麻醉藥理學(xué)-總論

麻醉藥理學(xué)—總論

Anesthetic

Pharmacology-BASICPRINCIPLES第一章總論藥理學(xué):研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的科學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）臨床麻醉藥物應(yīng)用特點(diǎn)：藥物種類多，且大多數(shù)屬于毒劇藥，病人差異大。麻醉藥理學(xué)任務(wù)：麻醉實(shí)踐過程中，藥物的效應(yīng)、處置、相互作用的規(guī)律。指導(dǎo)臨床合理用藥歷史華佗：麻沸散笑氣：Davy,1789年CrawfordLong1842年乙醚:NationalDoctor’sDay乙醚：1846年，近代麻醉學(xué)的序幕，Morton?Jackson?Wills?Long?可待因（1884），普魯卡因（1905），奠定了局部麻醉藥的基礎(chǔ)水合氯醛（1872），環(huán)已巴比妥（1923），流噴妥鈉（1933）右旋筒箭堿(1935)近代發(fā)展史氟烷（1956）：取代乙醚甲氟烷，恩氟烷，異氟烷，七氟烷丙泮尼地（1956)：靜脈麻醉藥羥丁酸鈉，氯胺酮，依托咪酯，異丙酚琥珀膽堿（1951）泮庫(kù)溴胺，阿曲庫(kù)胺，維庫(kù)溴胺，羅庫(kù)溴胺麻醉藥理學(xué)：研究麻醉常用藥物的藥理學(xué)。麻醉：消除病人的緊張、焦慮、恐懼或意識(shí)消失，抑制傷害刺激引起的神經(jīng)反射及應(yīng)激，保持呼吸、循環(huán)等內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，此外，降溫、降壓、復(fù)蘇。展望麻醉藥理學(xué)與藥理學(xué)交叉麻醉學(xué)科工作范圍的拓寬急救復(fù)蘇危重病疼痛和藥物依賴藥效動(dòng)力學(xué)（pharmocodynamics）藥物的基本作用藥物作用:藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的初始作用，動(dòng)因，藥物效應(yīng)：初始作用引起的機(jī)體功能和（或）形態(tài)改變，為繼發(fā)腎上腺素對(duì)支氣管平滑肌的初始作用以及隨之產(chǎn)生的效應(yīng)任何藥物都不能使機(jī)體產(chǎn)生新作用，只能使機(jī)體原有活動(dòng)的功能水平發(fā)生改變興奮作用：使原有功能提高，亢進(jìn)如腎上腺素可使血壓升高，支氣管平滑肌松弛抑制作用：原有功能降低，麻痹，衰竭如胰島素使血糖下降藥物作用的選擇性同一劑量的某一種藥物對(duì)不同組織器官引起不同的反應(yīng)特點(diǎn)：選擇性是相對(duì)的；劑量較小時(shí)選擇性高，劑量增大后選擇性低機(jī)制：分布不均，親和力不同，組織器官結(jié)構(gòu)不同，生化過程差異等等意義：選擇性高，新藥的研制方向局部作用：藥物被吸收進(jìn)入血液之前對(duì)其所接觸的組織的直接作用，如口服硫酸鎂導(dǎo)瀉全身作用：藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，分布到全身各部位引起的作用，也稱吸收作用或系統(tǒng)作用，流酸鎂產(chǎn)生的抗驚厥和降壓藥物作用的二重性治療作用：凡符合用藥目的、達(dá)到防治疾病效果的稱為治療作用不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的、甚或引起不利于患者的反應(yīng)稱為不良反應(yīng)不良反應(yīng)副作用毒性作用：用量過大或用藥時(shí)間過久引起后遺作用：是指停藥后，血漿中藥物濃度雖已降至閾濃度以下，但仍殘存的生物效應(yīng)停藥反應(yīng)：是在藥物治療作用之后的一種繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)致癌、致畸、致突變副作用藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用當(dāng)把某藥的某一藥理作用作為治療作用時(shí)，其他藥理作用就成為與治療目的無關(guān)的副作用與藥物選擇性不高，作用廣泛有關(guān)副作用是隨用藥目的的改變而改變的，如阿托品、普魯卡因,vigor

在常用劑量下發(fā)生的，可預(yù)知和可糾正的藥物作用的構(gòu)效、時(shí)效和量效關(guān)系

時(shí)效關(guān)系藥理學(xué)三大關(guān)系量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物的效應(yīng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短、立體構(gòu)型、旋光性、手型等。1)擬似藥----化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，藥效相似

