系統(tǒng)生物學(xué)III－建模與仿真學(xué)習(xí)資料

劉筆鋒教授華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)III------生物系統(tǒng)的建模與仿真軟件1ContentSystemsBiologyWorkbench(SBW)工作臺SystemsBiologyMakeupLanguage(SBML)標(biāo)記語言2簡介上層應(yīng)用(用戶角度)底層實(shí)現(xiàn)(編程者角度)SBW體系結(jié)構(gòu)與信息傳遞過程總結(jié)3

背景現(xiàn)象：軟件包過于繁多沒有一個軟件能滿足所有的需求需求的范圍廣；新的技術(shù)在隨時(shí)產(chǎn)生將來，研究人員仍將使用多種軟件包使用多種軟件工具存在這樣的問題：仿真和計(jì)算結(jié)果不能被其他軟件分享和重用重復(fù)的軟件開發(fā)造成浪費(fèi)4SBW的目標(biāo)和實(shí)現(xiàn)方法開發(fā)一套軟件和標(biāo)準(zhǔn)共享模型分析軟件和仿真軟件共享模型目標(biāo)：使得共享軟件工具更容易方法：設(shè)計(jì)一種通用的模型交換語言

SBML:SystemsBiologyMarkupLanguage開發(fā)一個平臺，使得各種軟件工具可在平臺上交互SBW:SystemsBiologyWorkbench5SBW:SystemsBiologyWorkbench使各種軟件工具可以交互的一個簡單的架構(gòu)

免費(fèi)

適合于流行的操作系統(tǒng)和編程語言

小，簡單，容易理解6支持的操作系統(tǒng)LinuxFreeBSDWindowsotherplatformsexpectedinthefuture7可交互的語言SBW庫能提供與以下文件的接口:C++,C,Delphi,Java,Perl,Python.8支持的模塊SBMLNetworkObjectModelGepasioptimizationmoduleJarnacODEsimulator+MCAPlottingGibsonstochasticsimulatorMATLABmodelgeneratorSBWVisualEditor隨即模擬器ODE-basedSimulatorScriptInterpreterDatabaseInterfaceJDesignervisualeditorBioSpiceDBSolveE-CellStochSimVirtualCell9設(shè)計(jì)思想SBWJavaInterfaceModuleWrittenInJavaSBWCInterfaceModuleWrittenInCSBWBrokerDispatcherRegistryListenerSoftwareapplicationsthatimplementdifferentfunctions(suchasGUIs,modelsimulationmethods,analysismethods,etc.)canbeconnectedtoeachotherthroughSBWusingastraightforwardapplicationprogramminginterface(API).10

設(shè)計(jì)目的

maximizeflexibility,maintainabilityandchangeability.11從用戶的角度看SBW對用戶來說，SBW幾乎是不可見的

交互和結(jié)果是受用戶控制的

應(yīng)用程序的界面是主界面

SBW從不在前臺出現(xiàn)

幾乎不會影響程序的正常界面

SBW沒有自己的界面只是一個整合資源的系統(tǒng),提供軟件開發(fā)者交互應(yīng)用和共享服務(wù)的一個平臺12

從編程人員的角度看SBW簡單、精致、基于消息傳遞的架構(gòu)

跨平臺兼容性

與編程語言無關(guān)為各種編程語言提供APIAPI有兩種：“Low-level”:底層接口:

提供call,send消息調(diào)用“High-level”:上層接口

隱藏了內(nèi)部協(xié)議,封裝方法,提供服務(wù)13各程序模塊是獨(dú)立編譯的可執(zhí)行模塊模塊定義了服務(wù)，服務(wù)有若干種方法

例如定義一個三角函數(shù)服務(wù)Trig,方法有Sin,Cos等ServiceCategoriesServicesMethods(Interfaces)(Methods)(InterfaceHierarchy)14SBWBroker

