氯苯唑酸葡胺軟膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

氯苯唑酸葡胺軟膠囊1

基

本

信

息2

安

全

性3

有

效

性4

創(chuàng)

新

性5

公

平

性目錄：1、含有同種活性成分（

Tafamidis）

；氯苯唑酸葡胺為微粉化葡甲胺鹽、

氯苯唑酸為游離酸形式。2、

同為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）

罕見(jiàn)病治療藥物；

均為TTR穩(wěn)定劑。3、氯苯唑酸軟膠囊醫(yī)保目錄內(nèi)國(guó)談藥品。與參照藥品或已上市的同類藥品相比優(yōu)勢(shì):1、全球首個(gè)口服轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑；

國(guó)內(nèi)唯一獲批治療ATTR-PN藥物。（氯苯唑酸軟膠囊未獲批ATTR-PN適應(yīng)癥）2、納入國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《2020年度藥品審評(píng)報(bào)告》

“重點(diǎn)治療領(lǐng)域品

種”名單。3、

已在英國(guó)、

德國(guó)、

法國(guó)、

日本等全球超過(guò)45個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批治療ATTR-PN。

通用名：

氯苯唑酸葡胺軟膠囊

規(guī)格：

20mg

用法用量：

20mg/每日一次

，

口服；

氯苯唑酸和

氯苯唑酸葡胺不能按1mg互換。

適應(yīng)癥：

治療成人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病I期癥狀患者

，

延緩周圍神經(jīng)功能損害。

中國(guó)首次上市時(shí)間：

2020年2月5日

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

1家原研

+2家仿制（南京天晴、

齊魯）

；共3家

全球首次上市時(shí)間及地區(qū)：

2011年；

歐盟

是否為OTC藥品：

否1、基本信息氯苯唑酸軟膠囊（維萬(wàn)心?)參照藥品建議：選擇理由:治療疾病基本情況：1、

TTR淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)進(jìn)行性疾病

，

多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）

和心肌病（ATTR-CM）

是該病兩種表現(xiàn)。2、ATTR-PN是一種全身性疾病

，表現(xiàn)為由肢體神經(jīng)功能障礙

，

累及運(yùn)動(dòng)、

感覺(jué)及自主神經(jīng)

，

并伴其他臟器功能障礙。

疾病進(jìn)展迅速

，如不治療

，會(huì)引發(fā)進(jìn)行性失能性神經(jīng)病變、

惡病質(zhì)等

，

于起病后7-12年內(nèi)死亡。3、ATTR-PN流行國(guó)家和非流行國(guó)家之間的全國(guó)患病率差異較大（范圍0.31-204/百萬(wàn)）

。

中國(guó)ATTR-PN患者人數(shù)約

2000人；

中國(guó)ATTR-CM患者人數(shù)約12-16萬(wàn)人。彌補(bǔ)未滿足的治療需求情況：1、

國(guó)內(nèi)目前唯一獲批治療罕見(jiàn)病ATTR-PN藥物

，填補(bǔ)臨床治療ATTR-PN藥物的空白

，屬臨床急需境外新藥名單品種。2、ATTR-PN由于疾病認(rèn)知程度低

，

臨床癥狀不具特異性

，

呈現(xiàn)低發(fā)病率、

低患病率、

低生存率。1-2基本信息

常見(jiàn)不良反應(yīng)為尿路感染、

腹瀉、

上腹痛。

臨床數(shù)據(jù)結(jié)果

：ATTR-PN患者每天服用20mg氯苯唑酸葡胺

，

平均538天

，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為輕度或中度。

在18個(gè)月隨機(jī)對(duì)照III期及12個(gè)月擴(kuò)展臨床研究中

，治療期間氯苯唑酸和安慰劑不良事件發(fā)生率(84.1%vs97.6%)

，無(wú)危及生命的安全事件

，也沒(méi)有患者因不良事件停止治療；

接受氯苯唑酸葡胺組受試者耐受性普遍良好。

各國(guó)家/地區(qū)藥監(jiān)部門未收到黑框警告及撤市信息。

我司翊安?氯苯唑酸葡胺軟膠囊上市時(shí)間較短

，

目前暫未搜集到不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。說(shuō)明書(shū)收載的安全性信息國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況氯苯唑酸葡胺安全性優(yōu)勢(shì)2、安全性來(lái)源：