拮抗藥----化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，藥效相反2)光學(xué)異構(gòu)體左旋體----多數(shù)藥理作用強(qiáng)右旋體----一般藥理作用較弱3)同一類藥物的作用性質(zhì)取決于基本骨架結(jié)構(gòu)SAR時(shí)效關(guān)系時(shí)效關(guān)系：藥物效應(yīng)與時(shí)間的關(guān)系潛伏期：從給藥到開始出現(xiàn)效應(yīng)的時(shí)間，反映藥物的吸收、分布過程和起效快慢。（超）速效，中效、慢效藥持續(xù)期：反映藥物作用維持時(shí)間的長(zhǎng)短。（超）短效、中效、長(zhǎng)效藥時(shí)間藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體生物節(jié)律相互關(guān)系的科學(xué)生物節(jié)律對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)均有影響新興學(xué)科，對(duì)制訂合理的治療方案、選擇最佳給藥時(shí)機(jī)、發(fā)揮最大療效和減少不良反應(yīng)均有重要意義不同時(shí)間的利多卡因注射，維持時(shí)間不同7am利多卡因iv,20min1pm利多卡因iv,52min,11pm25min量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的增加而增強(qiáng)，二者間的規(guī)律性變化就叫量效關(guān)系(dose-effectrelationship)；以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)，效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖表示，即為量效曲線(dose-effectcurve)。劑量達(dá)到一定限度，效應(yīng)可不再增強(qiáng)甚或減弱，不能盲目提高劑量圖2－1

藥物作用的量效關(guān)系曲線閾濃度：最小有效濃度，即剛能引起效應(yīng)的濃度。治療量極量最小中毒量最小致死量半數(shù)有效量(ED50):藥物引起半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生陽(yáng)性反應(yīng)的劑量—ED50是指效應(yīng)的強(qiáng)度半數(shù)致死量(LD50):指一群受試動(dòng)物中引起50%死亡的劑量—LD50是指毒性的大小。治療指數(shù)(TI)=LD50/ED50，評(píng)價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)，TI越大，藥物越安全效能效能（最大效應(yīng)）是藥物的最大效應(yīng)，不受劑量的限制乙醚、氟烷：高效全麻藥，直接引起死亡笑氣、東莨膽堿：低效全麻藥，間接死亡效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度：是指能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量。既效應(yīng)相同時(shí)其劑量的大小。MAC：肺泡氣最低有效濃度（vol%），吸入全麻藥的效價(jià)強(qiáng)度，MAC越大，效價(jià)強(qiáng)度越小甲氧氟烷>氟烷>乙醚>笑氣MAC麻醉深度取決于腦內(nèi)麻醉藥的分壓，后者則直接取決于該藥在動(dòng)脈血中的分壓，間接取決于該藥的肺泡的分壓或濃度。臨床上很難直接測(cè)定腦組織內(nèi)麻醉藥的濃度，故使用MAC作為吸入性全麻藥的鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度指標(biāo)。MAC可反復(fù)、頻繁、精確的測(cè)定對(duì)各種不同性質(zhì)的傷害性刺激的不變性個(gè)體、種屬差異小相對(duì)穩(wěn)定性：性別、身長(zhǎng)、體重、麻醉持續(xù)時(shí)間等,溫度和年齡可改變相加性一定的限制性：反映疼痛，制動(dòng)作用藥物的作用機(jī)制研究藥物在何處起作用、如何起作用、為什么起作用的問題非特異性作用機(jī)制：通過其理化性質(zhì)，與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)無明顯相關(guān)性特異性作用機(jī)制：與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)非特異性作用機(jī)制改變細(xì)胞外環(huán)境PH：氫氧化鈉、硫酸鎂鰲合作用：二巰丙醇滲透壓作用：硫酸鎂、甘露醇通過脂溶性影響神經(jīng)細(xì)胞膜的功能消毒防腐特異性作用機(jī)制對(duì)酶的影響：新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶對(duì)離子通道的影響：鈣拮抗劑、普魯卡因影響自體活性物質(zhì)的合成和儲(chǔ)存：色甘酸鈉參與或干擾細(xì)胞代謝：如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病等。再如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。