作為調(diào)度程序記錄了模塊和服務(wù)提供模塊注冊啟動模塊Broker本身自動啟動給各模塊發(fā)送消息15TheSBWArchitectureDesignSBW的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：dynamically-extensiblebroker-basedmessage-passingarchitecture1617MessageFormatSimplesequencesofbinarydataFourbasicmessagetypes:ReplyMessage0SendMessage1CallMessage2ErrorMessage318Reply:代表對其他模塊中方法或函數(shù)或?qū)roker本身的封閉的應(yīng)答Send:代表非封閉的對其他模塊中方法或函數(shù)或?qū)roker本身的應(yīng)答Call:對之前信息的回應(yīng)Error:當(dāng)傳遞信息格式錯誤或執(zhí)行模塊事發(fā)生異常時(shí)的error信息19ConnectionbetweenthebrokerandamoduleAmodulecaninitiateaconnectionwiththeSBWbrokerThebrokercaninitiateaconnectionwithamoduleinresponsetoarequestfromanothermodule當(dāng)sbw啟動時(shí)，它先創(chuàng)建一個監(jiān)聽線程來區(qū)分連接信息是來自模塊還是broker本身20Moduleinitiatedconnection21ServerOperation22BasicModuleArchitectureFourmainclassesofmodulecomponent:ModuleComponetRecvThreadMessageThreadServiceList23SendingCallsfromamoduletothebrokerSbw.call()24ReceivingCallsfromtheBroker25Inspector檢察員TheInspectorallowsthedetailedexaminationofthestateoftheSBWincludingmodulesandapplicationsnotdirectlyvisibletousers.RunningModules：ListAllModulesbutton:ModulelistServicesandMethodstreeRegisteredModulesListRegisteredModulesbuttonRegisterModulesTree26AdaptingSoftwaretoUseSBW應(yīng)用特定的應(yīng)用軟件給用戶作為SBW的一個模塊的步驟：決定將要呈現(xiàn)給用戶的業(yè)務(wù)，這些業(yè)務(wù)在SBW框架中的模塊中以服務(wù)的形式提供。服務(wù)的分類，作為在已存在的SBW模塊中分層服務(wù)的起始點(diǎn)對任何一個業(yè)務(wù)或是服務(wù)，確定最適的參數(shù)和返回值，用SBWAPI文檔中描述的符號來表達(dá)這些方法或函數(shù)信號應(yīng)用上一步中收集的方法或函數(shù)信號將對應(yīng)用程序的調(diào)用添加到SBW模塊的注冊方法中，這些用于提供將SBW與SBW應(yīng)用程序相連接的信息。編譯應(yīng)用程序并將它與SBWAPI庫相連接。27keyfeaturesofSBW1.LayeredFramework分層框架2.HighlyModular,ExtensibleArchitecture高度模塊化，可延伸的構(gòu)建3.Message-PassingforInter-ComponentCommunicationsSBWisacollectionofsoftwarecomponentslayeredontopofasimpleplug-inarchitecturecalledtheBiologicalModelingFramework(BMF).28通過元件之間的交流進(jìn)行信息傳遞AdvantagesofanExtensibleFrameworkApproach1.Modularity模塊性2.Reusability可重用3.Extensibility擴(kuò)展性29WhyJava?Javawaschosenastheimplementationlanguage實(shí)現(xiàn)語言fortheunderlying潛在的BMFlayerofSBW,because:Javaarguablyprovidesoneofthemostportablecross-platformenvironmentscurrentlyavailable.Javaalsoprovidesabuilt-in嵌入的mechanismfordynamicloadingofcode,simplifyingtheimplementationofanarchitectureorientedaroundplug-ins.Finally,Javaprovidesarichplatformfordevelopment,withsuchthingsasremoteinvocationfacilities遠(yuǎn)程調(diào)用工具andGUIwidgets圖形用戶界面小工具,onallsupportedplatforms.30SBW:系統(tǒng)生物學(xué)軟件,模型共享,交互的平臺通過應(yīng)用程序接口實(shí)現(xiàn)消息傳遞,服務(wù)共享不限平臺和語言,擴(kuò)展性好總結(jié)31系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言1.研究人員傾向于將研究成果以計(jì)算模型的形式來進(jìn)行交流2.2000年的第一屆國際系統(tǒng)生物學(xué)大會:A.把現(xiàn)有系統(tǒng)生物學(xué)軟件集成到統(tǒng)一平臺B.開發(fā)一系列以XML技術(shù)為基礎(chǔ)的針對生命科學(xué)的標(biāo)記語言3.利用該標(biāo)準(zhǔn)，功能有限的相關(guān)軟件，可以共用模型、算法和相關(guān)分析結(jié)果，最終整合成功能強(qiáng)大的大規(guī)模系統(tǒng)生物學(xué)模擬系統(tǒng)緣起32XML(eXtensibleMarkupLanguage)1.XML(可擴(kuò)展標(biāo)記語言)A.用來結(jié)構(gòu)化文檔和數(shù)據(jù)的通用且適應(yīng)性強(qiáng)的格式B.1998年2月，W3C(WorldWideWebConsortium，互聯(lián)網(wǎng)聯(lián)合組織)發(fā)布C.SGML(StandardGeneralizedMarkupLanguage，標(biāo)準(zhǔn)通用標(biāo)記語言)的一個簡化子集2.在Web應(yīng)用中結(jié)合了SGML的豐富功能與HTML的易用性A.SGML:精確定義文檔的結(jié)構(gòu)和屬性；B.HTML:定義數(shù)據(jù)在網(wǎng)頁中的顯示；C.XML:在描述數(shù)據(jù)內(nèi)容的同時(shí)能突出對結(jié)構(gòu)的描述，從而體現(xiàn)出數(shù)據(jù)之間的關(guān)系3.XML與HTML的設(shè)計(jì)區(qū)別：XML是用來存儲數(shù)據(jù)的，重在數(shù)據(jù)本身；HTML是用來定義數(shù)據(jù)的，重在數(shù)據(jù)的顯示模式33XML的優(yōu)勢1.開放性 允許各個組織、個人建立適合自己需要的標(biāo)記集合，并且這些標(biāo)記可以迅速地投入使用2.分離性 數(shù)據(jù)存儲格式不受顯示格式的制約3.可擴(kuò)展，可以自定義元素4.結(jié)構(gòu)化，依附于特定的結(jié)構(gòu)5.容易存?。ㄏ鄬τ赟GML）文檔包括三個要素：數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)以及顯示方式