1、

氯苯唑酸葡胺軟膠囊說(shuō)明書(shū)；

2、

上市藥品許可人不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)III期臨床（FX-005）

：

18月、

多中心、

隨機(jī)、

雙盲、

安慰劑對(duì)照入組標(biāo)準(zhǔn)：

128名患者；

18-75歲；氯苯唑酸葡胺20mgQD或安慰劑

主要終點(diǎn)包括神經(jīng)病變損害評(píng)分-下肢(NIS-LL)、諾福克生活質(zhì)量-糖尿病神經(jīng)病變總分(TQOL)的基線平均變化的差異

（氯苯唑酸vs安慰劑）INS-LL應(yīng)答率更高ITT人群（45.3%vs29.5%;p=0.068）

；EE人群（60.0%vs38.1%；p=0.041）

（氯苯唑酸vs安慰劑）TQOL評(píng)分更低結(jié)論：

氯苯唑酸葡胺顯著減少TTR-FAP患者神經(jīng)惡化

，保護(hù)神經(jīng)纖維功能

，緩解疾病進(jìn)展

氯苯唑酸葡胺在18個(gè)月時(shí)下肢神經(jīng)損害評(píng)分降低3分（2.81vs5.83；p=0.027）神經(jīng)功能惡化比接受安慰劑患者降低52%（P=0.027）3-1有效性諾福克糖尿病神經(jīng)病變生活質(zhì)量問(wèn)卷總分（TQOL）：測(cè)量患者對(duì)神經(jīng)病變感知：分?jǐn)?shù)越高代表?yè)p傷越大ITT人群(2.0分vs7.2分;組間差異-5.2;p=0.116)

;EE人群(0.1分vs8.9分;組間差異-8.8分；P=0.045)III期臨床（FX-006）

：30個(gè)月、

開(kāi)放、

臨床擴(kuò)展研究（延長(zhǎng)“FX-005”

12個(gè)月研究）入組標(biāo)準(zhǔn)：

47名ATTR患者接受FX-005安慰劑治療18個(gè)月

，改用氯苯唑酸葡胺（20mgQD）-安慰劑組

44名ATTR患者接受FX-005氯苯唑酸葡胺治療18個(gè)月

，接受延長(zhǎng)期12個(gè)月氯苯唑酸葡胺（20mgQD）-氯苯唑酸葡胺組結(jié)論：

早期啟動(dòng)氯苯唑酸葡胺治療效果更佳；

與安慰劑相比

，

氯苯唑酸葡胺治療ATTR-PN進(jìn)展和生活質(zhì)量的惡化明顯減緩

早期開(kāi)始接受藥物治療的患者在30個(gè)月時(shí)的神經(jīng)損傷比延遲18個(gè)月后開(kāi)始治療的患者更少3-2有效性

NIS-LL評(píng)分相對(duì)于基線的變化而言

，氯苯唑酸組-安慰劑（3.0分vs6.8分；p=0.04）NIS-LL評(píng)分相對(duì)于基線的變化：測(cè)量患者神經(jīng)功能穩(wěn)定狀態(tài)

，分?jǐn)?shù)越高代表越神經(jīng)功能保留不穩(wěn)定氯苯唑酸葡胺神經(jīng)功能損傷更小藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（單位）餐前餐后受試制劑（N

=27）參比制劑（N

=25）受試制劑/參比

制劑（%）90%CI（%）受試制劑（N

=28）參比制劑（N

=28）受試制劑/參比

制劑（%）90%CI（%）Cmax(ng/mL)1469.861426.06103.07100.09～106.141376.371323.67103.98100.35～107.75AUC0-t(h*ng/mL)77350.4879033.5697.8792.85～103.1765826.7264943.53101.3697.34～105.55AUC0-∞(h*ng/mL)83240.3884213.1598.8492.33～105.8268487.8867349.69101.6997.29～106.29餐前/餐后受試試劑與參比制劑的氯苯唑酸Cmax、AUC0-t

和AUC0-∞

的幾何均值比均落在等效區(qū)間內(nèi)一項(xiàng)在中國(guó)成年受試者中進(jìn)行單中心、

隨機(jī)、

開(kāi)放、

兩周期、

兩序列、

雙交叉人體空腹/餐后狀態(tài)下生物等效性試驗(yàn)（受試制劑：翊安?20mg/日；參比制劑：維達(dá)全?20mg/日）結(jié)論：受試制劑（翊安?20mg/日）

