鹽酸曲恩汀片-藥品臨床應用解讀

鹽酸曲恩汀片目錄藥品基本信息有效性公平性安全性創(chuàng)新性0103050204

威爾遜病需終身治療，治療方案的依從性尤為關鍵；四鹽酸曲恩汀片是我國首個獲批用于治療青霉胺不耐受威爾遜病的銅螯合劑，全新作用機制帶來良好的療效、安全性及依從性藥品通用名稱鹽酸曲恩汀片活性成分四鹽酸曲恩汀注冊分類5.1類（“境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內(nèi)上市”，本品為已在境外上市的原研藥品）注冊規(guī)格150mg（以C6H18N4計）說明書適應癥用于治療青霉胺不耐受的≥5歲兒童及成人的肝豆狀核變性用法用量起始劑量通常為劑量范圍內(nèi)的最低劑量，隨后根據(jù)患者臨床反應調(diào)整劑量。成人推薦劑量為每天450mg～975mg，分2～4次口服；兒童推薦劑量為每天225mg～600mg，分2～4次服用中國大陸首次上市時間2023年12月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無，獨家產(chǎn)品全球首個上市國家及上市時間歐盟，2017年9月5日是否為OTC藥品否藥品基本信息列入《第一批罕見病目錄》，全新雙重作用機制，獲國內(nèi)及國際指南一致推薦罕見病治療藥物：納入優(yōu)先審評，唯一獲批用于治療青霉胺不耐受威爾遜病的銅螯合劑，保障兒童用藥全新作用機制：現(xiàn)有螯合劑僅可增加尿銅排泄，本品在此基礎上可抑制胃腸道銅吸收，具有雙重作用機制唯一擁有III期臨床試驗證據(jù)的威爾遜病藥物，安全性優(yōu)：本品療效與一線治療藥物相當，且整體安全性良好唯一與二鹽酸曲恩汀具有直接比較證據(jù)的威爾遜病藥物：與二鹽酸曲恩汀相比，四鹽酸曲恩汀血藥濃度達峰明顯更快，生物利用度更高，因此能夠減少藥物暴露量，同時獲得更持續(xù)的治療效果參照品建議：無參照本品填補了青霉胺不耐受患者治療空白，目前無合適參照藥：中國尚未有獲批的青霉胺不耐受患者的單藥螯合劑對于青霉胺不耐受的威爾遜病患者，因現(xiàn)有藥物療效不佳，多采用聯(lián)合用藥方案治療；靜脈注射劑的二巰丙磺酸鈉（DMPS）可在階段性住院期間使用，但在中國尚未獲批用于威爾遜病二巰丁二酸（DMSA）相較于青霉胺療效較弱，在二巰丙磺酸鈉（DMPS）治療間隙使用，未受國際指南推薦基本信息創(chuàng)新性公平性安全性有效性1患者常面臨較重的經(jīng)濟及生命質(zhì)量影響威爾遜病為罕見病，漏診及誤診比例較高，未經(jīng)正規(guī)治療的病死率高；患者通常面臨沉重的經(jīng)濟負擔及生命質(zhì)量影響來源：1.Schilsky,MichaelL.,etal.Hepatology77.4(2023):1428-1455;2.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.Journalofhepatology56.3(2012):671-685;3.MillimanResearchReport2020;4.Xie,Juan-Juan,andZhi-YingWu.Neurosciencebulletin33(2017):323-330.;5.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(04):310-319;6.Ala,Aftab,etal.TheLancet369.9559(2007):397-408;7.Aggarwal,Annu,andMohitBhatt.TremorandOtherHyperkineticMovements8(2018);8.Cz?onkowska,Anna,etal.NaturereviewsDiseaseprimers4.1(2018):21;9.Zhou,Xiang-xue,etal.NeurologicalSciences(2021):1-8;10.