34XML的組成部分(1)1.文檔(document):A.從第一個字符到最后一個字符的所有內(nèi)容B.引用XML文檔：結(jié)構(gòu)&內(nèi)容2.聲明(declaration)A.可選；B.必須在文檔中最先出現(xiàn)C.必須的屬性：version3.文檔類型聲明(DocumentTypeDeclaration)A.位于XML聲明之后，根元素之前B.PCDATA:ParsedCharacterData<?xmlversion="1.0"encoding="UTF-8"?>

#聲明<!DOCTYPEneurotransmitterSYSTEM“xx.dtd”>#文檔類型聲明

<neurotransmitter> <from>neuron1</from> <to>neuron2</to> <compound>acetylcholine</compound> </neurotransmitter>xx.dtd:

<!DOCTYPEneurotransmitter[

<!ELEMENTneurotransmitter(from,to,compound)>

<!ELEMENTfrom(#PCDATA)>

<!ELEMENTto(#PCDATA)>

<!ELEMENTcompound(#PCDATA)>

]>35XML的組成部分(2)4.開始/結(jié)束標(biāo)記(Start/EndTag)5.元素(Element)A.可擴(kuò)展性B.父元素與子元素6.屬性(Attribute)7.空元素(EmptyElement)8.注釋(Comment)<!--Thisisacomment.-->9.XML命名空間(XMLNamespace)xmlns="namespaceURI"<?xmlversion="1.0"encoding="UTF-8"?>

#聲明<!DOCTYPEneurotransmitterSYSTEM“xx.dtd”>#文檔類型聲明

<neurotransmitter> <from>neuron1</from> <to>neuron2</to> <compound>acetylcholine</compound>

