)比雙氯芬酸加奧美拉唑

治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(CONDOR)：隨機(jī)臨床試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)等級(jí)1b

級(jí)共4,484名患者入組歷時(shí)3.5年前瞻、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究包括中國在內(nèi)的196個(gè)研究中心、32個(gè)國家和地區(qū)參與診斷為OA/RA的患者幽門螺旋桿菌陰性研究對(duì)象ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.

入選標(biāo)準(zhǔn)：有胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的OA/RA患者年齡≥60歲、

有或無胃十二指腸潰瘍病史患者或18-59歲合并胃十二指腸潰瘍病史患者幽門螺旋桿菌陰性排除標(biāo)準(zhǔn)：使用抗血小板藥物或抗凝劑患者缺血性心臟病、心力衰竭患者活動(dòng)性胃腸道出血或潰瘍患者分組情況：試驗(yàn)組(2238例)塞來昔布200mgBID

對(duì)照組(2246例)雙氯芬酸75mgBID

+

奧美拉唑20mgQD治療時(shí)間：6個(gè)月

CONDOR以胃腸道風(fēng)險(xiǎn)人群為研究目標(biāo)N=4484發(fā)生上/下胃腸道不良事件的患者比例(%)20/223881/2246塞來昔布雙氯芬酸+

奧美拉唑>4倍P＜0.0001接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者具有臨床意義的上和下胃腸道不良事件發(fā)生率，是接受塞來昔布治療組患者的4倍ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ITT人群主要終點(diǎn)塞來昔布顯著降低患者上和下胃腸道不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)劑量塞來昔布200mg,bid雙氯芬酸75mg,bid奧美拉唑20mg,qd使用復(fù)合型胃腸道不良事件終點(diǎn)時(shí)，塞來昔布在上和下胃腸道的臨床不良反應(yīng)事件發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸加奧美拉唑這一結(jié)果將促進(jìn)對(duì)關(guān)節(jié)炎患者治療方法的重新思考，以降低NSAIDs藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)CONDOR核心結(jié)論ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.塞來昔布消化道安全性的益處？患者比例(%)N=3293需要使用NSAIDs治療的患者中，超過86%的患者存在≥1個(gè)胃腸道風(fēng)險(xiǎn)因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.在需要使用NSAIDs治療的患者中，

超過86%存在中、高危胃腸道風(fēng)險(xiǎn)中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群低風(fēng)險(xiǎn)人群64.3%22.3%13.4%高風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)86.6%研究表明：具有胃腸道危險(xiǎn)因素人群發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)正常人群的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿貫一等，《流行病學(xué)》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.密切關(guān)注九大NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素人群?GI：gastrointestinal，胃腸道*使用NSAIDs：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs**使用低劑量阿司匹林：30天內(nèi)使用，劑量為75mg/d2NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素1年齡>60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs**6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對(duì)3293名需要使用NSAIDs治療的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行胃腸道風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分為3級(jí)胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)：有胃腸道出血史、使用抗凝劑?或存在3種右表中的危險(xiǎn)因素中等風(fēng)險(xiǎn)：具備右表中任何1項(xiàng)危險(xiǎn)因素低風(fēng)險(xiǎn)：不具備右表中任何危險(xiǎn)因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡羅昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2種NSAIDs：可包括低劑量阿司匹林?

抗凝劑：為華法林或雙香豆素使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)塞來昔布消化道安全性的益處？經(jīng)濟(jì)學(xué)陳文等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2002,6:31-34高達(dá)16.5%的患者在出血前10天內(nèi)服用過非選擇性NSAIDs，未服用其他致胃腸出血的藥物其中3/4的患者服藥＜10天。服用藥物包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬等短期服用非選擇性NSAIDs即可導(dǎo)致高額花費(fèi)塞來昔布--物超所值的抗炎鎮(zhèn)痛藥塞來昔布減少50%因不良事件所消耗的醫(yī)療費(fèi)用與雙氯芬酸+奧美拉唑聯(lián)合用藥相比，塞來昔布直接降低了11%用于治療關(guān)節(jié)炎的醫(yī)療費(fèi)用塞來昔布非選擇性NSAIDs平均經(jīng)濟(jì)學(xué)