洪培偉等.內(nèi)科理論與實踐,2021,16(05):315-318;11.中國罕見病聯(lián)盟.肝豆狀核變性患者綜合社會調(diào)查報告，2019;12.Zhan,Tingting,etal.ScientificReports14.1(2024):8636.遺傳性罕見病，漏診及誤診高，未經(jīng)有效治療病死率高罕見遺傳病，由于13號染色體上的ATP7B基因突變導致體內(nèi)銅蓄積過多1,2,3肝臟相關癥狀包括嘔吐、無力、腹水、腿部腫脹、皮膚發(fā)黃和瘙癢；大腦或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括震顫、肌肉僵硬、語言困難、性格改變、焦慮以及視聽幻覺威爾遜病是進行性的，癥狀可能在幾個月內(nèi)迅速發(fā)展我國大陸患病率約為0.587/10,0004,5公眾認知有限，漏診及誤診高：目前中國約有8萬例威爾遜病病例，僅25,000例患者正在接受治療，其中10%~30%為青霉胺不耐受5若診斷較晚或未經(jīng)治療，可導致肝臟疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、殘疾甚至過早死亡1,

6,

7。未經(jīng)治療患者病死率比一般人群高5.0%~6.1%8，此外未經(jīng)治療或移植的急性肝衰竭患者死亡率高達95%1,2,3遺傳性罕見病，患者常見肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀依從性差：中國威爾遜病現(xiàn)有治療方案極其復雜，包括約多種聯(lián)合療法；約1/3的患者未能依從用藥和滿足飲食要求，導致較差的臨床結(jié)局9，造成額外的醫(yī)療資源利用及經(jīng)濟負擔伴并發(fā)癥：治療常伴有并發(fā)癥（如肝硬化、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化）等，造成額外的住院費用增加、部分患者需進行肝移植10整體住院率高，部分治療方案需長期住院：現(xiàn)有治療格局下，約60%患者需要住院，僅約40%患者通過門診隨訪接受治療11；其中，使用二巰基丙磺酸鈉(DMPS)的患者需全程住院接受靜脈治療，單次平均住院天數(shù)為22天102若患者未經(jīng)有效治療，可導致嚴重肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)障礙，甚至致殘等，造成較重生活質(zhì)量影響傷殘比例高，嚴重影響日常生活：中國威爾遜病患者中領取傷殘證明的患者比例約27.84%；需要日常生活支持的患者約57%；約50%的患者未就業(yè)11癥狀造成患者自理能力較差，嚴重影響生活質(zhì)量：出現(xiàn)重度癥狀或殘疾的患者自理能力較差12，中國威爾遜病患者中超過23%的患者存在自理困難，導致生活質(zhì)量差11基本信息創(chuàng)新性公平性安全性有效性漏診及誤診率高，疾病可迅速進展，未經(jīng)治療病死率高1現(xiàn)有治療方案依從性較差且易伴并發(fā)癥，患者需住院治療，帶來沉重的經(jīng)濟負擔和不便利性2四鹽酸曲恩汀片具有全新的雙重作用機制，給藥方式便利且在多國已獲批用于治療威爾遜病治療藥品作用機制給藥方式威爾遜病獲批情況未滿足需求二巰基丁二酸（DMSA）金屬螯合劑口服中國已獲批，國際未獲批常與DMPS聯(lián)用；約60%的患者在用藥期間會出現(xiàn)不良反應二巰基丙磺酸鈉（DMPS）金屬螯合劑靜脈中國及國際均未獲批需住院治療；不良反應發(fā)生率高；未被推薦用于維持期治療鋅劑抑制腸道對銅吸收口服已獲批不能排銅，僅用于維持治療，起效慢四鹽酸曲恩汀片銅螯合劑，雙重機制口服已獲批/唯一獲批用于青霉胺后線的銅螯合劑；全新作用機制給藥便利國內(nèi)，歐盟及美國等均已獲批目錄內(nèi)無合適參照藥二巰基丁二酸（DMSA）未在其他任何國家獲批