<compound2>calcium</compound2> </neurotransmitter><rdf:RDFxmlns:rdf="/1999/02/22-rdf-syntax-ns#"xmlns:dc="/dc/elements/1.1/"xmlns:dcterms="/dc/terms/"xmlns:vCard="/2001/vcard-rdf/3.0#"xmlns:bqbiol="/biology-qualifiers/"xmlns:bqmodel="/model-qualifiers/">36XML的注意事項(xiàng)1.所有的XML元素都必須要有一個結(jié)束標(biāo)志<p>這是一個合法的XML</p>2.XML標(biāo)志是大小寫敏感的標(biāo)簽<CELL>和標(biāo)簽<cell>是不一樣3.所有的XML元素的嵌套必須正確<b><i>Thistextisboldanditalic</b></i>4.所有的XML文檔都必須要有一個根標(biāo)志37基于XML的系統(tǒng)生物學(xué)建模計(jì)算機(jī)仿真實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)數(shù)學(xué)模型生理模型語言解釋器38現(xiàn)有的系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言1.近年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了多種系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言2.比較著名的有SBML、CellML、FieldML、TissueML、AnatML等3.這些標(biāo)記語言用于不同層次系統(tǒng)生物學(xué)模型的建立39PeterHunter,PeterRobbins,DenisNoble(2002)EurJPhysiol.,445:1–940SBML

(SystemsBiologyMarkupLanguage)1.系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言:機(jī)器可讀的、基于XML的標(biāo)記語言2.定性和定量描述生化網(wǎng)絡(luò)A.信號傳導(dǎo)通路B.代謝網(wǎng)絡(luò)C.生化反應(yīng)D.基因調(diào)控3.是系統(tǒng)生物學(xué)平臺SBW的通用語言4.SBML只是各種系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言中的一種41SBML簡介1.2000年，HiroakiKitano和JohnC.Doyle:促進(jìn)系統(tǒng)生物學(xué)計(jì)算模型發(fā)展的基礎(chǔ)性軟件A.使現(xiàn)有的模擬軟件可以互相交換數(shù)據(jù)B.BerkeleyBioSpice,DBSolve,E-Cell,Gepasi,Jarnac,StochSim和TheVirtualCell2.2000年4月，加州理工學(xué)院的ERATO分子生物學(xué)軟件平臺會議A.對模型的描述采用相同的格式B.XML作為描述模型的編碼語言C.Kitano小組制定了最初的規(guī)范和方案3.SBML是一種免費(fèi)、開源的語言。開發(fā)SBML的目標(biāo)是創(chuàng)建一種標(biāo)準(zhǔn)開放的，可供各種模擬軟件建立的生化網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行交流的語言。SBML定義融合了多個系統(tǒng)生物學(xué)軟件的特性。42SBML的層次、版本和版次1.層次(Level)、版本(Version)和版次(Release)A.新的層次：新的功能和特性B.新的版本：語法和語義的修改C.新的版次：修改已有標(biāo)準(zhǔn)中的錯誤2.目前，相應(yīng)的編號為:SBMLLevel3Version1Core(Release1)3.支持級別的向下兼容，級別越高，功能越多，表達(dá)能力也越強(qiáng)。4.因此，如果一個軟件能夠翻譯高級別的SBML，那么它也能夠翻譯低級別的SBML43SBML語法概述1.SBML層次3模型A.模塊化語言B.包含多個成分列表C.每個列表中定義一個或多個相應(yīng)的模型成分，每種成分都有多個屬性D.每個模型不必包含所有模型成分2.生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的描述SBML模型定義的開始ListoffunctiondefinitionsListofunitdefinitionsListofcompartmentsListofspeciesListofinitialassignmentsListofparametersListofrulesListofconstraintsListofreactionsListofevents SBML模型定義的結(jié)束所有的模型成分都可選44SBML層次3模型的通用定義