特異性作用機(jī)制影響核酸代謝：許多抗癌藥是通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效影響免疫機(jī)制：除免疫血清及疫苗外，左旋咪磋，環(huán)孢霉素作用于受體藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）藥代動(dòng)力學(xué)定量研究機(jī)體對(duì)藥物處置（吸收、分布、代謝及排泄）動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科藥動(dòng)學(xué)研究通過概括生物體樣本藥量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系，建立數(shù)學(xué)模型根據(jù)數(shù)學(xué)模型可以模擬，探討學(xué)藥濃度變化的規(guī)律，從而指導(dǎo)合理用藥，設(shè)計(jì)和優(yōu)選給藥方案，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)房室模型定量描述藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程的一種方法按照藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念，只要攝取或消除的速率常數(shù)一致，都可歸入同一房室與實(shí)際解剖部位和生理功能無關(guān)房室模型線性乳突模型（linearmammillarymodel）線性Y=a+bX乳突：一個(gè)系統(tǒng)、幾個(gè)房室（一個(gè)中央室）依據(jù)藥物跨過生物膜的速率劃分。假定：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、消除符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，藥物的消除僅發(fā)生在中央室房室模型單室模型雙室模型多室模型單室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中把整個(gè)機(jī)體看成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一單元”血藥濃度衰減速率始終一致，時(shí)量曲線呈一直線雙室模型中央室和周邊室中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢淺外周室、深外周室房室模型圖：xcKxcxpK12

K21

K10

xcxp1K12

K21

xp2K13

K31

K10

一室二室三室細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)絕大多數(shù)藥物必須通過生物膜后才可產(chǎn)生藥理效應(yīng)細(xì)胞膜：磷脂、蛋白質(zhì)液態(tài)鑲嵌模型，脂質(zhì)性生物膜的流動(dòng)性、不對(duì)稱性、半透性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄都要通過各種細(xì)胞膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivetransport)1

概念：從高濃度低濃度側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度作為動(dòng)力，單純擴(kuò)散和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

2

特點(diǎn):a.高低濃度

b.不耗能

c.不需要載體

d.無飽和限速

e.無競(jìng)爭(zhēng)抑制

藥物絕大多數(shù)是以單純擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)

單純擴(kuò)散

脂溶性：脂溶性大易通過細(xì)胞膜極性：極性低的藥物易通過細(xì)胞膜解離度：非解離型（脂溶性高、極性低）的形式易通過細(xì)胞膜Henderson-Hasselbalch公式pKa當(dāng)解離和不解離的藥物相等時(shí)，即當(dāng)藥物解離一半時(shí)，溶液的pH是該藥的pKa，每個(gè)藥物都有自己的pKa值pH和pKa的算數(shù)差變化，會(huì)導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級(jí)變化，所以pH值的微小變動(dòng)將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)pH對(duì)弱堿藥物解離的影響結(jié)論：酸性藥物在酸性條件下未解離，多易跨過生物膜，堿性化合物則相反胃和小腸：藥物所處環(huán)境的酸堿度影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)濾過膜孔擴(kuò)散，藥物通過親水膜孔的轉(zhuǎn)運(yùn)，與分子大小有關(guān)不論極性大小符合被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：順濃度梯度，不需要載體，不耗能，無飽和及競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）：物質(zhì)在載體幫助下由高濃度向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程，有飽和及競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，但不耗能，速度比單純擴(kuò)散快的多載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：從低濃度向高濃度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，耗能，需要載體，具有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性，受代謝抑制劑的影響，競(jìng)爭(zhēng)性抑制，與載體的量以及活性有關(guān)是人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，單糖、氨基酸、水溶性維生素、鈉、鉀、氯等主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)逆濃度梯度需要消耗能量需要載體參與具有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性受代謝抑制劑的影響結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用轉(zhuǎn)運(yùn)的速率和轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及活性有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)速率過程藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)后，處于動(dòng)態(tài)變化的過程，隨時(shí)間變化可用下列基本公式表示：dX/dt=-kXn。X：藥物量；t：時(shí)間；K：轉(zhuǎn)運(yùn)或消除的速率常數(shù)；n=0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)，n=1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)

（firstorderkineticprocess）單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血中藥物濃度成比，消除的量不恒定有恒定的t1/2

，為等比消除，即消除速率不變縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)，時(shí)量關(guān)系消除呈直線；大多數(shù)藥屬此類型消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)

，Dt=D0e–kt….............指數(shù)衰減,Y=a+bX..….線性方程半對(duì)數(shù)紙上為一直線，截距=lgD0，b=K是單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除的份數(shù)，K值越大，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率或消除的速率越大特點(diǎn)：與劑量無關(guān)，尿排泄量與劑量成正比，劑量與AUC成正比零級(jí)動(dòng)力學(xué)

