艾地骨化醇軟膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

艾地骨化醇軟膠囊目錄202安全性03有效性01藥品基本信息06公平性05創(chuàng)新性藥品基本信息通用名注冊規(guī)格目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況中國大陸首次上市時間參照藥品建議全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間是否為otc藥艾地骨化醇軟膠囊0.5μg，0.75μg2020年12月共1家2011年，日本否骨化三醇膠丸適應(yīng)癥治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥疾病基本情況骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病。中老年人是骨質(zhì)疏松癥的高危人群，中國50歲以上女性患病率達29.13%1，尤其在絕經(jīng)后女性中患病率較高，65歲以上女性患病率更達到51.6%，預(yù)計潛在年發(fā)病患者總數(shù)達5000萬。椎體骨折風(fēng)險也隨之增加，嚴重影響老齡患者的生活質(zhì)量。用法用量通常，成人口服艾地骨化醇0.75μg，一日一次。可根據(jù)癥狀適當減量為0.5μg，一日一次。1.夏維波,章振林,林華等.維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018,11(01):1-19.未滿足需求艾地骨化醇與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域產(chǎn)品相比，帶來更好的臨床使用價值；使用方便，每日一粒。其半衰期長，依從性好，且益于腎功能不全者用藥，可以改善現(xiàn)有目錄不能滿足的臨床需求公平性滿足臨床選擇多樣化，提高骨質(zhì)疏松患者藥物可及性和可負擔(dān)性的同時，支持“骨骼健康”行動，助力健康中國2030目標的實現(xiàn)創(chuàng)新性新一代維生素D3衍生物，穩(wěn)定持久作用于靶器官，促進腸道鈣吸收；“雙重機制”：抑制骨吸收和增強骨重塑；更優(yōu)的臨床使用價值和管理便利有效性相較于阿法骨化醇，艾地骨化醇可有效提高骨密度，減少骨折發(fā)生風(fēng)險；提高生活質(zhì)量安全性艾地骨化醇組和阿法骨化醇組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異，且具有較明確安全性特征艾地骨化醇是新一代活性維生素D3衍生物v在中國和日本完成的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，艾地骨化醇組和阿法骨化醇組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異安全性中國Ⅲ期臨床試驗2結(jié)果顯示：與阿法骨化醇相比，艾地骨化醇組的血、尿鈣升高發(fā)生率均相對較低。兩組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率以及發(fā)生的不良反應(yīng)類型均相似。藥品說明書1收載的安全性信息【總不良反應(yīng)】本品在日本完成的臨床試驗中，安全性評價對象802例中，出現(xiàn)309例（38.5%）456件不良反應(yīng)【主要不良反應(yīng)】尿鈣上升163件（20.3%）血鈣上升120件（15.0%）血中尿酸上升（包括高尿酸血癥）15件（1.9%）高鈣血癥12件（1.5%）【嚴重不良反應(yīng)】高鈣血癥（1.5%）急性腎衰竭（頻率不明）尿路結(jié)石（0.9%）艾地骨化醇阿法骨化醇不良反應(yīng)136例中發(fā)生了87例（64.0%）87件不良反應(yīng)82例（64.6%）277件不良反應(yīng)。不良事件血鈣升高1例（0.7%）3例（2.4%）尿鈣升高0例1例（0.8%）在中國和日本完成的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，艾地骨化醇組和阿法骨化醇組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異。根據(jù)日本10臨床用藥數(shù)據(jù)追蹤，艾地骨化醇的安全性特征已較明確，并且本品的安全性特征與已上市的活性維生素D3制劑相似。1.艾地骨化醇說明書2.JiangY,etal.EldecalcitolincreasesbonemineraldensityinChineseosteoporoticpatientswithoutvitaminDorcalciumsupplementation.JBoneMinerMetab.2019Nov;37(6):1036-1047.截至2022年4月30日使用艾地骨化醇的患者數(shù)估計約為10,693,640人根據(jù)在日本10多年的上市后經(jīng)驗，艾地骨化醇的獲益-風(fēng)險平衡良好，與臨床試驗中收集到的安全性信息相比未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險。艾地骨化醇嚴重不良反應(yīng)（2,227）高鈣血癥723件腎功能損傷315件急性腎損傷193非嚴重不良反（8,166件）高鈣血癥1,162件血鈣升高420件口渴228件v本品在日本完成的一項1054例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中開展的隨機、雙盲、平行對照試驗，研究以阿法骨化醇（ALF）為對照藥，艾地骨化醇（ELD）組528例、ALF組526例。研究結(jié)果顯示，ELD組非外傷性新發(fā)椎體骨折發(fā)生率，相對風(fēng)險降低率為26%；非外傷性前臂骨骨折發(fā)生率方面，相對風(fēng)險降低率為71%。本品在我國完成了一項以ALF為陽性對照藥的多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照試驗。研究共納入265例原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，其中ELD組共137例，ALF共128例。主要療效指標FAS結(jié)果顯示，治療12個月后，患者的腰椎1-4骨密度相對基線值的變化率優(yōu)于ALF。次要療效指標如方面，較ALF相比，本品在數(shù)值的改善方面具有優(yōu)勢。腰椎1-4骨密度Tscore及全髖骨密度變化率等臨床與統(tǒng)計評價：在日本證實了本品較ALF相比，在降低新發(fā)椎體骨折發(fā)生風(fēng)險方面，具有優(yōu)效性，同時在降低非外傷性前臂骨骨折發(fā)生風(fēng)險及骨密度改善方面，本品療效也優(yōu)于對照藥ALF。本品在我國開展的臨床研究結(jié)果證實了艾地骨化醇0.75μg，一日一次給藥，12個月的腰椎1-4骨密度相對基線值的變化率優(yōu)于ALF1.0μg，每日一次艾地骨化醇藥品評審報告節(jié)選1,2

