藥物合成反應++緒論

藥物合成反應緒論任

務藥物合成的重要任務是根據藥物設計原理合成出有生物活性或/和有治療、緩解、預防和診斷疾病，改善人類(包括動物)機體功能、免疫功能等的有一定結構或特殊結構的有機化學物質。利用有機合成可以制造天然化合物，可以確切地確定天然物的結構，可以輔助生物學的研究以解開自然界的奧秘。更可以制造非天然的，但預期會有特殊性能的新化合物。1965年諾貝爾獎獲得者，也是有機合成的先師Woodward教授所說：“在有機合成中充滿著興奮、冒險、挑戰(zhàn)和藝術。”21世紀下半葉最有影響的化學家Woodward：27歲，合成了奎寧；1960年完成葉綠素的合成；接著又與Eschenmoser共同組織合成了維生素VB12；1981年合成了紅霉素（18個手性中心）；奎寧紅霉素伍德沃德(RobertBurnsWoodward)，美國有機化學家。1917年4月10日生于美國馬薩諸塞州波士頓。1933年就讀于麻省理工學院，對化學產生濃厚的興趣。1936年獲學士學位，1937年獲博士學位，時年僅20歲。畢業(yè)后在哈佛大學任教，1950年為教授，終生在該校任教。1963年兼任巴塞爾大學伍德沃德研究所所長。伍德沃德一生主要從事天然有機化合物生物堿和甾族化合物結構與合成的研究。1940-1942年間，先后發(fā)表多篇論文，形象地描述了紫外光譜和分子結構之間的關系。證實了揭示物質結構，利用物理方法比化學方法更有利，并由此引出了伍德沃德準則。1945—1947年間，伍德沃德測定了青霉素、土霉素、士的寧等12種天然有機化合物的結構。1944—1975年間，他合成了奎寧、膽固醇、腎上腺皮質激素可的松和利血平、葉綠素、羊毛甾醇、維生素B12等20余種復雜有機化合物，并用于生產，具有現代合成化學的最高水平。從而伍德沃德被尊稱為現代有機合成大師。伍德沃德還善于從實踐中總結并提高理論，在大量合成研究過程中，他觀察到分子軌道對稱性，而且對反應的難易和產物的構型起決定作用。他于1965年與量子化學專家R·霍夫曼合作提出了分子軌道對稱性守恒原理，通常稱為伍德沃德—霍夫曼規(guī)則。伍德沃德一生對科學技術的發(fā)展作出了巨大貢獻，同時也獲得了很多崇高的榮譽：1965年由于他在天然有機化合物結構和合成方面的研究成果，而獲得諾貝爾化學獎；他是英國皇家學會會員，并于1959年獲得了英國皇家學會的大衛(wèi)勛章；他也是美國科學院院士；并在1964年獲得美國國家科學勛章；1970年他還獲得了日本朝日勛章等。1979年7月8日，伍德沃德因心臟病突然發(fā)作在馬薩諸塞州去世，年僅62歲?，F代有機合成之父——RobertBurnsWoodward(伍德沃德)

伍德沃德1917年"月10日生于美國馬薩路塞州的波士頓。從小喜讀書，善思考，學習成績優(yōu)異。1933年夏，只有16歲的伍德沃德就以優(yōu)異的成績，考人美國的著名大學麻省理工學院。在全班學生中，他是年齡最小的一個，素有"神童"之稱，學校為了培養(yǎng)他，為他一人單獨安排了許多課程。他聰穎過人，只用了3年時間就學完了大學的全部課程，并以出色的成績獲得了學上學位。

伍德沃德獲學士學位后，直接攻取博士學位，只用了一年的時間，學完了博士生的所有課程，通過論文答辯獲博士學位。從學士到博士，普通人往往需要6年左右的時間，而伍德沃德只用了一年，這在他同齡人中是最快的。獲博士學位以后，伍德沃德在哈佛大學執(zhí)教，1950年被聘為教授。他教學極為嚴謹，且有根強的吸引力，特別重視化學演示實驗，著重訓練學生的實驗技巧，他培養(yǎng)的學生，許多人成了化學界的知名人士，其中包括獲得1981年諾貝爾化學獎的美國化學家霍夫曼（R.Hoffmann）。伍德沃德在化學上的出色成就，使他名揚全球。1963年，瑞士人集資，辦了一所化學研究所，此研究所就以伍德沃德的名字命名，并聘請他擔任了第一任所長。

伍德沃德是本世紀在有機合成化學實驗和理論上，取得劃時代成果的罕見的有機化學家，他以極其情巧的技術，合成了膽固醇、皮質酮、馬錢子堿、利血平、葉綠素等多種復雜有機化合物。據不完全統(tǒng)計，他合成的各種極難合成的復雜有機化合物達24種以上，所以他被稱為"現代有機合成之父"。

伍德沃德還探明了金霉素、土霉素、河豚素等復雜有機物的結構與功能，探索了核酸與蛋自質的合成問題、發(fā)現了以他的名字命名的伍德沃德有機反應和伍德沃德有機試劑。他在有機化學合成、結構分析、理論說明等多個領域都有獨到的見解和杰出的貢獻，他還獨立地提出二茂鐵的夾心結構，這一結構與英國化學家威爾金森（G.Wilkinscn）、菲舍爾（E.O.Fischer）的研究結果完全一致。

