麻醉藥理學(xué) 局麻藥

局麻藥

localanesthetic

外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器傳入損傷表面麻醉浸潤麻醉區(qū)域麻醉椎管內(nèi)麻醉：腰麻、硬膜外～定義：是一類能（暫時、完全）可逆地阻滯神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，使有關(guān)神經(jīng)支配的部位出現(xiàn)暫時、可逆性感覺（甚至運(yùn)動功能）喪失的藥物發(fā)展史1884年koller在眼科成功應(yīng)用可卡因做表面麻醉1885年corning首先在狗施行硬膜外阻滯1898年bier首先將可卡因注入病人的蛛網(wǎng)膜下隙1905年einhorn合成酯類局麻藥普魯卡因，毒性小1943年lofren合成了酰胺類局麻藥利多卡因分類和構(gòu)效關(guān)系：分子結(jié)構(gòu)：芳香基團(tuán)、中間鏈、胺基芳香基團(tuán)（苯胺、苯甲胺）——親脂疏水性中間鏈（酯鍵或酰胺鍵）——決定局麻藥代謝途徑、作用強(qiáng)度胺基（叔胺、仲胺）——親水疏脂性，影響藥物分子解離度分類：根據(jù)中間鏈不同分類：酯類：普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因酰胺類：利多卡因、布比、甲哌卡因丙胺卡因、依替卡因根據(jù)作用時效分類：短效：普魯卡因、氯普魯卡因中效：利多卡因、甲哌、丙胺卡因長效：丁卡因、布比卡因、左旋布比卡因依替卡因、羅哌卡因構(gòu)效關(guān)系分子結(jié)構(gòu)決定其理化性質(zhì)和藥理性質(zhì)麻醉強(qiáng)度與脂溶性有關(guān)；作用時效與蛋白結(jié)合率有關(guān)；一般情況下，酰胺類比酯類起效快，彌散廣，阻滯明顯，時效長作用機(jī)制對任何神經(jīng)都有阻滯作用；對靜息電位無影響；使興奮閾升高。阻滯Na+內(nèi)流作用：Vmax下降，動作電位幅度降低，傳導(dǎo)速度減慢；直至完全喪失興奮性、傳導(dǎo)性。幾種學(xué)說：鈣離子學(xué)說；膜膨脹學(xué)說；受體學(xué)說。失活態(tài)靜息態(tài)開放態(tài)mhmhmhm：激活門

h：失活門閘門學(xué)說具體機(jī)制機(jī)制：與電壓依賴性鈉通道內(nèi)口結(jié)合，阻滯Na+內(nèi)流依據(jù)：細(xì)胞外高Na+可以減弱局麻藥的作用，低Na+增強(qiáng)局麻藥作用細(xì)胞外高Ca2+能減弱局麻藥的作用離體實驗發(fā)現(xiàn)局麻藥注入細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)可產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯作用阻滯鈉內(nèi)流具有使用依賴性（use-dependent）作用形式pKa7-9左右，弱堿性堿基——脂溶性——穿透膜能力強(qiáng)陽離子——與膜受體結(jié)合——阻Na+內(nèi)流堿性條件下，較高濃度的堿基酸中毒，局麻藥作用較差現(xiàn)象RNH+→RN+H+藥理作用局麻作用阻滯神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)：