2.艾地骨化醇軟膠囊（JXHS1800012-013）申請上市技術(shù)審評報告有效性在日本的三期臨床研究對照藥選擇阿法骨化醇，是因為當時在日本市場上阿法骨化醇是臨床使用最廣泛和銷售量最大的同治療領(lǐng)域產(chǎn)品，在中國的三期的臨床研究同樣延續(xù)了這樣的設(shè)計相較于阿法骨化醇，艾地骨化醇可有效提高骨密度、減少骨折發(fā)生風(fēng)險，并能改善患者生活質(zhì)量

1.MatsumotoT,etal.AnewactivevitaminD3analog,eldecalcitol,preventstheriskofosteoporoticfractures--arandomized,activecomparator,double-blindstudy.Bone.2011Oct;49(4):605-12.2.JiangY,etal.EldecalcitolincreasesbonemineraldensityinChineseosteoporoticpatientswithoutvitaminDorcalciumsupplementation.JBoneMinerMetab.2019Nov;37(6):1036-1047.3.HaginoH,etal.Eldecalcitolreducestheriskofseverevertebralfracturesandimprovesthehealth-relatedqualityoflifeinpatientswithosteoporosis.JBoneMinerMetab.2013Mar;31(2):183-9.減少骨折發(fā)生風(fēng)險在日本開展的為期3年，隨機，雙盲，陽性對照的III期臨床研究1顯示，相比于阿法骨化醇，艾地骨化醇減少新發(fā)前臂骨骨折，椎體骨折相對風(fēng)險高達71%，26%1。，改善患者生活質(zhì)量日本研究的事后分析3發(fā)現(xiàn)，艾地骨化醇顯著降低下椎體（T11-L4）骨折發(fā)生率和嚴重椎體骨折（3級）累積發(fā)生率，并總體改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL0)有效性前臂骨骨折椎體骨折-26%-71%全髖骨密度腰椎骨骨密度+2.5%+1.3%股骨頸骨密度+1.78%日本三期：治療12和36個月時，艾地骨化醇提高腰椎BMD分別為2.3%（P<0.001）和3.3%（P<0.001）；提高全髖BMD分別為1.4%（P<0.001）和2.7%（P<0.001）。中國三期：艾地骨化醇顯著增加中國患者的腰椎骨、全髖和股骨頸骨密度2.5%,1.3%,1.78%2提高骨密度3年內(nèi)新前臂骨骨折發(fā)生率-3-2-10123456PFRPBPGHVTSFREMH***第3年阿法骨化醇組艾地骨化醇組使用SF-36?評價的HRQOL評分與基線的變化*與基線相比P<0.05身體機能（PF）、身體健康問題導(dǎo)致的社交能力受限（RP）、身體疼痛（BP）、整體健康（GH）、活力（VT）、社會生活機能（SF）、情緒問題導(dǎo)致的社交能力受限（RE）及心理健康（MH）艾地骨化醇納入國內(nèi)外多個權(quán)威指南，被推薦用于骨質(zhì)疏松癥治療日本指南推薦中國指南推薦