與參比制劑（維達(dá)全?20mg/日）

具有生物等效性、安全性良好3-3有效性Cmax：

達(dá)峰濃度；

AUC0-t：

從零時(shí)到最后一個(gè)可測(cè)定血藥濃度的采集時(shí)間t的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；

AUC0-∞

：從零外推至無(wú)窮遠(yuǎn)時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積

3-4有效性

臨

床

診

療

規(guī)

范

/

指

南

《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的診治共識(shí)（2021）

》（北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)）

：“氯苯唑酸能夠穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋

白的四聚體結(jié)構(gòu)

，抑制其解離為不穩(wěn)定單體

，減少淀粉樣物質(zhì)形成；推薦氯苯唑酸（通用名為氯苯唑酸葡胺軟膠囊）

應(yīng)用于周圍神經(jīng)病

分期為1期的患者；ATTR-PN的對(duì)因治療藥物包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑（氯苯唑酸和二氟尼柳），

1期患者首選氯苯唑酸治療?！?/p>

《遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性合并多發(fā)神經(jīng)病診斷和治療（2024）

》（美國(guó)）

：“基于早期III期臨床患者療效證據(jù)

，歐洲和

拉丁美洲氯苯唑酸被批準(zhǔn)用于治療涉及神經(jīng)系統(tǒng)ATTRv淀粉樣變性治療。”

《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣變性多發(fā)神經(jīng)病診斷、

管理和治療首個(gè)歐洲共識(shí)（2016）

》（歐洲）

：“氯苯唑酸是一線治療藥物

，通過(guò)穩(wěn)定突變的TTR四聚體來(lái)減緩其淀粉樣蛋白生成的進(jìn)程”；“氯苯唑酸不僅對(duì)出現(xiàn)Val30Met突變患者有效；在TTR穩(wěn)定方面

，它也被證

明對(duì)非Val30-Met患者超過(guò)12個(gè)月有效?！?/p>

《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)遺傳性淀粉樣變性臨床指南（2013）

》（日本）

：“氯苯唑酸葡胺可以減緩進(jìn)展階段疾病的患者

，早期（I期）

疾病患者耐受性良好。在美國(guó)、歐洲被指定為TTR-FAP孤兒藥。

”

《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性治療和監(jiān)測(cè)指南（2022）

》（國(guó)際）

：“氯苯唑酸被EMA和其他國(guó)家批準(zhǔn)用于ATTR-PN

I期治療?！眲?chuàng)新程度1、全球首個(gè)TTR穩(wěn)定劑。

可特異性結(jié)合并穩(wěn)定TTR

，

阻止由于TTR四

聚體解離、

錯(cuò)誤折疊、

聚集引起的淀粉樣沉淀級(jí)聯(lián)反應(yīng)

，從而延緩疾

病進(jìn)展

，

降低死亡率。2、

國(guó)內(nèi)唯一獲批治療ATTR-PN藥物,填補(bǔ)醫(yī)保藥品目錄空白。應(yīng)用創(chuàng)新1、

2018年

，列入《臨床急需境外新藥名單（第一批）

》（序號(hào)22）。2、老年患者(

≥65歲）

無(wú)需調(diào)整劑量、

腎功能損害或輕度和中度肝

功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。3、

患者在家服藥治療

，一天一粒

，空腹或餐后服用均可

，依從性好。2020年獲制藥界國(guó)際最高榮譽(yù)蓋倫獎(jiǎng)“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品”翊安?藥品注冊(cè)分類：

化學(xué)藥品4類

4、創(chuàng)新性

2020

Prix

Galien

USA

Award

Winners"Best

Biotechnology

Product"VYNDAQEL?

(tafamidis

meglumine)無(wú)臨床管理難度

說(shuō)明書(shū)中明確藥品應(yīng)由具有ATTR-PN患者治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師

啟動(dòng)治療。

藥品適應(yīng)癥定義明確

，方便診斷。

ATTR-PN確診患者人數(shù)極少

，不易濫用。

國(guó)家衛(wèi)健委指導(dǎo)的罕見(jiàn)病患者登記系統(tǒng)中

，

患者診療可管

理

，

用藥可追溯

，便于醫(yī)保管理。5-1公平性對(duì)公共健康的影響符合“?；尽痹瓌t

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性已被納入國(guó)家衛(wèi)健委等《第二

批罕見(jiàn)病目錄》。

國(guó)內(nèi)唯一獲批ATTR-PN治療用藥

，

改變“無(wú)藥可醫(yī)”狀況，