富馬酸二甲酯腸溶膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

富馬酸二甲酯腸溶膠囊目錄藥品基本信息

01有效性03公平性05安全性02創(chuàng)新性04MS異質(zhì)性強(qiáng)，現(xiàn)有藥物不能完全滿足個(gè)體化治療需求（全球已上市20余種疾病修正治療藥品）MS的治療，應(yīng)基于個(gè)體狀況并考慮長期風(fēng)險(xiǎn)-獲益比：在有效控制疾病進(jìn)展的前提下，選擇安全性風(fēng)險(xiǎn)盡量低的藥物MS患者大多需到醫(yī)療資源相對(duì)緊張的三甲醫(yī)院就診，臨床有必要為患者提供一種無需特殊連續(xù)監(jiān)測或基因檢查即能起始治療的治療方案，節(jié)省醫(yī)療資源、方便醫(yī)患中國MS患者年均自費(fèi)醫(yī)療支出4.6萬元5（占家庭支付能力40%以上），醫(yī)保需要更具性價(jià)比且對(duì)醫(yī)保基金影響可控的治療方案MS不是遺傳病，患者需要既能控制疾病進(jìn)展，也方便停藥籌備家庭計(jì)劃的治療方案中國是肝臟疾病負(fù)擔(dān)最重的國家，3億人受肝病影響6。需考慮肝損MS患者的用藥需求以及治療藥品本身的藥物性肝損風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于想接種疫苗預(yù)防流感、肺炎等疾病的MS患者，需考慮既能控制疾病進(jìn)展也不降低疫苗免疫應(yīng)答的治療方案01藥品基本信息【通用名】富馬酸二甲酯腸溶膠囊【注冊規(guī)格】120mg/粒;240mg/?！局袊箨懯状紊鲜袝r(shí)間】2021年【目前中國大陸同通用名藥品的上市情況】0家【全球首個(gè)上市國家/地區(qū)及上市時(shí)間】2013年美國【是否為OTC藥品】否【適應(yīng)癥】本品用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者的治療：包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型【用法用量】起始劑量為120

mg每日兩次。7天后，劑量應(yīng)增加至維持劑量240

mg每日兩次【疾病基本情況】多發(fā)性硬化(MS)是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重者可導(dǎo)致癱瘓、失明、呼吸衰竭而危及生命1,2【患者人群信息】多發(fā)性硬化癥在我國的患病率約為2.44/10萬3，目前我國約有3萬余名多發(fā)性硬化患者；2.95萬的MS患者被診斷為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）4【參照藥品建議】特立氟胺片未滿足的治療需求1.中國多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告（2018年）；2.多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(shí)(2018版).中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2018.3.Xu,L.,etal.EurJNeurol,2021.28(5):p.1636-1644.4.InojosaH,etal.JNeurol.2021Apr;268(4)1210-1221；5.《2020中國多發(fā)性硬化患者綜合社會(huì)調(diào)查報(bào)告》6.SunYet,al.

BMJOpen.2019Nov10;9(11):e029793.

02安全性-上：常見不良反應(yīng)輕中度02說明書常見不良反應(yīng)輕中度通?；颊邿o需治療可自行緩解潮紅腹痛腹瀉3期臨床拓展研究7（13年的隨訪數(shù)據(jù)）:

不良事件發(fā)生率與一般人群類似且不增加感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)監(jiān)測：

至今中國、美國、歐洲等藥監(jiān)機(jī)構(gòu)未發(fā)布任何關(guān)于本品包括致畸性、

肝腎毒性、停藥病情反彈等安全警告信息7.Gold,R,etal,MultipleSclerosisJournal,2021:p.13524585211037909藥品名稱半衰期洗脫期富馬酸二甲酯9,101小時(shí)24小時(shí)芬戈莫德11,126-9天6-8周西尼莫德13,1430小時(shí)10天奧法妥木單抗1516天6個(gè)月特立氟胺12,1618~19天8個(gè)月~2年1小時(shí)靈活制定家庭計(jì)劃方便育齡期女性停藥妊娠：本品活性代謝產(chǎn)物半衰期約1小時(shí)，24小時(shí)可體內(nèi)清除，不需要延長洗脫期藥物總體肝損傷(OLI)嚴(yán)重肝損傷(SLI)病例數(shù)ROR(95%Cl)病例數(shù)ROR(95%Cl)富馬酸二甲酯3970.37(0.34–0.41)2230.39(0.34–0.44)芬戈莫德18232.32(2.20–2.44)4961.13(1.03–1.24)特立氟胺5782.37(2.18–2.59)1581.16(0.99–1.37)本品肝損患者可用且無需調(diào)整劑量：特立氟胺有肝毒性黑框警告且特立氟胺和芬戈莫德對(duì)于重度肝損傷患者均為禁用[說明書]FDA5年監(jiān)測數(shù)據(jù)8：本品藥物性肝損的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最低