（zeroorderkineticprocess）單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運(yùn)，以最大消除量進(jìn)行消除，又稱等量消除t1/2不恒定，可以隨著給藥量而改變；消除曲線是直線，當(dāng)縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)濃度時(shí)則變?yōu)榍€零級(jí)動(dòng)力學(xué)

（zeroorderkineticprocess）在普通坐標(biāo)紙上為一直線，截距=D0，斜率=-K半衰期：令上式t=T1/2，則DT1/2=1/2D0，代入上式得：

（與體內(nèi)藥量有關(guān)），n=0一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力非常大，大于藥物濃度，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，用量增至中毒也不會(huì)超過其消除能力零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除非線形速率過程藥物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比——線性速率過程藥物半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比——非線性速率過程，與酶和載體有關(guān)，米氏動(dòng)力學(xué)過程能力限定過程：當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶被飽和時(shí)的速度過程藥物的吸收從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程大多數(shù)藥是以被動(dòng)方式吸收iv.不存在吸收相吸收快------顯效快吸收多------作用強(qiáng)影響藥物吸收的因素a.理化性質(zhì):

如脂溶性、極性、分子量密切相關(guān)，脂溶性大、極性小、分子量小的藥物容易通過生物膜

b.給藥途徑

i)

口服：方便但有明顯的首過消除，大部分腸道吸收

ii)

舌下、直腸

iii)

吸入：起效迅速胃腸道給藥i)

藥物方面:藥物的理化性質(zhì)和劑型ii)機(jī)體方面:

口服時(shí)與胃排空速度、蠕動(dòng)快慢有關(guān)胃腸道的廣泛吸收面積、內(nèi)容物的拌和作用，小腸的PH接近中性，黏膜吸收面積廣，蠕動(dòng)緩慢，吸收的主要部位首關(guān)消除（第一關(guān)卡效應(yīng)）口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，然后進(jìn)入肝門靜脈，此時(shí)藥物濃度很高，到肝臟后有些藥物被代謝、滅活，再進(jìn)入血循環(huán)，此時(shí)血藥濃度下降，稱為首關(guān)消除舌下及直腸下給藥，不經(jīng)過胃腸道和肝臟吸收，直接進(jìn)入體循注射給藥?kù)o脈注射、肌肉注射、皮下注射吸收較口服快速度取決于局部循環(huán)，熱敷和按摩促進(jìn)吸收加入縮血管藥物可延長(zhǎng)局部作用動(dòng)脈注射少用呼吸道給藥肺泡表面積大，血流量大，吸收極其迅速氣霧劑2~5um5um10um經(jīng)皮膚給藥脂溶性藥物吸收慢藥物持久相對(duì)副作用較少注射:

肌肉注射(im)----可應(yīng)用較大劑量

靜脈注射(iv)----起效迅速腹膜內(nèi)注射(ip)----起效快但常用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物局部用藥：皮膚、點(diǎn)眼給藥途徑與吸收速度的快慢吸入舌下、直腸肌內(nèi)皮下口服皮膚

分布（Distribution）1概念：藥物吸收入血后從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程2特點(diǎn)：

a.是藥物消除的方式之一，大多為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式

b.藥物的分布不均勻、不同步

c.如果是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式則藥物可集中在某一特定器官組織器官血流量血流量豐富的組織器官，分布速度快而且轉(zhuǎn)運(yùn)量多腦、肝、腎、甲狀腺等再分布，靜脈注射硫噴妥鈉先分布到腦，再分布到脂肪血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合游離型：可跨過生物膜，產(chǎn)生效應(yīng)結(jié)合型：與游離型存在動(dòng)態(tài)平衡，暫時(shí)的儲(chǔ)存形式，無活性>0.9，高度結(jié)合，<0.2，低度結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象體液的PH和藥物解離度體液PH對(duì)藥物分布的影響細(xì)胞內(nèi)液PH7.0，細(xì)胞外液PH7.4酸性藥物在酸性條件下解離型少，非解離型多，在堿性條件下解離型多。弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高，弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高（外酸內(nèi)堿）升高血液PH可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。血腦屏障血-腦屏障：腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，形成無膜孔的毛細(xì)血管壁，被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍脂溶性高、非解離型通過被動(dòng)擴(kuò)散病理情況下血腦屏障通透性增高。

胎盤屏障

與血腦屏障不同通透性與一般毛細(xì)血管無顯著差異藥物容易通過，進(jìn)入胎兒體內(nèi)循環(huán)孕婦用藥特別謹(jǐn)慎藥物的消除藥物作用的終止取決于藥物消除，大多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化失去藥理活性，水溶性和極性增加代謝（生物轉(zhuǎn)化）排泄藥物的代謝概念：藥物在生物體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變,又稱生物轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化的結(jié)果：

1）失活:

使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機(jī)體消除方式之一2）活化:

a.

