載藥高分子材料的性能評(píng)價(jià)

高分子材料毒性的主要來(lái)源

1．材料本身的溶出物或滲出物產(chǎn)生的毒性甲醛—皮膚炎癥，引起肝中毒2．材料降解的中間物或最終產(chǎn)物產(chǎn)生毒性聚乳酸等聚酯類材料—局部酸性增大，產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥3．材料在合成或加工過(guò)程中帶來(lái)的細(xì)菌或病毒污染帶有細(xì)菌或病毒，造成熱源反應(yīng)或炎癥反應(yīng)或其他毒副反應(yīng)載藥高分子材料的性能評(píng)價(jià)載藥高分子材料的特殊性能要求一、提高藥效通過(guò)使用不同載體材料改變劑型,改變給藥途徑與方式,提高生物利用度等二、降低藥物的毒性作用如控緩釋制劑可使藥物在體內(nèi)的血藥濃度控制在允許的最低毒性濃度與有效治療藥物濃度之間，靶向制劑使得藥物濃度在治療的靶器官以外區(qū)域的藥物濃度盡可能地低。載藥高分子材料不同于一般的醫(yī)用高分子材料，除了生物相容性要求，它的主要特殊性能要求有以下幾個(gè)方面:1、穩(wěn)定性2、體內(nèi)外降解性能3、控緩釋性能4、靶向性穩(wěn)定性(一)穩(wěn)定性的一般含義

如果生物材料是作為藥品的包裝材料,或是作為新型的給藥裝置的組件,我們要求該材料越穩(wěn)定越好,即該材料在外界環(huán)境、光、熱、水、空氣以及其他藥品存在下,在規(guī)定的有效期內(nèi)本身不發(fā)生降解(水解、氧化)、沒(méi)有成分滲出或不與其他相接觸的藥品發(fā)生反應(yīng)。但是,百分之百不變化的材料是不存在的,因此我們必須對(duì)材料的穩(wěn)定有效時(shí)間、材料穩(wěn)定的環(huán)境做出明確的說(shuō)明與規(guī)定。即使對(duì)生物可降解材料而言,雖然我們要求它在體內(nèi)按一定時(shí)間降解,但還必須對(duì)它在體外環(huán)境(光、熱、氧、水)儲(chǔ)存期穩(wěn)定性做相關(guān)的規(guī)定,否則就無(wú)法保證制劑的質(zhì)量。比如,對(duì)控緩釋制劑,如果該制劑所用的載體在貨架期(shelftime,shelflife)內(nèi)就發(fā)生顯著降解,那么當(dāng)藥品進(jìn)入人體后,藥物的釋放速率就不是原來(lái)緩釋藥品設(shè)定的指標(biāo),可能造成藥物的快速釋放,以致造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng),后果是相當(dāng)嚴(yán)重的。

穩(wěn)定試驗(yàn)的目的是考察材料在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為材料的生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸條件、制劑的生產(chǎn)條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)為建立藥品有效期提供參考依據(jù)。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括三方面:

①

影響因素試驗(yàn);

②

加速試驗(yàn)(acceleratedtesting);③長(zhǎng)期試驗(yàn)(long-termtesting)1.影響因素試驗(yàn)(1)

高溫試驗(yàn)樣品在60℃下放置10天,于第5、10天取樣,準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后材料重量變化,也可以比較10天前后材料化學(xué)結(jié)構(gòu)圖譜的變化。(2)高濕度試驗(yàn)在25℃分別于相對(duì)濕度(75±5)%及(90±5)%條件下放置10天,于第5、10天取樣,考察樣品的吸濕潮解性與溶脹性。有的材料具有臨界相對(duì)濕度,當(dāng)濕度超過(guò)某一數(shù)值時(shí),材料極易吸濕。恒濕條件可在密閉容器,如干燥器內(nèi)放置飽和鹽溶液現(xiàn)實(shí)。NaCl飽和溶液相對(duì)濕度75%士1%,15.5~60℃、

