咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱(chēng)/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)

：咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液英文名稱(chēng)：

MidazolamOromucosalSolution漢語(yǔ)拼音：

Midazuol

un

Koujianianmo

rongye

【成份】本品主要成份為咪達(dá)唑侖?；瘜W(xué)名稱(chēng)：

1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮雜?化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖：分子式

：C18H13Cl

FN3分子量：325.77【性狀】本品為無(wú)色的澄清液體?！具m應(yīng)癥】用于治療嬰兒、幼兒、兒童及青少年（3個(gè)月至<18歲）持續(xù)的急性驚厥發(fā)作。父母/護(hù)理者給藥時(shí)

，只能給確診為癲癇的患者使用。3-6個(gè)月的患兒應(yīng)在具備監(jiān)測(cè)條件和復(fù)蘇設(shè)備的醫(yī)院治療?！疽?guī)格】

（1）0.5ml：2.5mg（2）

1ml：

5mg（3）

1.5ml：7.5mg（4）2ml：

10mg

【用法用量】劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量如下：嬰兒、幼兒、兒童及青少年：劑量范圍劑量標(biāo)簽顏色3-6個(gè)月住院患兒2.5mg黃色>6個(gè)月至<1歲2.5mg黃色1歲至<5

歲5mg藍(lán)色5歲至<10歲7.5mg紫色10歲至<18歲10mg橙色護(hù)理者只能給患兒?jiǎn)蝿┝康倪溥_(dá)唑侖。如果咪達(dá)唑侖給藥后10分鐘內(nèi)發(fā)作未停止

，應(yīng)尋求緊急醫(yī)療救助

，將空注射器交給

專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員

，以獲得患兒用藥劑量的信息。初次給藥后再次發(fā)作的

，在未獲得醫(yī)療指導(dǎo)前

，不能第二次給藥或重復(fù)給藥。基本藥物信息第1步：給藥方法本品供頰粘膜給藥用。將安裝口腔給藥器后的注射器插入到面頰和牙齦之間

，緩慢注入全部藥液。應(yīng)避免將注射器插入到喉氣管中

，防

止意外吸入藥液。在給藥體積較大和/或患兒年齡較小時(shí)

，如有必要

，應(yīng)在一側(cè)嘴邊緩慢注入大約一半的劑量

，隨后在另一側(cè)緩慢注入另一半的劑量。使用方法本品不用于靜脈注射用法用量【藥理作用】咪達(dá)唑侖是一種短效的苯二氮卓類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑

，咪達(dá)唑侖具有抗驚厥作用

，還具有明顯的催眠和鎮(zhèn)靜作用

，以及抗焦慮和

肌肉松弛作用。

由于可快速代謝轉(zhuǎn)化

，其藥理學(xué)作用起效快、作用時(shí)間短?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸收：

咪達(dá)唑侖頰粘膜給藥后迅速吸收

，患兒在給藥后30分鐘內(nèi)血藥濃度達(dá)峰。驚厥患兒咪達(dá)唑侖經(jīng)頰粘膜給藥后估計(jì)的生物利用

度為87%。分布：

咪達(dá)唑侖具有高度脂溶性

，給藥后廣泛分布。頰粘膜給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)的分布容積估計(jì)為5.3L/kg。咪達(dá)唑侖與血漿蛋白結(jié)合率約為96%~98%

，大部分與白蛋白結(jié)合。咪達(dá)唑侖緩慢少量進(jìn)入腦脊液。生物轉(zhuǎn)化：

咪達(dá)唑侖幾乎完全經(jīng)生物轉(zhuǎn)化消除。肝臟提取的劑量約為30~60%。咪達(dá)唑侖經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4同工酶羥化。主要的尿液和血漿代謝物為α-羥基-咪達(dá)唑侖?；純航?jīng)頰粘膜給藥后

，α-羥基-咪達(dá)唑侖和咪達(dá)唑侖的AUC比值為0.46。在一項(xiàng)群體藥動(dòng)

學(xué)研究中

，年齡小的患兒代謝物水平高于年齡大的患兒

，因此

，對(duì)兒童的重要性高于成人。消除：

患兒經(jīng)頰粘膜給藥后

，咪達(dá)唑侖的血漿清除率為30ml/kg/min。初期及終末半衰期分別為27min、204min。咪達(dá)唑侖主要經(jīng)腎臟排泄（注射劑量的60-80%）

，代謝物為與葡萄糖苷酸結(jié)合的α-羥基-咪達(dá)唑侖。原型藥的尿回收率低于1%。藥理藥代咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱(chēng)/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll急性驚厥是小兒神經(jīng)科的常見(jiàn)疾病之一

，

以熱性

驚厥最為常見(jiàn)