前體激活：如無活性的前體物質(zhì)L-左旋多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺

b.

代謝激活：母體和轉(zhuǎn)化物均有活性從此角度看，把生物轉(zhuǎn)化稱為“解毒”是不確切的

轉(zhuǎn)化的方式第一時(shí)相：氧化，還原，水解：多數(shù)藥物失活，分子極性增加，易于排泄。某些藥物經(jīng)第一時(shí)相代謝后，代謝產(chǎn)物具有母體樣藥理活性，某些藥物經(jīng)代謝后表現(xiàn)藥理活性第二時(shí)相：結(jié)合，將第一時(shí)相的代謝產(chǎn)物或藥物原形與體內(nèi)一些物質(zhì)結(jié)合，極性和水溶性增加，利于排泄。酶的作用藥物代謝有賴于體內(nèi)各種酶系的催化作用微粒體酶系非微粒體酶系專一性酶：MAO(單胺氧化酶)AchE(膽堿酯酶)非專一性酶：

肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中主要的酶是細(xì)胞色素P-450特點(diǎn)：

1)專一性差

2)活性低，單位時(shí)間內(nèi)代謝底物量少

3)個(gè)體差異大

4)可被某些藥物誘生而增加活性

----酶誘導(dǎo)劑

5)可被某些藥物抑制使酶活性減弱

----酶抑制劑影響藥物代謝的因素遺傳因素：藥物代謝酶的個(gè)體差異藥物的誘導(dǎo)與抑制：酶抑制劑酶誘導(dǎo)劑肝血流的改變：肝血流是決定那些主要由肝臟消除藥物清除率的重要因素其他：環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理、病理因素等排泄（Excretion）概念：

藥物的原形或代謝產(chǎn)物排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程，大多數(shù)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式排泄.排泄途徑：1腎臟----最主要的排泄器官

1)過程：腎小球?yàn)V過腎小管分泌和重吸收2)某些藥以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系感染，如鏈霉素3)腎功能低下時(shí)使排泄變慢，易引起蓄積中毒，所以要改變給藥間隔時(shí)間或劑量

2膽汁排泄

某些藥經(jīng)膽汁分泌可治療膽道感染，如紅霉素、利福平肝腸循環(huán)有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，再隨膽汁進(jìn)入腸中，進(jìn)入腸中的藥可部分地被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。進(jìn)入肝腸循環(huán)的藥排泄變慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)速率常數(shù)描述速度過程的重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其大小可以定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度快慢dx/dt=-kxn,n=1,n=0Ka,k,ke,k12,k21,k10生物半衰期指體內(nèi)藥量或血藥濃度消除一般所需要的時(shí)間，t1/2t1/2=0.693/k,一級(jí)消除的藥物半衰期臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一，根據(jù)不同的半衰期制訂個(gè)性化的給藥方案。表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）

藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的比例常數(shù)機(jī)體內(nèi)零時(shí)藥量與零時(shí)血藥濃度的比值Vd=X/C,體內(nèi)藥物所需體液的總體積

計(jì)算值，并非藥物在機(jī)體內(nèi)分布的真實(shí)生理容積，表示藥物分布廣窄程度清除率單位時(shí)間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積表示從血液或血漿中清除藥物的速率或效率的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL=CLr+CLnr血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC:血藥濃度數(shù)據(jù)對(duì)時(shí)間作圖所得的曲線下的面積，評(píng)價(jià)藥物的吸收程度。CmaxtmaxD:靜脈推注的劑量；AUC：靜脈推注后血藥濃度-時(shí)間曲線下面積一房室模型藥物的AUC=CO/k，所以CL=Vd.k（AUC：Areaunderthecurver）生物利用度(Bioavailability,F)

生物利用度是機(jī)體吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥量與給藥劑量(血管外給藥）的比值，評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。

