統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué) SNP關(guān)聯(lián)研究中的meta分析學(xué)習(xí)資料

SNP關(guān)聯(lián)研究中的Meta分析方法2012姜永帥Meta分析簡(jiǎn)介1單位點(diǎn)SNP關(guān)聯(lián)研究中的meta分析23meta分析全基因組范圍內(nèi)的meta分析策略一、Meta分析簡(jiǎn)介1、Meta分析簡(jiǎn)介

Meta分析，又稱為“薈萃分析”，定義為：“Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.”對(duì)具備特定條件的、同課題的諸多研究結(jié)果進(jìn)行綜合的一類(lèi)統(tǒng)計(jì)方法。

2、Meta分析的起源

Meta分析的前身源于Fisher1920年“合并P值”的思想；

1955年由Beecher首次提出初步的概念；

1976年心理學(xué)家Glass進(jìn)一步按照其思想發(fā)展為“合并統(tǒng)計(jì)量”，稱之為Meta分析；

1979年英國(guó)臨床流行病學(xué)家ArchieCochrane提出系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SystematicReview，SR）的概念，并發(fā)表了《激素治療早產(chǎn)孕婦降低新生兒死亡率隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)》。隨著分子生物數(shù)據(jù)的增加，meta分析也被廣泛的應(yīng)用于分子生物學(xué)領(lǐng)域，如基因芯片的meta分析等。一、Meta分析簡(jiǎn)介3、Meta分析在關(guān)聯(lián)分析中的應(yīng)用隨著SNP關(guān)聯(lián)研究的開(kāi)展，Meta分析也被用于SNP的分析中。（1）單SNP位點(diǎn)的Meta分析對(duì)同一個(gè)SNP，不同的研究報(bào)告會(huì)得到不同的p值，為了對(duì)眾多研究進(jìn)行綜合的評(píng)述，分析SNP與疾病關(guān)聯(lián)的可靠性，需要進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究的Meta分析工作。（2）全基因組范圍內(nèi)的Meta分析隨著高通量技術(shù)的發(fā)展，全基因組范圍內(nèi)關(guān)聯(lián)研究相繼開(kāi)展，對(duì)同一疾病不同實(shí)驗(yàn)室也開(kāi)展了相關(guān)研究，因此也需要進(jìn)行全基因組范圍內(nèi)的Meta分析來(lái)進(jìn)行SNP與疾病的可靠性分析工作。一、Meta分析簡(jiǎn)介1、資料文獻(xiàn)的檢索策略