，

患病率3%-4%

，其次為癲癇

，

患病率

為3‰-10‰

，大多數(shù)急性驚厥持續(xù)1-3分鐘

，

80%

的驚厥在5分鐘內(nèi)自行緩解

，但如果驚厥持續(xù)5分鐘以

上

，則有可能呈持續(xù)驚厥發(fā)作

，

即發(fā)展為驚厥性癲癇

持續(xù)狀態(tài)（

CSE）

。據(jù)流行病學(xué)資料顯示

，

15歲以下

兒童4‰-8‰。

有過(guò)CSE史

，小兒CSE的病死率約4%。

因此急性驚厥超過(guò)5-10分鐘則應(yīng)迅速采用抗癲癇藥物

積極止驚治療。急性驚厥如不能迅速控制

，發(fā)作>5分鐘時(shí)則可以

引起腦缺血缺氧、

腦水腫

，形成惡性循環(huán)

，最終導(dǎo)致

患兒驚厥持續(xù)狀態(tài)

，導(dǎo)致驚厥性腦損傷而致殘或死亡。咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液

，很好的彌補(bǔ)了上述給藥

途徑的不足

，原研產(chǎn)品（

Buccolam）

2011年在英國(guó)、

歐盟批準(zhǔn)上市

，

四環(huán)生產(chǎn)的仿制藥2019年在國(guó)內(nèi)上市，

是目前在國(guó)內(nèi)外正式獲準(zhǔn)用于治療嬰兒、

幼兒、

兒童

及青少年（3個(gè)月至<18歲）

延時(shí)的急性驚厥發(fā)作的

產(chǎn)品

，無(wú)其他產(chǎn)品獲批用于院外急救。強(qiáng)效抗驚厥使用方便。在遇到不適宜情況時(shí)易于移除而終止給藥

，且口腔耐受刺激的能力較強(qiáng)避免藥物被胃腸道的酶或酸

降解高水溶性

，可以口頰粘膜快速吸收。藥物透過(guò)粘膜組織吸收后經(jīng)頸靜脈、上腔靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)

，從而避免

首過(guò)效應(yīng)

，提高了生物利用

度近年來(lái)研究較多的口腔粘膜粘附制劑可使藥物與口腔粘

膜較長(zhǎng)時(shí)間地接觸

，延長(zhǎng)藥

物在口腔的滯留時(shí)間

，使組織的通透性改變而有利于藥

物的吸收咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液是正式獲準(zhǔn)用于治療嬰兒、

幼兒、

兒童及青

少年（3個(gè)月至<18歲）

延時(shí)的急性驚厥發(fā)作的產(chǎn)品[1]Ash

rafi

MR,etal.

EuropeanJournalof

Paediatric

Neurology.2010,

14:

434-438.

[2]

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S,

et

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，鐘遠(yuǎn)輝

，鄒增業(yè)

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[5]黃先紅

，胡冰

，易志剛

，黃雪松

，中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）

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，2013.

[6]邱萍

，唐研

，護(hù)理學(xué)雜志

，21（13）

：64-65

，2006.血藥濃度不穩(wěn)

定30%失敗率重復(fù)給藥會(huì)導(dǎo)

致藥物在脂肪組織的蓄積

，

引起呼吸抑制

使用輪椅的患

者便秘或腹瀉患

者病人的自尊

社會(huì)接受度不同咪達(dá)唑侖劑型的特點(diǎn)對(duì)比靜脈1

直腸1-3

鼻粘膜3

口頰粘膜1,4-6兒童患者操作

不易

，尤其對(duì)

嬰幼兒操作困難耗時(shí)需要經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)

的操作訓(xùn)練粘膜面積較小鼻涕、黏液可

能會(huì)影響咪達(dá)

唑侖的吸收研究治療方案發(fā)作次數(shù)（患者人數(shù)）有效率（%）a起效時(shí)間（min）1h內(nèi)復(fù)發(fā)率24h內(nèi)復(fù)發(fā)率Mclntyre（THE

LANCET）咪達(dá)唑侖OS

=0.5mg/kgb109（92）568**14%直腸地西泮

=0.5mg/kgb110（85）271533%Mpim

baza咪達(dá)唑侖OS

=0.5mg/kgb165（165）69.7*4.758%***39.1%****直腸地西泮

=0.5mg/kgb165（165）57.04.3517.5%46.3%?在急診情況下靜脈途徑存在缺點(diǎn)

，

即獲得靜脈通路所需的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或難以獲得

靜脈通路

，在這方面

，

咪達(dá)唑侖口頰黏膜給藥方案的總體控制時(shí)間顯著更短

，

所以咪達(dá)唑侖口頰黏膜給藥比地西泮靜脈注射更有優(yōu)勢(shì)。a：主要研究終點(diǎn)有效率定義為給藥后5或10min內(nèi)癲癇發(fā)作終止

，未發(fā)生呼吸抑制

，

1小時(shí)內(nèi)未復(fù)發(fā)

，對(duì)外部刺激反應(yīng)正常

[1]

Mclntyre

et

al.

Lancet

2005;

366:

205–10.*,

與直腸地西泮相比

，

p<0.05,

**,p<0.01,

***p

=0.026

，

****p

=0.001；?,與咪達(dá)唑侖相比

，

p<0.001

[3]

Talukdar

et

al.

