第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機(jī)體的作用及其規(guī)律與作用機(jī)制的學(xué)科。藥效學(xué)是指導(dǎo)臨床合理用藥，發(fā)揮藥物最佳療效、避免或減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要理論基礎(chǔ)。第一節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)。藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)

是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，其實質(zhì)為機(jī)體器官原有功能水平的改變，對不同臟器有其選擇性(selectivity)。臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)靶點結(jié)合

藥物效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition藥理作用與效應(yīng)臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌

受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升

（效應(yīng)）

藥理作用與效應(yīng)藥物的基本作用藥物作用的基本表現(xiàn)形式：1.興奮作用（機(jī)體的生理功能、生化反應(yīng)增強(qiáng)）:2.抑制作用（相反）:器官

心臟

血管

肌肉

血壓

腺體

興奮

心力↑

收縮收縮升高分泌↑

抑制

心力↓

舒張舒張降低分泌↓

中樞興奮藥：呼吸中樞興奮→其它部位興奮

中樞抑制藥：催眠

麻醉

鎮(zhèn)痛

解熱．．．（另：影響形態(tài)、代謝、抑殺病原體）

藥物作用的基本特征藥物作用的選擇性(selectivity)：定義：在一定劑量下藥物對某些組織器官有作用或作用強(qiáng)，而對另外一些組織器官無作用或作用弱。決定藥物作用選擇性的因素：①藥物對組織的親和力；②組織對藥物的反應(yīng)性；③藥物的劑量；④機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)。

意義：臨床選藥，藥物分類藥物作用的兩重性防治作用（therapeuticeffect）：1.對因治療（etiologicaltreatment）2.對癥治療（symptomatictreatment）3.補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）也稱替代治療（replacementtherapy）藥物的基本作用藥物作用的兩重性不良反應(yīng)(adversereaction)

凡不符合用藥目的并給病人帶來不適、痛苦甚至損害的反應(yīng)。藥物作用的兩重性——不良反應(yīng)1.與藥理作用相關(guān)類副反應(yīng)(sidereaction)固有作用，在治療量下產(chǎn)生，由于藥物的選擇性低。毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。

藥物作用的兩重性后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至最低治療濃度（閾濃度）以下時殘存的藥理效應(yīng)。有些是短暫的

如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象；有些是持久的

如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退。停藥反應(yīng)指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)，如可樂定降壓。藥物作用的兩重性—不良反應(yīng)2.與機(jī)體反應(yīng)相關(guān)類:根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為：變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng),與藥物的藥理作用和劑量無關(guān)的一種免疫反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy):少數(shù)病人對某些藥物特別敏感，對藥物反應(yīng)與常人不同，反應(yīng)更強(qiáng)烈，持續(xù)時間特別長；或者有些病人對某些藥物耐受，超過常人用量的數(shù)十倍也不見效。這些病人往往具有遺傳缺陷。藥物作用的兩重性—不良反應(yīng)3.與連續(xù)用藥相關(guān)類耐受性（tolerance）、耐藥性（drugresistance）

精神依賴性（習(xí)慣性）藥物依賴性身體依賴性（成癮性）

停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）

(反跳現(xiàn)象)反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥后產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的軀體方面的損害，即戒斷綜合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危險

心理依賴性，它使人產(chǎn)生一種愉快滿足或欣快的感覺，并且在精神上驅(qū)使該用藥者具有一種要周期的或連續(xù)用藥欲望，產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為，以便獲得滿足或避免不適感。停藥后原有的病情復(fù)發(fā)或加重第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effectrelationship)

藥理效應(yīng)與濃度在一定范圍內(nèi)成比例。一、量效曲線（dose-effectcurve）：以效應(yīng)強(qiáng)弱為縱座標(biāo)、藥物濃度或劑量為橫座標(biāo)作圖表示量效關(guān)系的曲線。臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物的量效關(guān)系——量效曲線量反應(yīng)量效曲線

1.量反應(yīng)(gradedresponse)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳?、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。量效曲線的種類：藥物的量效關(guān)系質(zhì)反應(yīng)量效曲線

E%100500㏒C2.質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無，陽性或陰性表示。量效曲線的種類藥物的量效關(guān)系臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物的量效關(guān)系臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)最小有效濃度至最小中毒濃度為治療窗

量效曲線的意義：1.為臨床用藥提供參考數(shù)值：量效曲線的意義：2.藥物有效性的評價指標(biāo)：最大效應(yīng)/效能（maximumefficacy,Emax）繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時的反應(yīng)強(qiáng)度。藥物效價強(qiáng)度（potency）能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，其值越大強(qiáng)度越小。臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度效價強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)不同利尿藥效能與效價強(qiáng)度比較

3.有效量：半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50

）（量反應(yīng)）能引起50%最大效應(yīng)的濃度；

（質(zhì)反應(yīng)）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的濃度。半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50

）（量反應(yīng)）能引起50%最大效應(yīng)的劑量；（質(zhì)反應(yīng)）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的劑量。

半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

）質(zhì)反應(yīng)中引起50%動物死亡的劑量。量效曲線的意義臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量4.藥物安全性的評價指標(biāo)：治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）