（包括總體肝損傷和嚴(yán)重肝損傷）02安全性-下：更適合特殊人群、特殊病生理狀態(tài)8.Antonazzo,I.Cetal.MultScler,2019.25(12):p.1633-16409.富馬酸二甲酯中文說明書(核準(zhǔn)日期：2021年4月13日)10.Coyle,P.K.,etal.,MultSclerRelatDisord,2019.32:p.54-6311.芬戈莫德中文說明書(核準(zhǔn)日期：2019年7月12日)12.Voskuhl,R.andC.Momtazee,Neurotherapeutics,2017.14(4):p.974-984.13.西尼莫德中文說明書(批準(zhǔn)日期：2020年05月07日）14.Coyle,P.,etal.,nECTRIMSCongress.2021:Virtual.PosterP87415.奧法妥木單抗中文說明書(核準(zhǔn)時(shí)間：2021年12月20日)16.特立氟胺中文說明書(核準(zhǔn)日期：2018年7月18日)

富馬酸二甲酯一線高效，可長期控制疾病進(jìn)展，獲益風(fēng)險(xiǎn)比高3期臨床試驗(yàn)及其擴(kuò)展研究表明，年復(fù)發(fā)率為0.19，相比安慰劑年復(fù)發(fā)率顯著降低49%17；新患者持續(xù)使用2年，年復(fù)發(fā)率降低56%18；連續(xù)10年使用45%患者無復(fù)發(fā)、81%無殘疾進(jìn)展（包括視覺、行走、認(rèn)知等）、77%患者行走無障礙19（入組中國人群的三期臨床療效結(jié)果與總體人群一致20）03有效性：一線高效、獲益風(fēng)險(xiǎn)比高、權(quán)威指南/共識(shí)推薦17.Viglietta,V.,etal.AnnClinTranslNeurol,2015.2(2):p.103-18.18.GoldR,etal.MultScler.2015;21(1)57-66；19.Gold,R,etal,MultipleSclerosisJournal,2021:p.1352458521103790920.SaidaT,YamamuraT,KondoT,etal.BMCNeurol,2019,19(1):5(APEX)21.BergerTetal.MultSclerJExpTranslClin,2019,5(4):205521731988719122.CutterG,etal.ECTRIMS09/13/19;278594,p.P139423.BrauneSetal.JNeurol.2018Dec;265(12):2980-299224.GilesK,etal.ANN-2022P3.4-00525.KufukiharaKetal.Presentedat37thECTRIMSCongress;October13-15,2021.P45726.1).Torkildsen?,etal.EurJNeurol.2016Jan;23Suppl1(Suppl1):18-27.;2).ComiG,etal.Lancet.2017Apr1;389(10076):1347-1356.;3).2019英國NHS.TreatmentAlgorithmforMultipleSclerosisDisease-ModifyingTherapies.;4).YamoutB,etal.MultSclerRelatDisord.2020Jan;37:101459.;5).陳涓涓,等.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志.2020;27(3):222-230.;

上市后四期研究數(shù)據(jù)顯示：對(duì)比開始本品治療前一年，本品治療一年后年復(fù)發(fā)率顯著降低75%21真實(shí)世界數(shù)據(jù)：1）網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，本品療效顯著優(yōu)于特立氟胺、與芬戈莫德相當(dāng)22；2）一項(xiàng)德國登記研究數(shù)據(jù)顯示，富馬酸二甲酯治療患者在第一次發(fā)作時(shí)間和年復(fù)發(fā)率指標(biāo)上顯著優(yōu)于特立氟胺，與芬戈莫德無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異23換藥有效性:相比換藥前使用特立氟胺治療的12個(gè)月，換藥后使用本品的12個(gè)月內(nèi)，患者年復(fù)發(fā)率降低約80%（無論是否因療效原因換藥）24影像學(xué)證據(jù)：45%的患者可觀察到髓鞘再生（多發(fā)性硬化為脫髓鞘疾?。?5權(quán)威指南/共識(shí)的推薦與認(rèn)可：中國、英國、歐洲、加拿大等指南/共識(shí)/權(quán)威雜志綜述，均推薦/一線推薦本品用于RRMS患者治療26CDE《技術(shù)審評(píng)報(bào)告》：本品在境外進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床研究。本品用于適應(yīng)癥MS開發(fā)，共進(jìn)行33項(xiàng)研究，包括PK、有效性、安全性和藥物-藥物相互作用研究：關(guān)鍵性3期研究表明本品在全球受試者中的獲益作用在治療24周后出現(xiàn)，并在長達(dá)7年連續(xù)給藥的擴(kuò)展研究中證實(shí)且入組東亞患者亞群的結(jié)果與總體研究人群一致