F=吸收入血循環(huán)的藥量給藥量×100%，血管內(nèi)給藥絕對(duì)生物利用度：F=AUC血管外給藥/AUC血管內(nèi)給藥相對(duì)生物利用度F=AUC受試制劑/AUC參比試劑血藥濃度-時(shí)間關(guān)系絕大多數(shù)藥物的藥理作用強(qiáng)弱與血藥濃度平行血藥濃度-時(shí)間曲線上升段放映藥物分布于吸收的快慢曲線的高度放映吸收的量，降段反映消除的快慢殘留期潛伏期高峰期中毒水平起效期消除過程靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)定義：研究機(jī)體靜脈給藥后，機(jī)體對(duì)藥物的處置動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律。血藥濃度或靶藥濃度—時(shí)間函數(shù)關(guān)系假說、建立數(shù)學(xué)模型、導(dǎo)出算式、確定參數(shù)。用數(shù)學(xué)語言描述生物體體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律模擬、預(yù)報(bào)、指導(dǎo)合理用藥、優(yōu)選給藥方案速率過程：藥物跨膜擴(kuò)散函數(shù)方程（包括轉(zhuǎn)運(yùn)、消除）外膜內(nèi)

n=1：一級(jí)動(dòng)力學(xué)；n=0：零級(jí)動(dòng)力學(xué)∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷1、靜脈推注藥代動(dòng)力學(xué)：一室模型：圖解：微分方程：體內(nèi)藥量-時(shí)間函數(shù)方程：對(duì)數(shù)形式：X0k半衰期：t=T1/2時(shí)，則代入上式

T1/2=

血藥濃度-時(shí)間的變化：令t=nT1/2，K=代入CnT1/2=C0e-.nT1/2

=C0()n令n=1：CT1/2=C0；n=2：C2T1/2=C0n=4：C4=0.0625C0；n=5：C5T1/2=0.03125C0一室模型藥物靜注參數(shù)估算實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在半對(duì)數(shù)紙上作圖，如是一條直線者則為一室模型藥物；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，時(shí)間-血藥濃度作直線回歸處理，求γ、a、b，γ：有顯著性意義時(shí)證明是直線V=X0/C0靜脈推注：二室模型藥物圖解XcpX0K10K12K21血藥濃度-時(shí)間函數(shù)解方程（拉氏轉(zhuǎn)換）Ct=

A+B=

∴α+β=

∴A為分布速率常數(shù)，Β為消除速率常數(shù)AUC=T1/2β=

T1/2α=

一室模型圖解微分方程K0DK藥物靜脈輸注的函數(shù)方程藥量-時(shí)間函數(shù)方程兩邊同時(shí)除以Vd得到t∞，血藥濃度趨向穩(wěn)定，即穩(wěn)態(tài)濃度，CSS血藥濃度-時(shí)間函數(shù)方程n=1時(shí)n=4時(shí)n=5時(shí)二房室模型圖解微分方程解方程K0CPK10K12K21穩(wěn)態(tài)血藥濃度效應(yīng)室模型示意圖臨床上，大部分藥物峰效應(yīng)均明顯滯后于血漿峰濃度效應(yīng)室假說，機(jī)體細(xì)胞膜、受體或其它分子結(jié)構(gòu)效應(yīng)室的藥物濃度與其效應(yīng)平行Ke0:定義:效應(yīng)室藥物消除的速率常數(shù)意義：大（Ke0?。?yīng)室達(dá)到峰濃度的時(shí)間增加峰濃度低；要求某藥物很快發(fā)揮作用則選用小

（Ke0大）的藥物；反復(fù)給藥應(yīng)根據(jù)估算給藥間隔，如咪噠唑侖=4min，給藥間隔需5~7min=0.693/ke0靜脈推注藥物后，其效應(yīng)室濃度達(dá)到峰濃度的時(shí)間受Ke0和藥代動(dòng)力學(xué)的影響T1/2Ke0增加，效應(yīng)室藥物濃度達(dá)到峰濃度的時(shí)間也增加，峰幅也減小1.00.80.60.40.21234105678900.0藥物濃度時(shí)間（min）t1/2ke0：1min