KN03飽和溶液相對(duì)濕度92.5%,25℃。(3)強(qiáng)光或紫外光照射試驗(yàn)樣品于照度為(4500士500)lx條件下,或紫外燈照下放置10天,于第5、10天取樣,觀察其外觀、顏色變化、也可比較前后材料化學(xué)結(jié)構(gòu)圖譜的變化。2.加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行,目的是通過(guò)加速材料的化學(xué)與物理變化,預(yù)測(cè)材料的穩(wěn)定性,為申報(bào)臨床與生產(chǎn)提供必要的資料。對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)試驗(yàn)品要求3批,在溫度(40±2)℃,相對(duì)濕度(75±5%）條件下,放置6個(gè)月；對(duì)于申報(bào)臨床試驗(yàn)樣品則(30±2)℃,相對(duì)濕度(60±5%）下，加速試驗(yàn)。3.長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為材料使用有效期提供依據(jù),通常在溫度(25±2)℃,相對(duì)濕度(60±10)%條件下,放置2年以上觀察其外觀、檢測(cè)分子量及分布,滲出物,浸提物變化,對(duì)包裝材料還要求力學(xué)性能變化檢測(cè)。體內(nèi)外降解性能藥用生物材料根據(jù)使用需要,可分為非降解型與降解型兩大類。對(duì)于前者則要求越穩(wěn)定越好,如,與藥物直接接觸的包裝材料,長(zhǎng)期植入體內(nèi)釋藥裝置等;而后者則需根據(jù)實(shí)際需要、對(duì)材料降解的類型、降解起始時(shí)間、完全降解完的時(shí)間或降解的臨界點(diǎn)(對(duì)那些可降解材料而言),如,PCL材料臨界降解分子量為5000,從這點(diǎn)以后,材料開始失重,降解產(chǎn)物包括中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物,都必須有明確資料說(shuō)明。材料降解的基本形式均相降解（本體降解）非均相降解（表面降解）外形保持不變，結(jié)構(gòu)逐漸變松分子量和力學(xué)性能下降在先，質(zhì)量損失滯后表層分子量和質(zhì)量同時(shí)下降降解速率不隨時(shí)間變化力學(xué)性能變化很小不同初始分子量樣品的聚D,L-乳酸膜invivo失重情況

本體降解通常有一個(gè)誘導(dǎo)期。在誘導(dǎo)期內(nèi)，聚合物基質(zhì)降解是逐漸的，幾乎沒(méi)有失重。當(dāng)聚合物分子量達(dá)到某一臨界值時(shí)，失重相對(duì)加快。溶蝕開始前的誘導(dǎo)時(shí)間強(qiáng)烈依賴著樣品的初始分子量。

BulkErosion

SurfaceErosion

四、控緩釋性能藥物控制釋放就是將天然的或合成的高分子化合物作為藥物的載體或介質(zhì)制成一定的劑型，控制藥物在人體內(nèi)的釋放速度，使藥物按設(shè)計(jì)的劑量，在要求的時(shí)間范圍內(nèi)以一定的速度在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到治療某種疾病的目的。

藥用生物材料重要的一方面是作為控緩釋藥物劑型的載體或包囊材料,它主要應(yīng)具有以下幾種性能或其中之一:(一)材料對(duì)藥物分子具有滲透性即藥物分子可以通過(guò)材料而擴(kuò)散出去,擴(kuò)散速率的快慢,除了與膜厚度、藥物的濃度、介質(zhì)有關(guān)外,主要與材料本身性質(zhì)有關(guān),特別是材料分子排列的規(guī)整性,即結(jié)晶度有關(guān)。(二)內(nèi)部具有微孔,微通道材料或具有微相分離的共混材料對(duì)于生物制品藥物(指多肽、蛋白類、疫苗藥物),分子量較大,藥物分子則需通過(guò)材料內(nèi)部孔隙,微通道或微相分離材料中兩相間隙進(jìn)行分子的滲透。這種材料多加以致孔劑,或相容性較差的兩種共混或共聚高分子材料組成。也可以利用某些制備技術(shù),如乳化一溶劑揮發(fā)法制備微球,或溶劑揮發(fā)法制備膜材料技術(shù),造成材料中肉眼見不到的微孔與通道。(三)利用可降解材料的溶蝕性包括表面溶蝕與整體降解,形成微孔洞與通道。

1.緩釋（sustained-release）

指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的一類制劑。一般為一級(jí)釋藥過(guò)程2.控釋（controlledrelease）指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑中國(guó)藥典2005年版緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓，血藥濃度平穩(wěn)美國(guó)藥典USP26版

不區(qū)分緩釋、控釋

特點(diǎn)OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~（一）體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。2.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。3.釋放介質(zhì)：藥物的體外控釋評(píng)價(jià)方法漏槽條件模擬人體環(huán)境→pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣）難溶性藥物：0.5%SDS水溶液、有機(jī)溶劑增溶

釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍

數(shù)學(xué)模型擬合：

零級(jí)方程一級(jí)方程

Higuchi方程（擴(kuò)散方程）是否突釋釋藥特性釋藥是否完全結(jié)果分析突釋接近零級(jí)釋放五、靶向性一般說(shuō)來(lái),材料本身不具有靶向性,但材料經(jīng)過(guò)特殊修飾或加工后,它有可能具有某種靶向性。靶向性從作用的靶位而言,分類為三級(jí):一級(jí)作用于至靶器官與組織;二級(jí)作用于特定細(xì)胞;三級(jí)作用于特定分子(分子水平)。靶向性從方法上分類,分為被動(dòng)靶向(passivetargeting)即自然靶向、主動(dòng)靶向(activetargeting)與物理化學(xué)靶向性(physicalandchemicaltargeting)。(一)被動(dòng)靶向

當(dāng)材料加工成一定粒徑的微粒,靜脈注射時(shí)由于人體單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclearphagocytesystem，MPS)攝取以及機(jī)體不同器官、組織滲透性差別,導(dǎo)致微粒在人體不同組織與器官分布的差異性。如,大于7μm微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床所截留,被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺泡,而粒徑200~400nm的微粒易集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的微粒則緩慢積集于骨髓;而粒徑小于50nm左右的微粒能穿透腸、胃的毛細(xì)管內(nèi)皮。(二)主動(dòng)靶向

將生物材料或微粒表面加以一定修飾,使其不被MPS系統(tǒng)識(shí)別,或因連接有特定的配體與靶細(xì)胞受體結(jié)合,或連接單克隆抗體成為免疫微粒,而能避免巨噬細(xì)胞的捕捉。改變微粒在體內(nèi)的天然分布而達(dá)到特定的靶位,也可將藥物修飾成前體藥物(呈藥理惰性物),只有當(dāng)前體藥物到達(dá)特定靶區(qū)后,方被激活(或與載體分離)發(fā)揮藥性。

主動(dòng)靶向的微粒粒徑必須小于4μm,即不被毛細(xì)管所截留,更不能在毛細(xì)管中出現(xiàn)任何栓塞現(xiàn)象,通常微粒都在納米級(jí)。

(三)物理化學(xué)靶向

某些生物材料本身或經(jīng)過(guò)特殊修飾后,對(duì)周圍環(huán)境的物理?xiàng)l件(如:光、電磁、熱)或化學(xué)條件(pH值、體內(nèi)各種酶)有足夠的反應(yīng),產(chǎn)生一定的靶向性,一種用磁性材料與藥物制成的磁導(dǎo)向制劑,如磁性微球、磁性納米囊等,這類制劑首先將超細(xì)磁流體包埋在一定高分子材料,如明膠、氨基丙烯酸酯材料中做成微粒注入循環(huán)系統(tǒng),外加磁場(chǎng)引導(dǎo),使之改變微粒在體內(nèi)分布,藥物集中某一部位或器官釋藥。靶向性評(píng)價(jià)靶向性可以由以下三個(gè)參數(shù)來(lái)衡量：相對(duì)攝取率式中，AUCi表示由濃度-時(shí)間曲線求得的第I個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳注p和s表示靶向藥物制劑和普通藥物。re>1，有靶向性；re≤1，無(wú)靶向性靶向效率te式中，te表示靶向藥物制劑對(duì)靶器官的選擇性te>1表示靶向藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性，te值越大，選擇性越強(qiáng)峰濃度比Ce式中，Ce表示藥物在組織或器官中的峰濃度，腳注p和s表示靶向藥物制劑和普通藥物Ce愈大，表明改變藥物分布的效果越明顯9、青少年是一個(gè)美好而又是一去不可再得的時(shí)期，是將來(lái)一切光明和幸福的開端。。3月-253月-25Tuesday,March18,202510、人的志向通常和他們的能力成正比例。13:20:0813:20:0813:203/18/20251:20:08PM11、夫?qū)W須志也，才須學(xué)也，非學(xué)無(wú)以廣才，非志無(wú)以成學(xué)。3月-2513:20:0813:20Mar-2518-Mar-2512、越是無(wú)能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。13:20:0813:20:0813:20Tuesday,March18,202513、志不立，天下無(wú)可成之事。3月-253月-2513:20:0813:20:08March18,202514、古之立大事者，不惟有超世之才，亦必