西格列他鈉片-藥品臨床應用解讀

西格列他鈉片01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性01藥品基本信息1藥品通用名西格列他鈉片注冊規(guī)格16mg說明書適應癥/功能主治本品單藥適用于配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。用法用量本品單藥治療的推薦劑量為32mg（2片），每日一次，口服，不受進食限制。對于需要加強血糖控制且耐受32mg每日一次的患者，本品劑量可增加至48mg（3片），每日一次。中國大陸首次上市時間2021年10月19日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況獨家，化學藥品1類新藥成都微芯藥業(yè)有限公司全球首個上市國際/地區(qū)及上市時間中國大陸2021年10月19日是否為OTC藥品否參照藥品建議磷酸西格列汀片所治療疾病基本情況糖尿病是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的代謝紊亂，胰島素敏感性下降，胰島素缺乏和生物學功能受損。據(jù)估計，中國有1.4億成年人患有糖尿病，其中90%為2型糖尿病1,2。未滿足的治療需求胰島素抵抗是2型糖尿病的核心發(fā)病機制，約70%患者存在胰島素抵抗3，3B研究4顯示中國2型糖尿病患者中合并血脂、血壓異常高達72%，三者均達標率僅為5.6%。目前醫(yī)保目錄中胰島素抵抗治療藥物種類較少。大陸地區(qū)發(fā)病率根據(jù)2018年美國糖尿病學會診斷標準，中國成人總糖尿病患病率為12.8%5。年發(fā)病患者總數(shù)缺乏高質(zhì)量的全國人群來評估糖尿病發(fā)病人數(shù)。InternationalDiabetesFederation.IDFDIABETESATLAS,10thedition2021.

中國2型糖尿病防治指南(2020年版).中華糖尿病雜志.2021;13(4):3.5-419.

賈偉平,中國人群胰島素抵抗的狀況國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊2002,22(4):264.LNJi,etal.Primacyofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabetespatients.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.WPTeng,BMJ.2020;9(23):9.494-504.治療24周不良事件發(fā)生率2項三期臨床研究：CMAP&CMAS

LNJi,etal.Efficacyandsafetyofchiglitazar,anovelperoxisomeproliferatoractivatedreceptorpan-agonist,inpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(CMAP).ScienceBulletin.2021;2021:1571–1580.WPJia,etal.Chiglitazarmonotherapywithsitagliptinasanactivecomparatorinpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,phase3trial(CMAS).ScienceBulletin.2021;2021:1581–1590.治療24周不良事件發(fā)生率CMAP研究1CMAS研究202安全性1：不良事件主要為輕度，發(fā)生率與安慰劑及對照藥相當2II期和III期臨床試驗，西格列他鈉總暴露量為652人·年。各組的安全性事件均以輕度為主，未見與試驗藥物相關的重度不良反應。治療24周不良事件發(fā)生率CMAP研究數(shù)據(jù)顯示，治療24周，西格列他鈉片32mg和48mg組的體重變化分別平均增加1.1kg和1.9kg，安慰劑組體重平均降低0.6kgCMAS研究數(shù)據(jù)顯示，治療24周，西格列他鈉片32mg和48mg組的體重變化分別平均增加0.8kg和1.14kg，西格列汀組體重平均降低0.1kg無心衰事件發(fā)生2項三期臨床研究：CMAP&CMAS

治療24周不良事件發(fā)生率CMAP研究1CMAS研究202安全性2：水腫、骨折和低血糖的發(fā)生率低3LNJi,etal.Efficacyandsafetyofchiglitazar,anovelperoxisomeproliferatoractivatedreceptorpan-agonist,inpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(CMAP).ScienceBulletin.2021;2021:1571–1580.WPJia,etal.Chiglitazarmonotherapywithsitagliptinasanactivecomparatorinpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,phase3trial(CMAS).ScienceBulletin.2021;2021:1581–1590.