日本骨質(zhì)疏松癥指南（2015）1骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折診治專家共識（2021版）2艾地骨化醇在增加骨密度方面被推薦為A級證據(jù)；在抑制椎體骨折方面被推薦為A級證據(jù)；在抑制非椎體骨折方面被推薦為B級證據(jù)；在股骨近骨端骨折方面被推薦為C級證據(jù)1.日本骨質(zhì)疏松癥學(xué)會.骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療指南2015年版2.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會.骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折診治專家共識2021版3.中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨轉(zhuǎn)換生化標志物臨床應(yīng)用指南20214.中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2018,9(2):127-1435.馬遠征,等.中國老年骨質(zhì)疏松診療指南(2018)[J].中國老年學(xué)雜志,2019,39(11):2561-2579.?骨轉(zhuǎn)換生化標志物臨床應(yīng)用指南（2021）3維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共（2018）4中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）5艾地骨化醇（eldecalcitol，ED-71）是新型維生素D類似物，其與1,25(OH)2D相比，血清半衰期更長，抑制破骨細胞的活性更強，使骨密度增加的幅度更明顯，已在國外上市用于骨質(zhì)疏松癥防治?治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（OVCFs）的常用藥物中的活性維生素D包括艾地骨化醇鈣劑與維生素D是治療骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)藥物?鈣劑?維生素D制劑（包括普通維生素D?骨化三醇?阿法骨化醇?艾地骨化醇等）及降鈣素治療均可使BTMs輕度下降，尤其是骨吸收指標?與阿法骨化醇相比，艾地骨化醇能夠更大程度地抑制骨轉(zhuǎn)換標記物NTX的表達。有效性新一代維生素D3衍生物，穩(wěn)定持久作用于靶器官，并有效促進腸道鈣吸收艾地骨化醇結(jié)構(gòu)上是在1α,25(OH)2D基礎(chǔ)上，于2β位引入了3-羥基丙氧基1,2，幫助艾地骨化醇更穩(wěn)定持久地作用靶器官：無需補充外源性維生素D3或鈣劑5

。無論基線鈣攝入量多少，艾地骨化醇對各部位骨密度的效果無顯著差異。艾地骨化醇具有雙重作用機制，增強骨重塑，穩(wěn)定持久抗擊骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生雙重機制，增強骨重塑：抑制骨吸收，促進骨形成艾地骨化醇通過抑制破骨細胞前體中S1PR2的表達，促使破骨細胞前體從骨髓腔動員至血液循環(huán)，從而抑制破骨細胞的骨破壞3。艾地骨化醇可以促進骨骼的“迷你型塑造”骨形成，且其效力約是目錄內(nèi)骨化三醇的10倍6（如下圖所示）體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在骨髓消融后單次注射艾地骨化醇可以增強骨基質(zhì)重塑，而注射阿法骨化醇則不會觀察到這種現(xiàn)象4?1.QianZhaoetal.Non?CompartmentalPharmacokineticsandSafetyofSingle?DoseEldecalcitol(ED?71)inHealthyChineseAdultMales,ClinicalDrugInvestigation,2018,/10.1007/s40261-018-0682-92.SusumiHatakeyamaetal.Synthesisandbiologicalevaluationofa3-positonepimerof1α,25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy)vitaminD3(ED-71),2006,JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology103(2007)222–2263.ToshioMatsumoto,VitaminDanalogsandbone:preclinicalandclinicalstudieswitheldecalcitol,BoneKEyReports,Articlenumber:doi:10.1038/bonekey.2014.84.N.Okudaetal.ED-71,anovelvitaminDanalog,promotesboneformationandangiogenesisandinhibitsboneresorptionafterbonemarrowablation,Bone40(2007)281–2925.JiangY,etal.EldecalcitolincreasesbonemineraldensityinChineseosteoporoticpatientswithoutvitaminDorcalciumsupplementation.JBoneMinerMetab.2019Nov;37(6):1036-1047.6SaitoH,etal.JSteroidBiochemMolBiol.2013,136178-182.創(chuàng)新性艾地骨化醇OOHOHHOOH發(fā)揮穩(wěn)定、持續(xù)的作用與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合更牢固，增強血液中的穩(wěn)定性在細胞中難被CYP24A1代謝增強細胞中的穩(wěn)定性；在細胞內(nèi)，與維生素D受體（VDR）結(jié)合更穩(wěn)定2A圖：股骨遠端小梁骨表面每骨表面的微重建數(shù)目B圖：每總骨體積的微重建骨體積艾地骨化醇血清半衰期高達53小時，臨床使用每天一次一片，便于患者管理

與DBP的高親和力（約是骨化三醇的4.2倍）以及其2-羥基丙氧基具有的抵抗CYP24A1酶降解的特征，有助于提高艾地骨化醇的半衰期4，5。艾地骨化醇不經(jīng)腎臟1-α羥化酶羥化，適用于腎臟功能不全者用藥2。

1.夏維波,章振林,林華等.維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018,11(01):1-19.2.艾地骨化醇說明書創(chuàng)新性骨化三醇艾地骨化醇半衰期（h）5~853±11.4常規(guī)每日劑量0.25μg×20.75μg×1艾地骨化醇因結(jié)構(gòu)中獨有的3-羥基丙氧基而對CYP24A1產(chǎn)生抗性