<?xmlversion="1.0"encoding="UTF-8"?><sbmlxmlns="/sbml/level3/version1/core"level="3"version="1"> <modelid="MyModel"> <listOfFunctionDefinitions> oneormore<functionDefinition>...</functionDefinition> </listOfFunctionDefinitions> <listOfUnitDefinitions> oneormore<unitDefinition>...</unitDefinition> </listOfUnitDefinitions> <listOfCompartments> oneormore<compartment>...</compartment> </listOfCompartments> <listOfSpecies> oneormore<species>...</species> </listOfSpecies> <listOfParameters> oneormore<parameter>…</parameter> </listOfParameters> 45SBML層次3模型的通用定義<listOfInitialAssignments> oneormore<initialAssignment>…</initialAssignment> </listOfInitialAssignments> <listOfRules> oneormore<rule>…</rule>

</listOfRules>

<listOfConstraints>

oneormore<constraint>…</constraint>

</listOfConstraints>

<listOfReactions> oneormore<reaction>…</reaction>

</listOfReactions>

<listOfEvents>

oneormore<event>…</event>

</listOfEvents>

</model></sbml>

46簡單實(shí)例軟件：SBMLeditor-0.8.2內(nèi)容：分支反應(yīng)（branch.xml）版本號：Level1Version1X0S1X1X247SBMLeditor可視化編輯48糖酵解過程的SBML1.糖酵解每分解1個葡萄糖，最終可以得到2個ATP2.方程:f(x)=2x，x=magnitude_Glucose，f(x)=magnitude_ATP49函數(shù)定義(functionDefinition)模型中的函數(shù):糖酵解每分解1個葡萄糖，最終可以得到2個ATP<listOfFunctionDefinitions> <functionDefinitionid="f1"> <mathxmlns="/1998/Math/MathML"> <lambda> <bvar><ci>magnitude_Glucose</ci></bvar> <apply> <cn>2</cn> <ci>magnitude_ATP</ci>

</apply> </lambda> </math> </functionDefinition></listOfFunctionDefinitions>50單位定義(unitDefinition)定義了可在整個模型中通用的參數(shù)的單位，如參與反應(yīng)的各種離子的濃度<listOfUnitDefinitions> <unitDefinitionid="mole_per_litre"> <listOfUnit> <unitkind="mole"exponent="1"/> <unitkind="litre"exponent="-1"/> </listOfUnit> </unitDefinition></listOfUnitDefinitions>51容器(Compartments)模型中的物質(zhì)必須位于某個容器(compartment)。例如，葉綠體、線粒體<listOfCompartments> <compartmentid="Mitochondria"size="1"/></listOfCompartments>52物質(zhì)(species)定義了參與反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)。例如糖酵解反應(yīng)中的葡萄糖。包括了名字、初始濃度和所在容器等屬性

<listOfSpecies> <speciesid="Glucose"initialConcentration=“0.1" compartment="Mitochondria"/> <speciesid=“ATP"initialConcentration="0.01" compartment="Mitochondria"/> </listOfSpecies>

53參數(shù)(parameter)1.表示模型中的變量和常量:反應(yīng)中各種物質(zhì)的濃度2.SBML沒有區(qū)分常量和變量，而是統(tǒng)一用參數(shù)表示3.參數(shù)的constant屬性用于判斷該參數(shù)是否為常數(shù)<listOfParameters> <parameterid="magnitude_Glucose"value="0.1"units="mole"constant="false"/> <parameterid="magnitude_ATP"value="0.1"units="mole"constant="false"/></listOfParameters>54規(guī)則(rule)設(shè)定變量值以及變量之間的關(guān)系<listOfRules> <assignmentRulevariable="magnitude_Glucose"> <mathxmlns="/1998/Math/MathML"> <apply></times> <cn>2</cn> <ci>magnitude_ATP</ci> </apply> </math> </assignmentRule></listOfRules>55反應(yīng)(reaction)指化學(xué)變化，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和結(jié)合等過程<listOfReactions> <reactionid="J1"reversible="false"> <listOfReactants> <speciesReferencespecies="Glucose" stoichiometry="1"/>... </listOfReactants> <listOfProducts> <speciesReferencespecies= "Glucose_6_phosphate" stoichiometry="1"/>... </listOfProducts>... </reaction></listOfReactions>56事件(event)用于描述模型狀態(tài)的改變<listOfEvents> <event> <trigger> <mathxmlns=” /1998/Math/MathML">