國家藥品不良反應監(jiān)測中心藥品上市許可持有人不良反應直接報告系統(tǒng).藥品上市后不良反應監(jiān)測情況3本品上市后監(jiān)測到的說明書內(nèi)的不良反應總體報告率約為0.05%；說明書外的不良反應總體報告率約為0.08%；上述數(shù)據(jù)均來自上市后的自發(fā)報告，由于報告人提供的信息有限，持有人尚不能明確這些事件的發(fā)生與本品的因果關系。4CMAP研究1,3,5CMAS研究2西格列他鈉顯著降低FPG*:P<0.05vs,西格列汀代謝綜合征特征亞組西格列他鈉HbA1C改善更優(yōu)CGZ301臨床試驗報告.2.CGZ302臨床試驗報告.3.2019ADA.17-OR:Efficacyandsafetyofchiglitazar,anovelPPARα/γ/dpan-agonist,inpatientswithtype2diabetes:Arandomized,double-blind,placebo-controlledphase3superioritytrial(CMAP).4.西格列他鈉Ⅲ期臨床試驗事后分析.5.西格列他鈉申請上市技術審批報告.西格列他鈉32mg、48mg組對于血糖的改善均顯著優(yōu)于安慰劑，52周時西格列他鈉組的血糖控制療效繼續(xù)保持1,3,5西格列他鈉48mg組空腹血糖、餐后2h血糖下降，顯著優(yōu)于西格列汀組2,5西格列他鈉48mg組在基線HOMA-IR≥3.0、BMI≥25、高TG和低HDL-C，伴代謝綜合征特征的亞組中降低HbA1c優(yōu)于西格列汀組4西格列他鈉顯著且持續(xù)降低HbA1C*:P<0.0001vs,安慰劑西格列他鈉顯著降低2h-PPG03有效性1：西格列他鈉顯著改善血糖，在伴代謝綜合征特征的亞組HbA1C改善優(yōu)于西格列汀03有效性2：西格列他鈉調(diào)節(jié)血脂；改善胰島素抵抗；專家共識推薦為保護胰島β細胞功能的治療策略5西格列他鈉顯著降低TG西格列他鈉顯著升高HDL-C高TG亞組，西格列他鈉TG改善更優(yōu)*:P<0.05vs,安慰劑#:P<0.05vs,西格列汀

西格列他鈉改善胰島素抵抗西格列他鈉保護β細胞功能西格列他鈉顯著降低TG，升高HDL-C水平1-4西格列他鈉48mg在TG基線水平≥2.25mmol/L亞組顯著降低TG達26%3西格列他鈉顯著改善胰島素抵抗，保護β細胞功能1-3《2型糖尿病胰島β細胞功能評估與保護臨床專家共識》推薦西格列他鈉為保護胰島β細胞功能的治療策略5CGZ301臨床試驗報告.2.

CGZ302臨床試驗報告.3.西格列他鈉臨床總結(jié).4.西格列他鈉申請上市技術審批報告.5.2型糖尿病胰島β細胞功能評估與保護臨床專家共識.中華糖尿病雜志,2022,14(6):533-543.TG:甘油三脂;HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇MPStern.Diabetesandcardiovasculardisease.The"commonsoil"hypothesis.Diabetes.1995Apr;44(4):369-74.DMTanase,etal.TheIntricateRelationshipbetweenType2DiabetesMellitus(T2DM),InsulinResistance(IR),andNonalcoholicFattyLiverDisease(NAFLD).JDiabetesRes.2020Jul31;2020:3920196.D.E.Jamesetal.TheAetiologyandMolecularLandscapeofInsulinResistance.NatureReviewsMolecularCellBiology,2021Nov;22(11):751-771BKHe,etal.InVitroandInVivoCharacterizationsofChiglitazar,aNewlyIdentifiedPPARPan-Agonist.PPARRes.2012;2012:546548.HJSullivan,etal.ToProbeFullandPartialActivationofHumanPeroxisomeProliferator-ActivatedReceptorsbyPan-AgonistChiglitazarUsingMolecularDynamicsSimulations.PPARRes.2020Apr1;2020:5314187.R.A.Defronzo.Chiglitazar:anovelpan-PPARagonist.ScienceBulletin.2021;2021:1497-1498.XPLu,etal.PooledAnalysisofEfficacyofaNovelPeroxisomeProliferators-ActivatedReceptorPan-agonistChiglitazarinPatientswithType2DiabetesinChinafromTwoPhaseIIITrials.EASDannualmeeting2020ePoster#635.