2min

3min靜脈推注后效應(yīng)室濃度與t1/2ke0的關(guān)系實(shí)線示血漿藥物濃度虛線示效應(yīng)部位藥物濃度計(jì)算機(jī)輔助輸注Computerassistedcontinousinfusion,CACI，是藥代動(dòng)力學(xué)理論與計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合的給藥方法，能快速達(dá)到并維持設(shè)定的血漿或效應(yīng)部位藥物濃度，并根據(jù)臨床需要隨時(shí)調(diào)整給藥的技術(shù)閉環(huán)式（closed-loop）：自動(dòng)反饋調(diào)節(jié)，較理想，但受條件所限開環(huán)式（open-loop）：目標(biāo)控制輸注，醫(yī)生調(diào)控，目前應(yīng)用廣泛靶控輸注目標(biāo)控制輸注，（targetcontrolledinfusion,TCI)輸注泵控制輸注泵運(yùn)轉(zhuǎn)的微機(jī)相應(yīng)的軟件（藥動(dòng)學(xué)模型與相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù))安全機(jī)制局限性藥物在房室內(nèi)不均勻分布生物變異性影響生理狀態(tài)的變化影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體差異性BET方案（二室模型藥物Kruger-Thiemer1968）B(boluslode)E(eliminate)T(transport)先靜注D0，實(shí)施：首先靜脈推注：靜注輸注：令t∞，（即配置的藥物濃度）配置藥液體積（V）=體重的校正：LBM（leanbodymass）LBM（男）=0.407BW+26.7H-19.2LBM（女）=0.252BW+47.3H-48.3TCI系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)偏離度精密度分散度擺動(dòng)度試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析PE為執(zhí)行誤差，指實(shí)測(cè)濃度與相應(yīng)預(yù)期濃度的差值PE%=（Cm－CP）/CP×100%(Cm=實(shí)測(cè)濃度，CP=預(yù)測(cè)濃度)偏離性以執(zhí)行誤差的中位數(shù)（MDPE）表示MDPE=median{PEi,i=1,…,n}，其中n為某組所有測(cè)試數(shù)據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析精確度

執(zhí)行誤差絕對(duì)值（APE）的中位數(shù)（MDAPE）衡量

MDAPE=median{|PE|i,i=1,…,n}。

分散度

用單位時(shí)間的APE變化表示是對(duì)一段時(shí)間內(nèi)的APE

作線性回歸的斜率。代表一定時(shí)間內(nèi)的執(zhí)行效果的穩(wěn)定性。試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析擺動(dòng)度（wobble）用中位絕對(duì)偏差（MDADPE）表示wobble=median{|PEi-MDPE|,i=1,…,n}代表執(zhí)行誤差的易變性。TCI系統(tǒng)的性能一般是指藥物實(shí)測(cè)血漿濃度（Cm）是否能較準(zhǔn)確的反映預(yù)先設(shè)定的靶血漿濃度（Cp）。其主要的影響因素有以下三點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的選擇由計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)的微量泵的準(zhǔn)確性及藥代動(dòng)力學(xué)模型的數(shù)學(xué)運(yùn)算法則手術(shù)及患者因素：如手術(shù)刺激、低溫、大量或快速輸液。個(gè)體參數(shù)與群體參數(shù)的差異和病理生理變異面臨的挑戰(zhàn)輸注泵的精確度藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的精確度閉環(huán)控制輸注謝謝！例：利多卡因用于心律失常病人（70Kg）,Cp=3μg/ml輸注4h，求負(fù)荷量，藥液配置及藥液體積？（參數(shù)：VC=O.44L/Kg，K10=0.0242min-1，K21=O.066min-1，K21=0.038min-1）D0=3μg/ml×O.44L/Kg×70Kg=92.4mgC=D0·K10=92.4mg×0.0242=2.24mg/min（令1min相當(dāng)于1ml）單純指數(shù)衰減滴注（中國(guó)藥理學(xué)報(bào)1994.4）與用BET方案相同的病人：C=2.24mg/ml，V=345mlh

00.10.1250.250.51234μg/ml01.541.792.512.923.03.03.03.0K的含義K為速率常數(shù)（轉(zhuǎn)運(yùn)或消除）一級(jí)動(dòng)力學(xué)：解得：零級(jí)動(dòng)力學(xué)：，a=lgC0，C0=lg-1a；b=k=b×-2.3026

Vd=CL=Vd·K第二章鎮(zhèn)靜、催眠與安定藥一、定義：

Sedative

輕度抑制大腦皮質(zhì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜的藥物

Hypnotics

引起類似生理睡眠的藥物

Tranquillizers

消除焦慮和緊張“安神定志”二、臨床麻醉中應(yīng)用麻醉前給藥局部麻醉和部位麻醉的輔助用藥麻醉誘導(dǎo)及復(fù)合麻醉三、苯二氮卓類（benzodiazepines）作用機(jī)制增強(qiáng)GABA作用（CL-1通道頻率）藥理作用

