第三章 藥物效應動力學課件

第三章藥物效應動力學第三章藥物效應動力學

藥物效應動力學（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機體的作用及其規(guī)律與作用機制的學科。藥效學是指導臨床合理用藥，發(fā)揮藥物最佳療效、避免或減少不良反應發(fā)生的重要理論基礎。第一節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性(specificity)。藥理效應(pharmacologicaleffect)

是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)，其實質為機體器官原有功能水平的改變，對不同臟器有其選擇性(selectivity)。臨本：第3章藥物效應動力學靶點結合

藥物效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition藥理作用與效應臨本：第3章藥物效應動力學

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌

受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升

（效應）

藥理作用與效應藥物的基本作用藥物作用的基本表現(xiàn)形式：1.興奮作用（機體的生理功能、生化反應增強）:2.抑制作用（相反）:器官

心臟

血管

肌肉

血壓

腺體

興奮

心力↑

收縮收縮升高分泌↑

抑制

心力↓

舒張舒張降低分泌↓

中樞興奮藥：呼吸中樞興奮→其它部位興奮

中樞抑制藥：催眠

麻醉

鎮(zhèn)痛

解熱．．．（另：影響形態(tài)、代謝、抑殺病原體）

藥物作用的基本特征藥物作用的選擇性(selectivity)：定義：在一定劑量下藥物對某些組織器官有作用或作用強，而對另外一些組織器官無作用或作用弱。決定藥物作用選擇性的因素：①藥物對組織的親和力；②組織對藥物的反應性；③藥物的劑量；④機體的機能狀態(tài)。

意義：臨床選藥，藥物分類藥物作用的兩重性防治作用（therapeuticeffect）：1.對因治療（etiologicaltreatment）2.對癥治療（symptomatictreatment）3.補充治療（supplementarytherapy）也稱替代治療（replacementtherapy）藥物的基本作用藥物作用的兩重性不良反應(adversereaction)

凡不符合用藥目的并給病人帶來不適、痛苦甚至損害的反應。藥物作用的兩重性——不良反應1.與藥理作用相關類副反應(sidereaction)固有作用，在治療量下產生，由于藥物的選擇性低。毒性反應（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產生的有害作用。

藥物作用的兩重性后遺效應(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至最低治療濃度（閾濃度）以下時殘存的藥理效應。有些是短暫的

如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象；有些是持久的

如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退。停藥反應指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應，如可樂定降壓。藥物作用的兩重性—不良反應2.與機體反應相關類:根據其發(fā)生機制可分為：變態(tài)反應(allergicreaction)：機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應,與藥物的藥理作用和劑量無關的一種免疫反應。特異質反應(idiosyncrasy):少數病人對某些藥物特別敏感，對藥物反應與常人不同，反應更強烈，持續(xù)時間特別長；或者有些病人對某些藥物耐受，超過常人用量的數十倍也不見效。這些病人往往具有遺傳缺陷。藥物作用的兩重性—不良反應3.與連續(xù)用藥相關類耐受性（tolerance）、耐藥性（drugresistance）

精神依賴性（習慣性）藥物依賴性身體依賴性（成癮性）

停藥反應（withdrawalreaction）

(反跳現(xiàn)象)反復用藥所造成的一種適應狀態(tài)，中斷用藥后產生一種強烈的軀體方面的損害，即戒斷綜合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危險

心理依賴性，它使人產生一種愉快滿足或欣快的感覺，并且在精神上驅使該用藥者具有一種要周期的或連續(xù)用藥欲望，產生強迫性用藥行為，以便獲得滿足或避免不適感。停藥后原有的病情復發(fā)或加重第二節(jié)藥物劑量與效應關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例。濃度-效應關系(concentration-effectrelationship)

藥理效應與濃度在一定范圍內成比例。一、量效曲線（dose-effectcurve）：以效應強弱為縱座標、藥物濃度或劑量為橫座標作圖表示量效關系的曲線。臨本：第3章藥物效應動力學藥物的量效關系——量效曲線量反應量效曲線

1.量反應(gradedresponse)：藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數量或最大反應的百分率表示。量效曲線的種類：藥物的量效關系質反應量效曲線

E%100500㏒C2.質反應(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些藥理效應表現(xiàn)為反應性質的變化，只能用全或無，陽性或陰性表示。量效曲線的種類藥物的量效關系臨本：第3章藥物效應動力學藥物的量效關系臨本：第3章藥物效應動力學最小有效濃度至最小中毒濃度為治療窗

量效曲線的意義：1.為臨床用藥提供參考數值：量效曲線的意義：2.藥物有效性的評價指標：最大效應/效能（maximumefficacy,Emax）繼續(xù)增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升時的反應強度。藥物效價強度（potency）能引起等效反應的相對濃度或劑量，其值越大強度越小。臨本：第3章藥物效應動力學效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度效價強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較臨本：第3章藥物效應動力學不同利尿藥效能與效價強度比較

3.有效量：半最大效應濃度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50

）（量反應）能引起50%最大效應的濃度；

（質反應）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應時的濃度。半數有效量（medianeffectivedose,ED50