Brain

&

Development

31

(2009)

:

744–749.研究治療方案發(fā)作次數(shù)（患者人數(shù)）有效率（%）a起效時(shí)間（

min）Talukdarand

Chakrabarty咪達(dá)唑侖OS

=0.2mg/kg60（60）851.7靜脈地西泮

=0.3mg/kg60（60）93.31.1??主要研究結(jié)果證實(shí)了咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液（OS）

治療兒童持續(xù)的驚厥發(fā)作的療效

，大部分患者可在給藥后

10min內(nèi)得到控制

，且1小時(shí)內(nèi)不會(huì)復(fù)發(fā)。咪達(dá)唑侖口頰黏膜溶液止驚更快起效

，

更少?gòu)?fù)發(fā)！b：3

~12月齡或6

~12月齡

：2.5mg；

1

~4歲：

5mg;

5

~9歲

：7.5mg;

10歲

~18歲或10

~12歲：

10mg

[2]

Mpim

baza

et

al.

Pediatrics

2008;121:

e58-64.美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)（AES）

《循證指南：

兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)

的治療》

（2016年）

：[1]一項(xiàng)對(duì)于6項(xiàng)兒童III類(lèi)研究的Meta分析顯示

，非靜脈咪達(dá)唑侖平均給藥時(shí)間比靜脈地西泮快2分鐘；

非IV靜脈通路（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）

咪達(dá)唑侖相比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）能更有效地控制癲癇

發(fā)作

，且兩者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率類(lèi)似

[2]

。其結(jié)論[1]

：u在兒童SE患者中

，IV勞拉西泮和IV地西泮已被證實(shí)在療效上無(wú)明顯差異（A級(jí)）。u非IV給藥的咪達(dá)唑侖（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）很可能比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）更有效（B級(jí)）。u經(jīng)直腸給與地西泮、IM咪達(dá)唑侖、經(jīng)鼻腔給予咪達(dá)唑侖以及含服咪達(dá)唑侖對(duì)于終止持續(xù)5分鐘以上的

癲癇發(fā)作是很有可能有效的（B級(jí)）。非

IV給藥的咪達(dá)唑侖（

IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）

很可能比地西泮

（

IV/經(jīng)直腸給藥）

更有效（

B級(jí)）[1]美國(guó)2016AES循證指南：兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療.[2]Jason

McMullanetal.Acad

Emerg

Med2010;17:575–582.

咪達(dá)唑侖OS

直腸地西泮6420Mclntyre,et

al

Mpim

baza,et

al呼吸抑制

：氧飽和度下降

，

降至<92%或呼吸困難需借助輔助呼吸設(shè)備。美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)（AES）

《循證指南：

兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》

（2016年）呼吸抑制是兒童SE患者中使用抗驚厥藥物相關(guān)的最常見(jiàn)的需要緊急治療的不良事件（

A級(jí)）u就呼吸抑制發(fā)生率而言

，通過(guò)任何途徑給予的咪達(dá)唑侖、勞拉西泮和地西泮之間很可能沒(méi)有明顯差異（

B

級(jí)）

[3]美國(guó)2016AE

]

[1

]i

l

a

l.e

r

i

續(xù);

1態(tài)::

...

療6410狀26613癲癇s

20200ct性e厥atnc人P和ae童etre兒azanty指p證MS循[25.8..安全性?在這些隨機(jī)對(duì)照研究中

，

咪達(dá)唑侖OS0.2~0.5mg/kg或10mg均耐受良好。?但這些研究并未報(bào)告不良事件發(fā)生的總例數(shù)

，僅一項(xiàng)研究報(bào)告了瘙癢

，推測(cè)可能與咪達(dá)唑侖OS有關(guān)。整體耐受性良好

，

呼吸抑制發(fā)生率不存在顯著差異！呼吸抑制的發(fā)生率（%，

占每次發(fā)作的百分比）1

2

1

285國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)推薦咪達(dá)唑侖口頰黏膜溶液用于急性驚厥發(fā)作

的一線用藥！英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（

NICE）《2022NICE指南:兒童,青少年以及成人癲癇(NG.217)》如果癲癇持續(xù)狀態(tài)患者沒(méi)有立即可用的個(gè)體化應(yīng)急管理計(jì)劃

，立即給予苯二氮卓類(lèi)藥物咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液作為社區(qū)的一

線治療。美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)（AES）《循證指南：兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》（2016年）初步治療階段（5-20分鐘）若無(wú)IV/IM通路情況選用咪達(dá)唑侖頰粘膜給藥（

B級(jí)證據(jù)）2015《臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)》推薦兒童CSE（驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)）藥物治療流程初始治療5min（第二步）如有咪達(dá)唑侖粘膜制劑可由父母/照料者或急救

人員在抵達(dá)醫(yī)院前給藥咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱(chēng)/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll口頰粘膜給藥途徑、

劑型優(yōu)于直腸、

靜脈、

鼻粘膜！

本實(shí)用新型較之傳統(tǒng)的口腔給藥器

，能夠方

便和常規(guī)的注射器進(jìn)行對(duì)接

，方便操作藥液

的流動(dòng)

，

可以方便進(jìn)行安裝和拆卸

，

可操作

性強(qiáng)

，能夠根據(jù)病患的病狀選擇給藥方式

，

提高了病患口腔給藥的舒適度。20%10%10%0%口頰粘膜給藥

直腸給藥