（與神經(jīng)類別、部位、劑量、濃度、刺激強(qiáng)度有關(guān)）必須與神經(jīng)直接接觸才發(fā)生作用不同濃度局麻藥對相同類別神經(jīng)的阻滯效果不同對不同類別神經(jīng)阻滯次序不同：無髓早于有髓；與直徑粗細(xì)有關(guān)；鈍性感覺—銳性感覺—運(yùn)動神經(jīng)；“分離性阻滯現(xiàn)象”可逆性阻滯條件獲得滿意的阻滯應(yīng)具備三個條件：足夠的濃度；充分的接觸時間；足夠的接觸面積。局麻藥至少接觸1cm的神經(jīng)，以保證傳導(dǎo)的阻滯，因為有髓纖維的沖動能跳躍2-3個Ranvier結(jié)指標(biāo)最低麻醉濃度（Cm）：凡能在合理的標(biāo)準(zhǔn)時間內(nèi)阻滯神經(jīng)纖維沖動傳導(dǎo)所需的局麻藥最低濃度。影響因素：神經(jīng)纖維粗細(xì)pH神經(jīng)興奮的頻率吸收作用（副作用sideeffect）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小劑量有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用高濃度誘發(fā)驚厥；臨床認(rèn)為中毒時先興奮后抑制（若處于全麻狀態(tài)，抑制表現(xiàn)易被隱藏）影響因素：腦血流/心排血量有關(guān)；肺攝取量大。若經(jīng)頸動脈直接注射需減量。心血管系統(tǒng)：電生理：小劑量：抗心律失常作用；中毒量：降低浦氏纖維、心肌的Vmax、0相上升幅度/速度，↓傳導(dǎo)；——心動過緩、竇性停搏心肌抑制：心肌收縮力↓舒張容積↑室內(nèi)壓力↓CO↓（布比為最）——AD可部分拮抗與CNS對局麻藥反應(yīng)相比，心血管具有更大耐受性。如：lidocanine驚厥濃度12μg/ml；

血壓下降濃度30μg/ml。返回影響因素劑量：容積—阻滯范圍濃度大—起效快、阻滯完善、時效延長收縮血管藥：（AD：1/20萬）

①減慢作用部位吸收；

②降低血內(nèi)藥物濃度；

③延長作用時效；

④減少全身不良反應(yīng)。

*血管收縮藥對長效局麻藥影響甚微（如：布比卡因、依替卡因）pH：

RN+HCl

RNH+

Cl-

RNH+RN+H+Ka=[H+][RN]/[RNH+]=[H+][堿基]/[陽離子]

pKa=pH-lg（[堿基]/[陽離子]）

10pKa-pH=[陽離子]/[堿基]

堿性條件下，非解離型[堿基]多，易透過神經(jīng)膜酸性條件下，解離型[陽離子]多，不易透過神經(jīng)膜返回局麻藥混合使用：起效快慢、作用時間不同藥物快速耐受性：pKa直接相關(guān)返回如利布、利地吸收：劑量見前注射部位不同：肋間＞骶管＞EA＞…

該部位血流灌注及pH

血管收縮藥見前分布：快速分布相t1/2γ

慢速分布相t1/2α轉(zhuǎn)化和排泄：t1/2β——消除速度快慢

酯類——由假性膽堿酯酶水解；酰胺類——肝微粒體酶、酰胺酶體內(nèi)過程臨床應(yīng)用：表面麻醉、浸潤麻醉、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、硬膜外阻滯、蛛網(wǎng)膜下隙阻滯（腰麻）不良反應(yīng)毒性反應(yīng)概念：局麻藥迅速吸收入血使血中局麻藥濃度過高，引起CNS毒性和心血管功能不全可能機(jī)制：局麻藥入血，選擇性作用于邊緣系統(tǒng)，海馬和杏仁核及大腦皮質(zhì)的下行抑制性通路，使皮質(zhì)及皮質(zhì)下易化神經(jīng)元釋放不遇阻抗，故肌牽張反射亢進(jìn)致驚厥心臟毒性布比卡因：—心血管虛脫劑量/中樞驚覺劑量↓—可發(fā)生室性心律失常與致死性室顫—孕婦更敏感—復(fù)蘇困難—酸中毒、缺氧可強(qiáng)化毒性a、單位時間內(nèi)用藥量過大，注射速度過快b、意外注入血管c、注射部位血管豐富或有炎癥反應(yīng)d、病人體弱，病情嚴(yán)重e、其他：未用腎上腺素、pH影響、肝藥酶誘導(dǎo)藥影響等原因關(guān)鍵在于盡量減少局麻藥吸收入血；增強(qiáng)機(jī)體耐受性。使用安全劑量；加入血管收縮藥；回抽原則；警惕中毒先兆；麻醉前糾正病人病理狀態(tài)；術(shù)中避免缺氧和CO2蓄積。預(yù)防停藥、給氧、維持呼吸；煩躁病人——iv.SP100-150mg或地西泮0.1-0.3mg/kg；驚厥——吸氧；人工呼吸；SP1-2mg/kg；或肌松+氣管插管+人工通氣；監(jiān)測循環(huán)、體溫——防止腦缺氧；低血壓——iv.麻黃堿10-30mg或DA20-40mg或間羥胺0.5-5mg；嚴(yán)重者進(jìn)行心、肺、腦復(fù)蘇。治療2、高敏反應(yīng)：病人接受小劑量（<1/3、2/3）局麻藥，可突然出現(xiàn)暈厥、呼吸抑制甚至循環(huán)衰竭等毒性反應(yīng)先兆。是一種個體差異。同一病人不同病理狀態(tài)也有差異誘因：脫水、酸堿平衡失調(diào)、感染、室溫過高等。3、特異質(zhì)反應(yīng)：極小量局麻藥引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)。極少見，可能與遺傳因素有關(guān)。