<apply><neq/> <ci>c_Glucose</ci> <ci>balance_condition</ci> </apply> </math> </trigger> </event></listOfEvents>57酶反應(yīng)動力學(xué)1.Michaelis–Mentenkinetics:2.初始參數(shù)：A.Kon:1000000;Koff:0.2;Kcat:0.1B.Cytosol:1e-14(litre)C.E:5e-21;S:1e-20(mole)enzyme.sbml58酶反應(yīng)動力學(xué)的SBML1.XML版本2.SBML的層次、版本，命名空間等3.單位定義：per_second<?xmlversion="1.0"encoding="UTF-8"?><sbmllevel="2"version="3"xmlns="/sbml/level2/version3"><modelname="EnzymaticReaction"><listOfUnitDefinitions><unitDefinitionid="per_second"><listOfUnits><unitkind="second"exponent="-1"/></listOfUnits></unitDefinition>59反應(yīng)常數(shù)的單位定義：

<unitDefinitionid="litre_per_mole_per_second"><listOfUnits><unitkind="mole"exponent="-1"/><unitkind="litre"exponent="1"/><unitkind="second"exponent="-1"/></listOfUnits></unitDefinition></listOfUnitDefinitions>60容器與物質(zhì)<listOfCompartments><compartmentid="cytosol"size="1e-14"/></listOfCompartments><listOfSpecies><speciescompartment="cytosol"id="ES"initialAmount="0"name="ES"/><speciescompartment="cytosol"id="P"initialAmount="0"name="P"/><speciescompartment="cytosol"id="S"initialAmount="1e-20"name="S"/><speciescompartment="cytosol"id="E"initialAmount="5e-21"name="E"/></listOfSpecies>61<listOfReactions><reactionid="veq"><listOfReactants><speciesReferencespecies="E"/><speciesReferencespecies="S"/></listOfReactants><listOfProducts><speciesReferencespecies="ES"/></listOfProducts><kineticLaw><mathxmlns="/1998/Math/MathML"><apply><times/><ci>cytosol</ci><apply><minus/><apply><times/>E+S=ES62<ci>kon</ci><ci>E</ci><ci>S</ci></apply><apply><times/><ci>koff</ci><ci>ES</ci></apply></apply></apply></math><listOfParameters><parameterid="kon"value="1000000"units="litre_per_mole_per_second"/><parameterid="koff"value="0.2"units="per_second"/></listOfParameters></kineticLaw></reaction>ES=cytosol(Kon*E*S-Koff*ES)63ES->E+P<reactionid="vcat"reversible="false"><listOfReactants><speciesReferencespecies="ES"/></listOfReactants><listOfProducts><speciesReferencespecies="E"/><speciesReferencespecies="P"/></listOfProducts><kineticLaw><mathxmlns="/1998/Math/MathML"><apply><times/><ci>cytosol</ci><ci>kcat</ci><ci>ES</ci>64E=P=cytosol*Kcat*ES</apply></math><listOfParameters><parameterid="kcat"value="0.1"units="per_second"/></listOfParameters></kineticLaw></reaction></listOfReactions></model></sbml>65支持SBML的軟件目前，有超過200種軟件支持SBML/SBML_Software_Guide/SBML_Software_Matrix66SystemsBiologyWorkbench67JDesigner1.JDesigner是開源代碼、支持Win32的計(jì)算軟件2.允許繪制生化網(wǎng)絡(luò)并導(dǎo)出成SBML格式文件3.可以調(diào)用其他模塊，比如Python4.能夠使用Jarnac或roadRunner進(jìn)行模擬enzyme.sbml68E-Cell：電子細(xì)胞1.E-Cell計(jì)劃：國際協(xié)作研究計(jì)劃，目的是建立一個軟件平臺，在分子水平上精確模擬整個細(xì)胞，可以在計(jì)算機(jī)中重現(xiàn)生物現(xiàn)象，并提供相應(yīng)的理論和技術(shù)支持2.E-Cell系統(tǒng)(Tomita,1999)：A.MycoplasmaGenitalium:生殖支原體最小的染色體，580kbB.127個基因、4268個分子物質(zhì)、495個反應(yīng)3.模擬的生化反應(yīng)有：A.糖酵解B.脂合成C.轉(zhuǎn)錄、翻譯和降解等69SIGNALIGNSIGNALIGN是一款利用相似性對生化反應(yīng)途徑進(jìn)行比對和預(yù)測的軟件。只要提交參與反應(yīng)的蛋白質(zhì)，SIGNALIGN可以找到兩條反應(yīng)途徑的相似度或預(yù)測提交蛋白質(zhì)最有可能的反應(yīng)途徑。所謂相似性是指參與反應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的相似性。生化反應(yīng)途徑的信息可以用SBML文件描述。70BioModelsDatabasehttp://www.ebi.ac.uk/biomodels-main/71BIOMD00000000041.Aminimalcascademodelforthemitoticoscillatorinvolvingcyclinandcdc2kinase123456772Anetworkmotifwith7-stepreactions1.Creationofcyclin:→[Cyclin]2.Defaultdegradationofcyclin:[Cyclin]→