）（量反應）能引起50%最大效應的劑量；（質反應）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應時的劑量。

半數致死量（medianlethaldose,LD50

）質反應中引起50%動物死亡的劑量。量效曲線的意義臨本：第3章藥物效應動力學效應強度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應

50%最大效應的量4.藥物安全性的評價指標：治療指數（therapeuticindex，TI）

LD50/ED50，表示藥物的安全性，其值較大者比較小者安全。安全范圍ED95與LD5之間的劑量距離，越大越安全，有時用ED99與LD1之間的距離表示。量效曲線的意義臨本：第3章藥物效應動力學100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(TI)相等，問哪藥更安全？

安全范圍

安全范圍

第三節(jié)藥物的作用機制藥物作用機制（mechanismofaction）是研究藥物為什么起作用，如何起作用和在何處起作用(包括其作用靶位，初始反應，中間環(huán)節(jié)等)的，其作用部位就是藥物作用的靶點，而藥物作用靶點涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)。1.理化條件的改變2.參與或干擾細胞物質代謝過程3.作用于細胞膜的離子通道4.對酶的影響5.影響遞質釋放或激素分泌6.作用于受體藥物的作用機制第四節(jié)藥物作用的受體機制一、受體學說的創(chuàng)立與發(fā)展Ehrlich和Langley與19世紀末和20世紀初在實驗研究的基礎上提出受體的概念直到20世紀70年代初，受體的存在才得到證實并分離純化到了20世紀90年代已有數以百計的受體蛋白被克隆，并明確了分子結構與功能臨本：第3章藥物效應動力學受體學說(一)占領學說(二)備用受體學說和速率學說（三）變構學說和能動受體學說二、受體的概念與特性受體（receptor）

一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學物質并結合，通過中介的放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理效應。配體（ligand）能與受體特異性結合的體內或體外物質。受點（receptorsite）能準確識別和結合配體或藥物的受體亞基；該結合具有飽和性和可逆性。藥物作用的受體機制受體的特性：①靈敏性（sensitivity）②特異性（specificity）③飽和性（saturability）④可逆性（reversibility）⑤多樣性（multiple-variation）藥物作用的受體機制三、受體與藥物的相互作用

D+RDRE儲備受體親和力（affinity）決定藥物與受體結合的能力，效價強度內在活性（intrinsicactivity）決定藥物與受體結合時產生效應大小的性質，用α表示，通常0≤α≤100%，效能藥物作用的受體機制

KD=[D][R]/[DR]

解離常數當[DR]與[R]都為50%時，即50%受體與藥物結合時，KD=[D]

KD表示藥物與受體的親合力，單位為摩爾KD越大，藥物與受體的親合力越小，二者成反比用KD

的負對數值pD2表示，

pD2=-㏒KD=㏒1/KD與親和力大小成正比，故pD2叫做親和力指數

藥物作用的受體機制親和力、內在活性對藥物效應強度的影響100%ElogC

logC

E100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z親和力相等，內在活性不等內在活性相等，親和力不等四、作用于受體的藥物分類1.激動劑（agonist）

即有親和力又有內在活性的藥物，與受體結合并激動受體而產生效應。依其內在活性（α

）的大小，有完全激動劑（fullagonist）：α

＝1

部分激動劑（partialagonist）：0＜

α

＜1藥物作用的受體機制2.拮抗藥（antagonist）

具有較強的親和力，無內在活性（α=0）的藥物，與受體結合而不產生激動效應，但可拮抗激動藥的效應。

藥物作用的受體機制臨本：第3章藥物效應動力學激動藥濃度（對數刻度）無拮抗藥加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥①競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）可逆性與激動藥競爭和相同的受體結合，其特點是量效曲線右移和最大效應不變。藥物作用的受體機制競爭性拮抗參數（pA2

）：

當激動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥能使加倍濃度的激動藥僅引起原濃度激動藥的反應水平，此時該拮抗藥的摩爾濃度的負對數值即為pA2。

pA2值可表示拮抗藥與相應受體的親和力，此值愈大，其親和力愈大，對相應激動藥的拮抗作用也越強。藥物作用的受體機制臨本：第3章藥物效應動力學如：阿托品在10-9.2mol/L濃度時，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反應與未加阿托品時0.1mlAch所引起的反應相等，則阿托品對Ach的pA2值就是9.2。pA2值不因實驗動物種屬或實驗器官的差異而改變，但不同亞型的受體pA2值則不同。故pA2值為研究受體分型的手段之一，也可以判斷激動藥的性質，如兩激動藥與同一拮抗藥作用，pA2

相近，此兩種激動藥可能作用于同一受體。藥物作用的受體機制臨本：第3章藥物效應動力學②非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）激動藥濃度（對數刻度）加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥無拮抗藥與受體結合非常牢固或與受體結合后能改變效應器官的反應性，使激動藥量效曲線右移和最大效應降低。藥物作用的受體機制競爭性、非競爭性拮抗藥對激動劑的影響

競爭性拮抗藥

非競爭性拮抗藥

與受體結合

pD2

α激動藥的量

效曲線

可逆不可逆

降低不變

不變降低

平行右移