-表現(xiàn)：驚厥、喘息、驚恐感、循環(huán)虛脫4、變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）：酯類多見。

-治療：①停藥；②心肺復(fù)蘇；③維持循環(huán)

5、局部組織損傷——神經(jīng)毒性（少見）原因：注射損傷、壓迫、AD引起的缺血、感染、防腐劑、pH等；同時局麻藥濃度也不容忽視誘因：原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，椎管內(nèi)麻醉出現(xiàn)持續(xù)異感，脊髓外傷、炎癥等。

常用局麻藥酯類局麻藥：普魯卡因、丁卡因酰胺類局麻藥：利多卡因、布比卡因、羅哌卡因

左旋布比卡因

普魯卡因

（procaine,奴佛卡因，Novocaine)

特點：1.親脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉2.可用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉藥液中常加腎上腺素，只能維持30~45分鐘3.本品毒性小，安全范圍大。因為普魯卡因進(jìn)入血循環(huán)后，很快被血漿假性AchE水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇4.避免與琥珀膽堿合用，會增加琥珀膽堿的毒性。因兩藥物經(jīng)血漿AchE代謝，具有競爭血漿AchE作用5.曾作為靜脈麻醉藥使用

6.過敏反應(yīng)，過敏時發(fā)生休克，用藥前皮試丁卡因

（tetracaine,地卡因，dicaine）

特點：1.作用快、強(qiáng)、持久，用藥后10~15分鐘起作用，麻醉強(qiáng)度比普魯卡因強(qiáng)10倍，可維持2~3小時2.粘膜穿透力強(qiáng)，常用于表面麻醉，也可用于傳導(dǎo)麻醉、腰麻、硬膜外，不用于浸潤麻醉

3.本品毒性大，安全范圍小，毒性比普魯卡因大

2~4倍。因藥物穿透力強(qiáng)，易吸收，而且代謝慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)利多卡因

（lidocaine,賽羅卡因，xylocaine）特點：1.與普魯卡因比，作用快、強(qiáng)、持久，粘膜穿透力較強(qiáng)，局麻時間、效應(yīng)及毒性與藥物濃度有關(guān)。2.全能麻醉藥，表面、浸潤、傳導(dǎo)、腰麻及硬膜外麻均有效。3.本品毒性較小，安全范圍較大，對組織無刺激，無局部血管擴(kuò)張作用