威爾遜病適應癥多作為聯(lián)合方案使用無發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)安全性差中國指南中指出DMSA療效較弱二巰基丙磺酸鈉（DMPS）未獲批威爾遜病適應癥，且缺乏國際指南推薦注射劑，劑型不同，需住院使用僅作為聯(lián)合方案使用無發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)鋅劑非螯合劑，作用機制不同威爾遜病適應癥未在醫(yī)保目錄內(nèi),僅報銷缺鋅適應癥基本信息創(chuàng)新性公平性安全性有效性青霉胺作為威爾遜病治療的一線治療藥物，其所致不良事件可致約10%~30%的患者中止治療1。中國威爾遜病治療指南2建議將二巰基丙磺酸鈉(DMPS)，二巰基丁二酸(DMSA)及鋅劑用于青霉胺不耐受和出現(xiàn)重度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者現(xiàn)有治療方案及未滿足需求來源：1.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(04):310-319;2.中華醫(yī)學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協(xié)作組.中華肝臟病雜志,2022,30(1):9-20.3四鹽酸曲恩汀片具有良好的安全性：真實世界研究顯示其長期用藥安全性優(yōu)于其他螯合劑，并已得到權威國際指南的一致推薦備注：*不良反應發(fā)生頻率定義如下：十分常見(≥1/10)；常見(>1/100至<1/10)；偶見(>1/1000至<1/100)；罕見(≥1/10,000至<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)以及不詳(無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)來源：1.Cuprior?NMPA獲批的藥品說明書；2.MerleU,etal.Gut.2007Jan;56(1):115-20.；3.EuropeanAssociationforStudyofLiver.JHepatol.2012Mar;56(3):671-85.；4.RobertsEA,etal.Hepatology.2008Jun;47(6):2089-111.；5.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.中華神經(jīng)科雜志,2021,54(4):310-319.基本信息創(chuàng)新性公平性藥品說明書收載的安全性曲恩汀長期安全性優(yōu)于其他螯合劑中國說明書安全性概述1：四鹽酸曲恩汀片給藥后最常見的不良反應為惡心（發(fā)生率≥1/100至<1/10）偶見鐵粒幼紅細胞性貧血、皮疹、瘙癢癥、紅斑（發(fā)生率≥1/1000至<1/100）美國FDA說明書安全性概述：最常見的不良反應（發(fā)生率>5%）為腹痛、排便習慣改變、皮疹、脫發(fā)和情緒波動妊娠風險：未發(fā)現(xiàn)重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他導致母體或胎兒不良結(jié)局的藥物相關風險哺乳期風險：未發(fā)現(xiàn)通過母乳暴露于四鹽酸曲恩汀片對嬰兒造成的藥物相關不良反應國內(nèi)外不良反應監(jiān)測情況：不良反應均為輕度或中度，未發(fā)生嚴重不良事件自2018年上市以來，歐洲和美國超過1000例患者接受Cuprior治療，上市后全球無安全性警告、無黑框警告不良事件曲恩汀