311.唯一激活Nrf2防御機(jī)制，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，從而保護(hù)髓鞘和神經(jīng)元（炎癥、氧化應(yīng)激可導(dǎo)致髓鞘損傷28）2.唯一具有外周免疫調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)保護(hù)的雙重作用29,303.調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，但不降低B細(xì)胞數(shù)量，故不降低疫苗應(yīng)答率（包括流感、肺炎等疫苗31,32）目錄內(nèi)（特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德）免疫調(diào)節(jié)直接作用于外周免疫系統(tǒng)主要應(yīng)對(duì)多發(fā)性硬化病理生理涉及外周環(huán)節(jié)富馬酸二甲酯激活Nrf2通路免疫調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)保護(hù)雙重保護(hù)作用應(yīng)對(duì)多發(fā)性硬化病理生理涉及外周和中樞多個(gè)環(huán)節(jié)

抑制炎癥和氧化反應(yīng)含有腸溶包衣微片的腸溶膠囊制劑，可防止活性成分在胃液中釋放，同時(shí)保證在腸液中崩解并快速釋放活性成分上市申報(bào)文件04創(chuàng)新性-上：雙重機(jī)制保護(hù)髓鞘和神經(jīng)元，不降低疫苗應(yīng)答率機(jī)制及靶點(diǎn)創(chuàng)新：28.Michali?kováDetal.EurJPharmacol.2020Apr15;873:17297329.ScannevinRHetal.JPharmacolExpTher.2012;341:274-28430.李娜等.軍事醫(yī)學(xué),2015,39(11):881-883.31.CiottiJRetal.MultSclerRelatDisord.2020Oct;45:102439.

32.MonscheinT,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2021;92:1033–1043工藝：31藥品名稱肝/腎損患者是否需調(diào)整劑量說明書有效期說明書（月）貯藏說明書富馬酸二甲酯

無需48

30℃以下奧法妥木單抗無需（活動(dòng)性乙肝患者禁用）242°C-8°C下保存和運(yùn)輸芬戈莫德需要（重度肝損禁用）2425℃以下西尼莫德無需（重度肝損AUC增加50%）24（25℃以下小于3個(gè)月）2-8℃保存特立氟胺需要（肝毒性黑框警告）48

30℃以下04創(chuàng)新性-下：被納入臨床急需境外新藥名單和優(yōu)先審評(píng)

適合特殊人群:24小時(shí)清除，方便停藥妊娠且無病情反彈（MS發(fā)病高峰與育齡期高度重疊）適合特殊病生理狀態(tài):代謝不涉及CYP450系統(tǒng),16%經(jīng)腎臟消除，肝/腎損患者均無需調(diào)整劑量說明書適合疫苗接種人群:不降低疫苗應(yīng)答率；降低管理貯存和使用成本：有效期4年，無需冷鏈保存運(yùn)輸；監(jiān)測和用藥成本低治療MS方法專利（US10,959,972，2035年到期）唯一雙重機(jī)制活化Nrf2、全球應(yīng)用廣泛疾病負(fù)擔(dān)重：MS可導(dǎo)致癱瘓、失明、呼吸衰竭危及生命；被列入第一批罕見病目錄對(duì)青壯年患者影響大：MS是青壯年致殘常見疾病因素之一，預(yù)期壽命減少7-14年33臨床存在巨大未滿足需求：MS異質(zhì)性強(qiáng)，現(xiàn)有藥物不能滿足個(gè)體化治療需求

（全球已上市20余種治療MS的疾病修正治療藥品）兼顧疾病控制與公共健康：對(duì)于預(yù)防流感、肺炎、脊髓灰質(zhì)炎等包括滅活疫苗、多糖疫苗、類毒素疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗，本品均不降低上述疫苗免疫應(yīng)答率說明書