3.Cdc2kinasetriggereddegrationofcyclin:[Cyclin]→;{ActiveCyclinProtease}4.Activationofcdc2kinase:[InactiveCDC-2Kinase]→[ActiveCDC-2Kinase]5.Deactivationofcdc2kinase:[ActiveCDC-2Kinase]→[InactiveCDC-2Kinase]

6.Activationofcyclinprotease:[InactiveCyclinProtease]→[ActiveCyclinProtease]

7.Deactivationofcyclinprotease:[ActiveCyclinProtease]→[InactiveCyclinProtease]73SystemsBiologyModels74常用反應(yīng)動力學(xué)公式簡單一級反應(yīng)的動力學(xué)方程PowerLawSimpleirreversibleMichaelis-MentenReversibleMichaelis-MentenIrreversibleAllostericMechanismVm,反應(yīng)最大速率；Km,?Vm時(shí)的底物濃度75BIOMD0000000004C1234567vikdvdMIv1Mv2XIv3Xv476Anetworkmotifwith7-stepreactions1.→[Cyclin]：Cell*vi

2.[Cyclin]→：

Cell*C*kd3.[Cyclin]→;{ActiveCyclinProtease}：Cell*C*vd*X*(C+Kd)-14.[InactiveCDC-2Kinase]→[ActiveCDC-2Kinase]：Cell*MI*V1*(K1+MI)-15.[ActiveCDC-2Kinase]→[InactiveCDC-2Kinase]：Cell*M*V2*(K2+M)-16.[InactiveCyclinProtease]→[ActiveCyclinProtease]：Cell*XI*V3*(K3+XI)-17.[ActiveCyclinProtease]→[InactiveCyclinProtease]：Cell*X*V4*(K4+X)-177C,M和X瞬時(shí)的反應(yīng)速率Michaelis常數(shù)Kd:Cyclin降解Kc：激活CDC2