青霉胺關節(jié)炎2.9%15.9%皮疹0.7%15.9%上腹不適0.7%1.4%抗核抗體陽性0%26.1%腎毒性0%10.9%彈性組織變性0%7.2%多發(fā)性神經(jīng)病變0%5.1%對比青霉胺：一項觀察性、回顧性研究對比了曲恩汀和青霉胺的長期用藥安全性，平均隨訪時間16.7年2對比DMSA：中國真實世界研究表明，約60%的患者在使用DMSA期間會出現(xiàn)不良反應，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化（發(fā)生率約20%）、胃腸道刺激、過敏反應以及牙齦和皮膚粘膜出血（繼發(fā)性血小板減少癥）5對比DMPS：中國真實世界研究表明，DMPS不適合長期維持治療，約10.5%患者會出現(xiàn)一過性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重5安全性有效性4青霉胺與頻繁的嚴重自身免疫不良事件相關，導致超過1/3患者需要中斷治療；使用曲恩汀時上述不良事件未出現(xiàn)多項國際權威指南指出，使用青霉胺的患者后線換用曲恩汀后，由青霉胺導致的不良事件大都消失且不再出現(xiàn)3,4全球III期RCT研究證實，四鹽酸曲恩汀片的療效不劣于青霉胺，對24小時尿銅排泄量的控制更佳來源：1.SchilskyML,etal.LancetGastroenterolHepatol.2022Dec;7(12):1092-1102.基本信息創(chuàng)新性公平性全球III期臨床試驗CHELATE研究結(jié)果顯示1:在48周研究時限內(nèi)，四鹽酸曲恩汀片在療效主要終點指標上非劣效于青霉胺，對次要終點指標24小時尿銅排泄量的控制水平顯著優(yōu)于青霉胺對于前線使用青霉胺的患者，后線換用四鹽酸曲恩汀片療效確切，24小時尿銅排泄量指標較青霉胺組更優(yōu)四鹽酸曲恩汀片是青霉胺理想的替代藥品CHELATE是一項全球多中心、III期、隨機對照研究，主要終點為非銅藍蛋白結(jié)合銅水平（NCC），次要終點為24小時尿銅排泄量，分別在患者隨機化后第24周和第48周（擴展期）進行監(jiān)測。入組患者為對青霉胺耐受并接受青霉胺治療至少1年研究時限內(nèi)，四鹽酸曲恩汀組在主要終點指標非銅藍蛋白結(jié)合銅水平上非劣效于青霉胺，未達到預先設定的非劣邊界值（-50μg/L）第24周四鹽酸曲恩汀組24小時尿銅排泄量水平顯著低于青霉胺組，組間差距為237.5μg/24h安全性有效性5曲恩汀作為一種全球公認的威爾遜病療法已有五十多年歷史，其療效在臨床實踐中得到臨床廣泛認可；真實世界研究證明，四鹽酸曲恩汀片長期療效優(yōu)于其他螯合劑備注：*二巰基丙磺酸鈉未獲批治療威爾遜病，僅獲批用于治療急性或慢性金屬中毒來源：1.WoimantF,etal.JClinMed.2022Jul8;11(14):3975.；2.ZhouXX,etal.JClinNeurosci.2020Nov;81:448-454.；3.楊任民,等.1206例肝豆狀核變性青霉胺或二巰丙磺酸初始治療的再檢討[C]安徽中醫(yī)學院神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院.2012.基本信息創(chuàng)新性公平性真實世界研究顯示：在長達12.6年長期隨訪時間內(nèi)，使用四鹽酸曲恩汀片的患者神經(jīng)或肝臟癥狀惡化率為0%真實世界研究結(jié)果顯示，四鹽酸曲恩汀片對于WD長期癥狀控制的療效和安全性均優(yōu)于青霉胺、DMSA和DMPS多項研究證實，前線使用DPA或鋅劑控制不佳的患者，后線換用曲恩汀后病情控制穩(wěn)定除青霉胺和曲恩汀外，中國用于治療WD的螯合劑還有二巰基丁二酸（DMSA）和二巰基丙磺酸鈉（DMPS）*，但二者均無RCT證據(jù)。各治療藥品真實世界長期隨訪療效整理如下：治療藥品肝臟癥狀惡化率神經(jīng)癥狀惡化率隨訪時間來源四鹽酸曲恩汀0.00%0.00%12.6年WoimantF.20221二鹽酸曲恩汀4.55%2.27%7.6年WoimantF.20221青霉胺0.00%32.0%2年ZhouX.20202二巰基丁二酸（DMSA）16.7%16.7%2年ZhouX.20202二巰基丙磺酸鈉（DMPS）17.9%5.2年楊任民.20123安全性有效性6基于曲恩汀夯實的安全性及有效性證據(jù)，本品已被多項國際權威指南推薦用于威爾遜病的初始治療及長期維持治療來源：1.