西格列他鈉臨床總結(jié)節(jié)選LNJi,etal.Efficacyandsafetyofchiglitazar,anovelperoxisomeproliferatoractivatedreceptorpan-agonist,inpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(CMAP).ScienceBulletin.2021;2021:1571–1580.WPJia,etal.Chiglitazarmonotherapywithsitagliptinasanactivecomparatorinpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,phase3trial(CMAS).ScienceBulletin.2021;2021:1581–1590.04創(chuàng)新性：全球首個獲批治療2型糖尿病的PPAR全激動劑中國原創(chuàng)

全球首個獲批治療2型糖尿病的PPAR全激動劑胰島素抵抗是T2DM患者的核心病生理機制，是多種代謝性疾病的“共同土壤”，與肥胖、血脂血壓異常、非酒精性脂肪肝、心血管疾病風險增加密切相關，也是現(xiàn)有藥物治療不理想的原因1-3。西格列他鈉是全球首個上市的PPAR全激動劑，屬全新分類（ATC編碼A10BX17）。其具有調(diào)控糖、脂、能量代謝動態(tài)平衡的全新作用機制，達到改善胰島素抵抗、降低血糖、調(diào)節(jié)血脂及能量代謝的持續(xù)綜合獲益4,5,6。針對代謝綜合征患者：在基線胰島素抵抗水平較高（HOMA-IR≥2.69）和甘油三酯（TG）水平較高（TG≥2.25mmol/L）的患者中，西格列他鈉48mg降低HbA1c明顯優(yōu)于西格列汀；在TG基線水平≥2.25mmol/L亞組顯著降低TG達26%7,8。西格列他鈉3期臨床試驗結(jié)果顯示其降低丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素，對糖尿病腎病的監(jiān)測指標尿微量白蛋白/肌酐比值有一定下降作用9,10。6自主知識產(chǎn)權全新化學分子體國家1類新藥國家十一五、十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）課題05公平性17InternationalDiabetesFederation.IDFDIABETESATLAS,10thedition2021.;賈偉平,中國人群胰島素抵抗的狀況國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊2002,22(4):264LNJi,etal.Primacyofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabetespatients.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.LNJi,etal.Efficacyandsafetyofchiglitazar,anovelperoxisomeproliferatoractivatedreceptorpan-agonist,inpatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(CMAP).ScienceBulletin.2021;2021:1571–1580.符合“?；尽痹瓌t2型糖尿病對公共健康的影響糖尿病是“健康中國2030”管理的四大慢性病之一，中國糖尿病醫(yī)療負擔超1650億美元1。西格列他鈉片申報價格為6.99元/片，日治療費用為13.98元/天，與基本醫(yī)療保險基金和參保人承受能力相適應。中國有1.4億成年人患糖尿病，90%為2型糖尿病。胰島素抵抗是2型糖尿病的核心發(fā)病機制，同時與血脂、血壓異常密切相關1,2。3B研究3顯示中國2型糖尿病患者中合并血脂、血壓異常高達72%，三者均達標率僅為5.6%。西格列他鈉片較基線降低糖化血紅蛋白1.57%4，顯著降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白膽固醇等危險因素，恢復異常的糖、脂、能量代謝的動態(tài)平衡，有望產(chǎn)生對上述合并疾病更好的治療達標率，可進一步減少糖尿病并發(fā)癥，減輕醫(yī)療負擔。05公平性28HRXu,etal.Pharmacokinetics,SafetyandTolerabilityofChiglitazar,ANovelPeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor(PPAR)Pan-Agonist,inHealthyChineseVolunteers:APhaseIStudy.ClinDrugInvestig.2019Jun;39(6):553-563.