LD50/ED50，表示藥物的安全性，其值較大者比較小者安全。安全范圍ED95與LD5之間的劑量距離，越大越安全，有時用ED99與LD1之間的距離表示。量效曲線的意義臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)100500ED50LD50效應(yīng)曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？

安全范圍

安全范圍

第三節(jié)藥物的作用機(jī)制藥物作用機(jī)制（mechanismofaction）是研究藥物為什么起作用，如何起作用和在何處起作用(包括其作用靶位，初始反應(yīng)，中間環(huán)節(jié)等)的，其作用部位就是藥物作用的靶點，而藥物作用靶點涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)。1.理化條件的改變2.參與或干擾細(xì)胞物質(zhì)代謝過程3.作用于細(xì)胞膜的離子通道4.對酶的影響5.影響遞質(zhì)釋放或激素分泌6.作用于受體藥物的作用機(jī)制第四節(jié)藥物作用的受體機(jī)制一、受體學(xué)說的創(chuàng)立與發(fā)展Ehrlich和Langley與19世紀(jì)末和20世紀(jì)初在實驗研究的基礎(chǔ)上提出受體的概念直到20世紀(jì)70年代初，受體的存在才得到證實并分離純化到了20世紀(jì)90年代已有數(shù)以百計的受體蛋白被克隆，并明確了分子結(jié)構(gòu)與功能臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)受體學(xué)說(一)占領(lǐng)學(xué)說(二)備用受體學(xué)說和速率學(xué)說（三）變構(gòu)學(xué)說和能動受體學(xué)說二、受體的概念與特性受體（receptor）

一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學(xué)物質(zhì)并結(jié)合，通過中介的放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理效應(yīng)。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的體內(nèi)或體外物質(zhì)。受點（receptorsite）能準(zhǔn)確識別和結(jié)合配體或藥物的受體亞基；該結(jié)合具有飽和性和可逆性。藥物作用的受體機(jī)制受體的特性：①靈敏性（sensitivity）②特異性（specificity）③飽和性（saturability）④可逆性（reversibility）⑤多樣性（multiple-variation）藥物作用的受體機(jī)制三、受體與藥物的相互作用

D+RDRE儲備受體親和力（affinity）決定藥物與受體結(jié)合的能力，效價強(qiáng)度內(nèi)在活性（intrinsicactivity）決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)，用α表示，通常0≤α≤100%，效能藥物作用的受體機(jī)制

KD=[D][R]/[DR]

解離常數(shù)當(dāng)[DR]與[R]都為50%時，即50%受體與藥物結(jié)合時，KD=[D]

KD表示藥物與受體的親合力，單位為摩爾KD越大，藥物與受體的親合力越小，二者成反比用KD

的負(fù)對數(shù)值pD2表示，

pD2=-㏒KD=㏒1/KD與親和力大小成正比，故pD2叫做親和力指數(shù)

藥物作用的受體機(jī)制親和力、內(nèi)在活性對藥物效應(yīng)強(qiáng)度的影響100%ElogC

logC

E100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z親和力相等，內(nèi)在活性不等內(nèi)在活性相等，親和力不等四、作用于受體的藥物分類1.激動劑（agonist）

即有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。依其內(nèi)在活性（α

）的大小，有完全激動劑（fullagonist）：α

＝1

部分激動劑（partialagonist）：0＜

α

＜1藥物作用的受體機(jī)制2.拮抗藥（antagonist）

具有較強(qiáng)的親和力，無內(nèi)在活性（α=0）的藥物，與受體結(jié)合而不產(chǎn)生激動效應(yīng)，但可拮抗激動藥的效應(yīng)。

藥物作用的受體機(jī)制臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)激動藥濃度（對數(shù)刻度）無拮抗藥加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥①競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）可逆性與激動藥競爭和相同的受體結(jié)合，其特點是量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。藥物作用的受體機(jī)制競爭性拮抗參數(shù)（pA2

）：

當(dāng)激動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥能使加倍濃度的激動藥僅引起原濃度激動藥的反應(yīng)水平，此時該拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值即為pA2。

pA2值可表示拮抗藥與相應(yīng)受體的親和力，此值愈大，其親和力愈大，對相應(yīng)激動藥的拮抗作用也越強(qiáng)。藥物作用的受體機(jī)制臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)如：阿托品在10-9.2mol/L濃度時，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反應(yīng)與未加阿托品時0.1mlAch所引起的反應(yīng)相等，則阿托品對Ach的pA2值就是9.2。pA2值不因?qū)嶒瀯游锓N屬或?qū)嶒炂鞴俚牟町惗淖儯煌瑏喰偷氖荏wpA2值則不同。故pA2值為研究受體分型的手段之一，也可以判斷激動藥的性質(zhì)，如兩激動藥與同一拮抗藥作用，pA2

相近，此兩種激動藥可能作用于同一受體。藥物作用的受體機(jī)制臨本：第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)②非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）激動藥濃度（對數(shù)刻度）加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥無拮抗藥與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。藥物作用的受體機(jī)制競爭性、非競爭性拮抗藥對激動劑的影響

競爭性拮抗藥

非競爭性拮抗藥

與受體結(jié)合

pD2

α激動藥的量

效曲線

可逆不可逆

降低不變

不變降低

平行右移