二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析(1)檢索文獻(xiàn)截止時(shí)間X年X月X日，例如2011年11月24日。(2)電子檢索Medline，OVID數(shù)據(jù)庫(kù)，EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)Springer數(shù)據(jù)庫(kù)(同前)，Cochrane圖書(shū)館，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CMCC，同前)，CNKI數(shù)字圖書(shū)館(同前)等數(shù)據(jù)庫(kù)（各大期刊和數(shù)據(jù)庫(kù)），獲得全部有關(guān)此疾病的基因多態(tài)性的病例-對(duì)照研究報(bào)告。(3)手工檢索為避免上述電子數(shù)據(jù)庫(kù)未收錄和未發(fā)表的文獻(xiàn)資料,對(duì)國(guó)內(nèi)一些大型學(xué)術(shù)會(huì)議的論文匯編進(jìn)行手工檢索，并對(duì)入選研究報(bào)告的參考文獻(xiàn)目錄進(jìn)行查閱，對(duì)有關(guān)會(huì)議資料和學(xué)位論文也可直接與作者聯(lián)系或通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院圖書(shū)館文獻(xiàn)服務(wù)部索取文獻(xiàn)。(4)檢索關(guān)鍵詞以“疾病”等為主題詞（例如，《中國(guó)漢人纖維蛋白原β鏈基因?148C/T,?455G/A多態(tài)性與冠心病關(guān)系的Meta分析》中以“纖維蛋白原”、“冠心病”、“心肌梗死”以及“基因多態(tài)性”、“基因變異”為主題詞），組合成不同的檢索式，在缺省字段內(nèi)檢索，檢索范圍包括從參考文獻(xiàn)中篩選。2、資料文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析（1）研究類(lèi)型國(guó)內(nèi)、外已發(fā)表的有關(guān)上文提到的主題詞（例如，《中國(guó)漢族人群MTHFR基因多態(tài)性與腦卒中易感性關(guān)系的Meta分析》中文獻(xiàn)資料的入選標(biāo)準(zhǔn)1994年7月～2005年7月發(fā)表的關(guān)于MTHFR基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系的文獻(xiàn)。），語(yǔ)種限定為中文和英文。（2）研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)疾病定標(biāo)準(zhǔn)，（例如，《中國(guó)人群肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的Meta分析》中．納人標(biāo)準(zhǔn)：①1990～2001年間國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于中國(guó)人群的肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的分析性流行病學(xué)研究；②各文獻(xiàn)研究假設(shè)及研究方法相似；③有研究開(kāi)展或發(fā)表的年限；④對(duì)樣本大小有明確規(guī)定；⑤原始數(shù)據(jù)提供OR值及95％CI或可以轉(zhuǎn)化OR值及95％CI；⑥暴露的定義基本相似；⑦不包括特殊職業(yè)人群的研究資料。3、研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析對(duì)某一試驗(yàn)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)主要是評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果是否有效，結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)厝巳?。下面一系列?wèn)題可以幫助研究者進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：①該研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確,包括研究人群、治療手段和結(jié)果判定方法；②試驗(yàn)對(duì)象是否隨機(jī)分組；③病人的隨訪率是否理想及每組病人是否經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析；④受試對(duì)象、研究人員及其它研究參與者是否在研究過(guò)程中實(shí)行“盲法”；⑤各組病人的年齡、性別、職業(yè)等是否相似；⑥除進(jìn)行研究的治療手段不同外,其它的治療是否一致；⑦治療作用大小；⑧治療效果的評(píng)價(jià)是否準(zhǔn)確；⑨試驗(yàn)結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)氐娜巳?種族差異是否影響試驗(yàn)結(jié)果；⑩是否描述了所有重要的治療結(jié)果；系統(tǒng)評(píng)價(jià)者應(yīng)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷,不滿足標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)應(yīng)剔除或區(qū)別對(duì)待（數(shù)據(jù)合并方法不同)，以保證系統(tǒng)評(píng)價(jià)的有效性。對(duì)不符合Hardy-Weinberg平衡定律、對(duì)重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量差、報(bào)道信息太少及無(wú)法利用的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除。4、數(shù)據(jù)格式二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析5、統(tǒng)計(jì)方法二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4假定：某個(gè)SNP位點(diǎn)，兩個(gè)等位A，a。其中A為風(fēng)險(xiǎn)等位。假定有四個(gè)研究報(bào)告。（1）Inverse-variancemethodsforcombiningresultsacrossstudies（2）Mantel-Haenszelmethodsforcombiningresultsacrossstudies（3）Peto'smethodforcombiningresultsacrossstudies常用分析的統(tǒng)計(jì)方法：studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析（1）異質(zhì)性檢驗(yàn)lnOR

近似的服從正態(tài)分布，選擇lnOR進(jìn)行后續(xù)的分析lnORistudycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4（自由度k-1的卡方分布）二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析Thenullhypothesiswasthatallstudieswereevaluatingthesameeffect二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析Q的統(tǒng)計(jì)效能受樣本量的影響，尤其是小樣本或大樣本。I2

=1–24%aslowheterogeneity;I2

=25–49%asmoderateheterogeneity,I2

=50–74%aslargeheterogeneity;I2

>75%asextremeheterogeneity校正Q：（2）固定效應(yīng)模型二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析假定：研究間具有較低的異質(zhì)性方差：服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，可以用來(lái)檢驗(yàn)合并后效應(yīng)量是否顯著。（3）隨機(jī)效應(yīng)模型二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析假定：研究間具有較高的異質(zhì)性方差：服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，可以用來(lái)檢驗(yàn)合并后效應(yīng)量是否顯著。6、Meta分析應(yīng)注意的問(wèn)題(1)森林圖二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析（2）偏倚性分析二、單SNP位點(diǎn)的Meta分析發(fā)表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）

多次發(fā)表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biasedinclusio