4.無過敏反應(yīng)，對普魯卡因過敏者可選用此藥

5.具有抗心律失常作用布比卡因（bupivacaine）特點：麻醉作用強(qiáng)，持續(xù)時間長，局麻作用比利多卡因強(qiáng)4~5倍，可維持5~10小時主要用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉嚴(yán)重心臟毒性左旋布比卡因（levobupivacaine）特點：左旋（S-）神經(jīng)和心臟毒性降低羅哌卡因（ropivacaine）特點：效能：布比>羅哌>利多對感覺阻滯>運(yùn)動；神經(jīng)和心臟毒性低表：常用局麻藥的作用特點比較局麻藥分類麻醉作用穿透力(脂溶性)

臨床procanine

酯類慢/弱/短差鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、復(fù)合麻醉不宜用于表面麻醉tetracanine

酯類慢/強(qiáng)/長強(qiáng)目前用于表面麻醉(毒性大)lidocanine

酰胺類快/中/中中不用于脊麻(因阻滯范圍不穩(wěn)定)

治療室性心律失常bupicanine

酰胺強(qiáng)/長弱不用于表麻；心毒性大Levobupivacaine酰胺

毒性低些ropivacanine

酰胺類,作用同bupicanine，但心臟毒性弱。

*感覺神經(jīng)阻滯優(yōu)于運(yùn)動神經(jīng)阻滯血漿容量擴(kuò)充藥一臨床上擴(kuò)充血容量常用以下三種制劑；

a，晶體液：暫時；造成血液稀釋

b.膠體液：暫時；失血20-30%時用

c.血液制品：最好：失血>40%時用注意：4倍晶體液才能達(dá)到膠體液的容量效應(yīng)，因此晶體液僅用于補(bǔ)間質(zhì)液不足；本節(jié)血漿容量擴(kuò)充藥主要指的是膠體液。二概念血漿容量擴(kuò)充藥是一類由高分子物質(zhì)構(gòu)成的膠體溶液，輸入血管后依靠其膠體滲透壓能起到暫時替代和擴(kuò)充血漿容量的作用。又稱“血漿增容藥”（plasmaexpanders)或“血漿替代品”(plasmasubstitutes)三理想條件無毒性，無抗原性，無熱原質(zhì)；

不會引起變態(tài)反應(yīng)能在血管內(nèi)適度存留；

替代作用不持久蓄積，易排易代謝；

否則造成潴留對機(jī)體影響小（對血液系統(tǒng)，內(nèi)環(huán)境無明顯影響，有與血漿相似的滲透壓，粘稠度，PH值）性質(zhì)穩(wěn)定，可長期使用；四共同不良反應(yīng)類變態(tài)反應(yīng)；降低機(jī)體抵抗力凝血系統(tǒng)；熱源反應(yīng)；肝功能損害羥乙基淀粉(hydroxyethylstarch)

或(hetastarch,HES)一理化性質(zhì)和體內(nèi)過程1.原料：玉米淀粉中的支鏈淀粉，經(jīng)水解，糊化，羥乙基化而成；2.其生物效應(yīng)取決于兩個因素：

a.平均分子量：決定其擴(kuò)充血容量的效果

b.取代級MS：關(guān)系到其在血液循環(huán)中存留時間，即抗淀粉酶作用：

MS低的HES易被血漿淀粉酶分解

MS0.6的HES很少被血漿淀粉酶分解3.代謝：腎閾約為50000；HES輸注后大部分經(jīng)腎排出，少量從糞便中排出，極少量參與代謝，產(chǎn)生CO2后由肺呼出；4.HES從循環(huán)中消失可分為三相：

a.快速排出18%半衰期2小時

b.中速排出17.1%半衰期8.5小時

c.慢速排出30%半衰期67小時706代血漿：國產(chǎn)，低分子量高取代級賀斯：中分子量低取代級萬汶：平均分子量130000，取代級0.38-0.45

可用于嬰幼兒二藥理作用和臨床應(yīng)用

1.具有保持?jǐn)U充血容量的作用:2.防治低血容量休克;改善微循環(huán),預(yù)防血栓形成,以及人工心肺機(jī)預(yù)充液;三不良反應(yīng):類過敏反應(yīng)“-發(fā)生率為0.085%

機(jī)制:直接激活補(bǔ)體或激肽,誘發(fā)過敏反應(yīng),但血漿中抗體滴度較低.明膠制劑

(gelatins)一理化性質(zhì)1.合成原料:精制動物皮膠或骨膠;2.產(chǎn)品分類;(根據(jù)工藝不同)

a.