①CNS抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘、中樞肌松和抗驚厥甚至意識(shí)消失，不易引起死亡（比巴比妥類安全）；催眠對(duì)REM影響小；遺忘（術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）；增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥作用；增強(qiáng)全麻藥的作用（氟烷MAC由0.77%0.48%）②心血管Bp：影響視給藥途徑、劑量及病人狀況而定

機(jī)制：中樞性抑制，直接舒張小動(dòng)脈，對(duì)心肌收縮力無明顯影響，心率略增加，耗氧下降（前后負(fù)荷下降、抑制調(diào)節(jié)心率的壓力反射）（比巴比妥作用弱）

③呼吸：對(duì)呼吸中樞有輕度抑制，潮氣量下降，PaCO2增加，代償頻率增加，注意給藥速度，阻塞性肺疾病。3、體內(nèi)過程脂溶性高，血漿蛋白結(jié)合率高。F（咪噠唑侖低），主要在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化按清除半衰期分類：大于24h，5～24h，小于5h4、臨床應(yīng)用抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠，乙醇及巴比妥成癮、抗驚厥等。臨床麻醉中應(yīng)用：麻醉前用藥（抗焦慮、遺忘，預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)等），部位麻醉輔助用藥，全麻誘導(dǎo)（主要用于心血管功能較差病人），復(fù)合麻醉組成（增強(qiáng)、減少用量以及防止氯胺酮的不良反應(yīng)）5、不良反應(yīng)消除半衰期長(zhǎng)：停藥后嗜睡、肌無力，動(dòng)作不協(xié)調(diào)；注意給藥途徑、速度、劑量、病人狀況以及聯(lián)合用藥；偶爾產(chǎn)生依賴性思考題：為什么此類藥物在應(yīng)用于鎮(zhèn)靜催眠和臨床麻醉中可取代巴比妥類？咪噠唑侖（midazolam）水溶性

pH＜4（pH=3.3）具有苯二氮卓類藥物的作用，但強(qiáng)度為地西泮1.5～2倍F=40%T1/2β=2～3h靜滴無明顯蓄積，不受西咪替丁的影響臨床應(yīng)用：麻醉前給藥、全麻誘導(dǎo)及維持、部位麻醉輔助用藥、ICU病人鎮(zhèn)靜苯二氮卓類拮抗藥——氟馬西尼（flumazenil）商品名安乃醒競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥拮抗苯二氮卓類的藥理作用，對(duì)呼吸抑制呈部分拮抗F=16%T1/2β=50min苯二氮卓類中毒的診治、拮抗其殘余作用毒性小第三章阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（Narcoticanalgesics，Narcotics）一、概述定義：疼的感受和反應(yīng)opiates，opioidsNarcoticMorphine（1803）非阿片類藥物阿片類受體鎮(zhèn)痛部位OP1δDOR腦啡肽調(diào)控μ活性O(shè)P2κKOR強(qiáng)啡肽脊髓OP3μMORβ-內(nèi)啡肽脊髓上臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性疼痛、術(shù)后痛等臨床麻醉：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、加深麻醉、減少麻醉藥用量椎管鎮(zhèn)痛：應(yīng)注意延遲性呼吸抑制。嗎啡藥理作用：激動(dòng)μ,К受體對(duì)δ-R弱1.CNS鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛消除緊張焦慮欣快縮瞳鎮(zhèn)咳惡心嘔吐脊髓反射肌張力增強(qiáng)顱內(nèi)壓改變2.呼吸頻率↓潮氣量↓（靜注）大劑量時(shí)呼吸停止機(jī)制：中樞（呼吸中樞,腦橋）外周（主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈體）

另外組胺釋放

tlgct二室模型藥物參數(shù)估算：（剩余法）血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)在半對(duì)數(shù)紙上作圖呈二條直線加一拐點(diǎn)者為二室模型藥物t13心血管：治療劑量無明顯影響HR↓（延髓迷走神經(jīng)核、竇房結(jié)）BP↓（直接擴(kuò)張、組胺釋放）尤其是體位改變4消化系統(tǒng)：胃腸平滑肌、括約肌張力推進(jìn)蠕動(dòng)↓、抑制排便反射-便秘

奧狄氏括約肌收縮5其他：尿潴留、血糖↑體內(nèi)過程

F低Vd較大T1/2β=2~3h

小兒老人應(yīng)注意臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛心原性哮喘

臨床麻醉（為芬太尼取代）芬太尼及其衍生物芬太尼（Fentanyl）舒芬太尼（Sufentanil）阿芬太尼（Alfentanil）瑞芬太尼（Remifentanil）芬太尼（f