中華醫(yī)學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協(xié)作組.中華肝臟病雜志,2022,30(1):9-20.；2.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.中華神經(jīng)科雜志,2021,54(4):310-319.；3.SchilskyML,etal.Hepatology.2022Dec7.；4.ShribmanS,etal.LancetGastroenterolHepatol.2022Jun;7(6):560-575.；5.SochaP,etal.JPediatrGastroenterolNutr.2018Feb;66(2):334-344.；6.EuropeanAssociationforStudyofLiver.JHepatol.2012Mar;56(3):671-85.臨床指南推薦描述推薦級別肝豆狀核變性診療指南(2022年版)1有癥狀患者的初始治療應使用螯合劑；曲恩汀可用于各型威爾遜病患者，特別是有神經(jīng)精神癥狀的患者，以及對青霉胺過敏或不耐受的患者/中國肝豆狀核變性診治指南(2021年版)2推薦曲恩汀用于有輕中、重度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的患者以及不能耐受青霉胺的患者/美國肝病研究學會威爾遜病實踐指導(2022年)3曲恩汀是治療威爾遜病的有效方法。當使用曲恩汀作為青霉胺的替代治療時，此前由青霉胺引起的不良反應會消退且不再復發(fā)/英國肝臟研究協(xié)會實踐指南—威爾遜病的調(diào)查和管理(2022年)4曲恩汀可用于對青霉胺不耐受或發(fā)生不良反應風險較高的兒童和成人威爾遜病患者強烈推薦,證據(jù)等級：中歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學學會肝病委員會共識—兒童威爾遜病(2017年)5曲恩汀是治療青霉胺不耐受的威爾遜病兒童患者的有效螯合劑強烈推薦,證據(jù)等級：中歐洲肝臟研究協(xié)會臨床實踐指南—威爾遜病(2012年)6有癥狀患者的初始治療應使用螯合劑（青霉胺或曲恩?。?，曲恩汀的耐受性可能優(yōu)于青霉胺強烈推薦,證據(jù)等級：中全球多個權威臨床診療指南推薦曲恩汀用于治療威爾遜病7基本信息創(chuàng)新性公平性安全性有效性曲恩汀是唯一具有雙重作用機制的銅螯合劑；此外，其在給藥便利性及儲存便利性上優(yōu)，可提升患者用藥依從性藥品機制創(chuàng)新應用創(chuàng)新給藥次數(shù)少：本品的溶解速度為二鹽酸曲恩汀的8倍。因此，二鹽酸曲恩汀每日需服用2-4次且患者需至少禁食9小時，本品每日可僅服用2次；此外，青霉胺每日需給藥4次，鋅劑和二巰基丁二酸需給藥3次僅需口服給藥且藥丸負擔?。合噍^于二巰基丙磺酸鈉(DMPS)，本品為口服給藥，無需住院進行靜脈注射；相較于二鹽酸曲恩汀膠囊和二巰基丁二酸，本品為片劑、有刻痕可分為兩半，服用更加靈活，且更容易吞咽具有抑制胃腸道銅吸收和增加尿銅排泄的雙重作用機制1給藥便利性：本品每日僅需給藥2-4次，且為小型片劑，劑量相對較低、藥丸負擔小，大大提升患者用藥依從性2儲存便利性：本品無需冷藏，可在室溫下儲存，可提升患者依從性無需冷藏保存：二鹽酸鹽曲恩汀制劑化學性質(zhì)不穩(wěn)定，需要在密封2-8℃條件下保存；本品可在室溫下儲存，儲存方式便利性高二鹽酸曲恩汀:膠囊；每日3次二巰基丁二酸：膠囊，每日3次青霉胺：片劑，每日4次鋅劑：片劑，每次3次本品：片劑；每日2-4次基本信息創(chuàng)新性公平性1首