尿素橋聯(lián)明膠(Haemaccel):

其是由牛骨明膠蛋白制成的一種多肽.牛骨明膠蛋白經(jīng)熱降解后生成明膠水解蛋白,然后再通過尿素橋聯(lián).

如血代、國產(chǎn)聚明膠肽產(chǎn)品分類(續(xù)):

b.變性液體明膠MFG:以琥珀酸酐作反應(yīng)劑,與明膠分子的堿性基團(tuán)結(jié)合而增加酸性的羧基,

如德國產(chǎn)的Gelofusine,此制劑為與血漿等滲的溶液,維持血容量的有效時間約3-4h;24h10L二臨床應(yīng)用主要用于預(yù)防低血容量休克:

特點:1.對凝血功能影響小(明膠類不在單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)蓄積)2.國產(chǎn)明膠制劑中含有Ca2+,故禁止與洋地黃合用;3.對凝血影響小，可大劑量用三不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—可預(yù)先給予H1受體拮抗藥;

原因:人體內(nèi)存在特異明膠反應(yīng)抗體(尤其在類風(fēng)濕病人),也有認(rèn)為是其作用于組胺系統(tǒng),引起組胺大量釋放.

琥珀酸明膠過敏發(fā)生率為0.066%

尿素橋聯(lián)明膠過敏發(fā)生率為0.146%右旋糖酐

（dextran）一理化性質(zhì)原料：蔗糖經(jīng)由腸膜狀明串珠菌產(chǎn)生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再經(jīng)人工處理。是一種葡萄糖“聚合物”。根據(jù)分子量不同分類：

a.中分子右旋糖酐：平均分子量約70000

稱為dextran-70;b.低分子右旋糖酐；稱為dextran-40;c.小分子右旋糖酐；稱為dextran-10;二體內(nèi)過程右旋糖酐的體內(nèi)過程主要取決于其分子量大?。?/p>

1.分子量小的易從腎排出，不需降解，以平均分子量<50000排出最為迅速；

2.分子量越大在體內(nèi)存留時間越長，（因分子量大需在肝降解為CO2,H2O)三藥理作用中分子量dex有擴(kuò)張血容量作用：

a.效能；Dex1g

增加血容量18mlb.維持時間：12hc.對失血量不超過20-25%者有良好補(bǔ)償作用2.低分子量dex能改善微循環(huán)，防止RBC聚集，降低血液粘滯性；

a.效能；輸注初期增加血容量比中分子量多；

b.維持時間：<3h;c.最大劑量<20mg/kg.d相當(dāng)于1500ml，

否則可導(dǎo)致凝血障礙；3.右旋糖酐具有抗血栓形成作用：

a.防止RBC和血小板聚集，降低血液粘滯性

b.血液稀釋后纖維蛋白原及凝血因子含量相對減少4.利尿作用：

小分子量右旋糖酐易從腎臟濾出，使尿生成增多四臨床適應(yīng)癥與其藥理作用相對應(yīng)：

1.防治低血容量性休克

中分子擴(kuò)充血容量

2.急性心功能衰竭慎用，感染性休克，脂肪栓塞，人工心肺機(jī)預(yù)充等

3.手術(shù)前后預(yù)防深靜脈血栓五不良反應(yīng)1.類過敏反應(yīng)：人體內(nèi)存在“右旋糖酐反應(yīng)抗體”（DRA），再次接觸dex會質(zhì)變態(tài)反應(yīng)2.腎功能衰竭：小分子量右旋糖酐濾過后堵塞腎小管，故腎功能已受損時應(yīng)避免使用3.凝血障礙全氟碳化合物

(PFC,

perflurocarbide)一.理