78參數(shù)與初始值設(shè)定1.未知量：V1,V22.其他參數(shù)：實(shí)驗(yàn)或者經(jīng)驗(yàn)CMXMIXI79模擬結(jié)果80CellML簡介1.基于XML的標(biāo)記語言。由新西蘭奧克蘭大學(xué)生物工程研究所及其相關(guān)研究小組所開發(fā)2.目的:存儲和交流由不同軟件建立的數(shù)學(xué)模型，主要用于細(xì)胞層次模擬3.CellML是IUPS生理組計(jì)劃的組成部分。IUPS生理組計(jì)劃的目標(biāo)是建立從基因到整個生物體各個層次上的綜合模型。在這個綜合模型中包含基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，生化反應(yīng)途徑，細(xì)胞、組織、器官結(jié)構(gòu)和功能等信息CellML傾向于定義和處理細(xì)胞的和亞細(xì)胞模型。A.邏輯上分成若干個稱為組件的子部分，這些組件能相互聯(lián)系在一起形成一個模型B.支持科學(xué)家們共享模型，可以采用不同的建模軟件創(chuàng)建CellML文件C.能夠在定義其他模型時(shí)復(fù)用這些模型，加速了建模的過程81合法的CellML標(biāo)識符1.標(biāo)識符必須由ASCII碼的數(shù)字、字母和下劃線組成2.標(biāo)識符必須至少有一個字母3.標(biāo)識符不能以數(shù)字開頭Cell8Glucose_1Chloroplast3_fructose82命名空間命名空間統(tǒng)一源標(biāo)識前綴CellML"/cellml/1.1#"cellmlCellMLMetadata"/metadata/1.0#"cmetaMathML"/1998/Math/MathML"mathmlXLink"/1999/xlink"xlinkRDF"/1999/02/22-rdf-syntax-ns#"rdf1.命名空間由統(tǒng)一源標(biāo)識(URI)定義2.CellML1.1規(guī)范定義了一個命名空間。將CellML元素和屬性放在CellML命名空間，可以和其他的詞語區(qū)分開來，這樣這些關(guān)鍵字就可以組合在CellML文件里面83定義模型1.模型的聲明部分是在CellML里的<model>元素，<model>元素通常是CellML的根元素2.<import>：<import>表示一個模型可以引入其他的模型，在當(dāng)期模型中使用這個被引用模型中的組件3.<units>：模型可以聲明一組在這個模型中使用的單位

<unitsname="concentration_units"><unitprefix="milli"units="mole"/><unitunits="litre"exponent="-1"/></units>4.<component>：組件是最小的功能單位，每一個組件可以包含代表組件關(guān)鍵性能或描述系統(tǒng)行為的數(shù)學(xué)方法的變量84定義模型

<componentname="environment"><variablename="time"public_interface="out"units="second"/></component>5.<group>：<group>元素可以讓模型界定組件之間的邏輯和物理的關(guān)系

<group><relationship_refrelationship="encapsulation"/><component_refcomponent="Pendulum"><component_refcomponent="PendulumUpperSegment"/><component_refcomponent="PendulumLowerSegment"/></component_ref></group>6.<connection>：用于連接組件，并將不同組件之間的變量聯(lián)系起來

<connection><map_componentscomponent_2="C"component_1="environment"/><map_variablesvariable_2="time"variable_1="time"/></connection>

85定義組件1.在CellML中一個<model>可以含有一個或多個<component>元素。每一個<component>必須有一個name屬性，這個name屬性在當(dāng)前的模型下的值必須是一個唯一的標(biāo)識符2.<component>標(biāo)簽內(nèi)部可能包含下面列出的元素：A.<units>：模型可以在組件里面定義單位B.<variable>：組件可以包含任意數(shù)量的<variable>元素，這<variable>元素定義了那些組件中的方程里和數(shù)學(xué)有關(guān)的變量C.<reaction>：組件可能包含<reaction>元素，這個元素可以提供化學(xué)、生化背景下的化學(xué)反應(yīng)方程。一個組件最好只有一個<reaction>元素86數(shù)學(xué)表達(dá)式1.CellML可以建立明確的基于數(shù)學(xué)的細(xì)胞模型。模型的組件可以包含數(shù)學(xué)表達(dá)式計(jì)算組件變量的值。這些表達(dá)式也可以使用其他組件中的變量的值，但是不能修改其他組件中的變量數(shù)學(xué)表達(dá)式內(nèi)嵌在CellML文件中，它使用了數(shù)學(xué)標(biāo)記語言(MathML)，和基于可擴(kuò)展標(biāo)記語言(XML)的編碼方式<math>：包含變量的數(shù)學(xué)關(guān)系87定義變量1.<variable>元素是用來聲明Cel