1965年，伍德沃德因在有機合成方面的杰出貢獻而榮獲諾貝爾化學獎。獲獎后，他并沒有因為功成名就而停止工作。而是向著更艱巨復雜的化學合成方向前進"。他組織了14個國家的110位化學家，協同攻關，探索維生素B12的人工合成問題。在他以前，這種極為重要的藥物，只能從動物的內臟中經人工提煉，所以價格極為昂貴，且供不應求。

維生素B12，的結構極為復雜，伍德沃德經研究發(fā)現，它有181個原子，在空間呈魔氈狀分布，性質極為脆弱，受強酸、強堿、高溫的作用都會分解，這就給人工合成造成極大的困難。伍德沃德設計了一個拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個局部，然后再把它們對接起來。這種方法后來成了合成所有有機大分子普遍采用的方法。

合成維生素B12過程中，不僅存在一個創(chuàng)立新的合成技術的問題，還遇到一個傳統(tǒng)化學理論不能解釋的有機理論問題。為此，伍德沃德參照了日本化學家福井謙一提出的"邊界電子論"，和他的學生兼助手霍夫曼一起，提出了分子軌道對稱守恒原理，這一理論用對稱性簡單直觀地解釋了許多有機化學過程，如電環(huán)合反應過程、環(huán)加成反應過程、σ鍵遷移過程等。該原理指出，反應物分子外層軌道對稱一致時，反應就易進行，這叫"對稱性允許"反應物分子外層軌道對稱性不一致時，反應就不易進行，這叫"對稱性禁阻"。分子軌道理論的創(chuàng)立，使霍夫曼和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學獎。因為當時，伍德沃德已去世2年，而諾貝爾獎又不授給已去世的科學家，所以學術界認為，如果伍德沃德還健在的話，他必是獲獎人之一，那樣，他將成為少數兩次獲得諾貝爾獎金的科學家之一。

伍德沃德合成維生素B12時，共做了近千個復雜的有機合成實驗，歷時11年，終于在他謝世前幾年實現了，完成了復雜的維生素B12的合成工作。參加維生素凡之合成的化學家，除了霍夫曼以外，還有瑞士著名化學家埃申莫塞（A.Escheni11oser）等。

在有機合成過程中，伍德沃德以驚人的毅力夜以繼日地工作。例如在合成番木鱉堿、喹寧堿等復雜物質時，需要長時間的守護和觀察、記錄，那時，伍德沃德每天只睡4個小時，其他時間均在實驗室工作。

伍德沃德謙虛和善，不計名利，善于與人合作，一旦出了成果，發(fā)表論文時，總喜歡把合作者的名字署在前邊，他自己有時干脆不署名，對他的這一高尚品質，學術界和他共過事的人都眾口稱贊。

伍德沃德對化學教育盡心竭力，他一生共培養(yǎng)研究生、進修生500多人，他的學生已布滿世界各地。伍德沃德在總結他的工作時說："之所以能取得一些成績，是因為有幸和世界上眾多能干又熱心的化學家合作。"

1979年6月8日，伍德沃德國積勞成疾，與世長辭，終年62歲。他在辭世前還面對他的學生和助手，念念不忘許多需要進一步研究的復雜有機物的合成工作，他逝世以后，人們經常以各種方式悼念這位有機化學巨星。

有機合成的現代成就1.已研究清楚的有機反應多達3000個以上，其中最具有普遍應用價值的有200多個；2.國內外已商品化的試劑有5萬多種；3.具有產率高、反應條件溫和、選擇性和立體定向性好的新反應大量出現：如光化反應、微生物反應、模擬酶合成等；4.元素有機化學的發(fā)展使有機化學大放異彩；5.新試劑、新型催化劑的應用；6.合成方法的研究，等等。現代藥物合成在生命科學等多個大科學領域中起著巨大的作用和具有迷人的前景，如中國有機化學家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具有基因開關作用的FK-10125.青

蒿

素FK-10125

顛茄酮的合成路線1896年Willstatter（1915年諾貝爾獎獲得者）設計的21步的路線，總收率只有0.7％1917年Robinson（1947年獲諾貝爾獎）設計一條3步的合成路線，總收率達90％。藥物合成方法是實驗結果的規(guī)律總結，有機藥物合成方法發(fā)展，即不斷有新方法的誕生，成為有機合成方面的最活躍的領域。EliasJamesCorey(bornJuly12,1928)isanAmericanorganicchemist.In1990hewontheNobelPrizeinChemistry"forhisdevelopmentofthetheoryandmethodologyoforganicsynthesis",specificallyretrosyntheticanalysis（逆合成分析）.Regardedbymanyasoneofthegreatestlivingchemists,hehasdevelopednumeroussyntheticreagents,methodologies,andhasadvancedthescienceoforganicsynthesisconsiderably.HewasawardedtheJapanPrizein1989.

HewasborntoLebaneseimmigrantsinMethuen,Massachusetts,30milesnorthofBoston.Hismotherchangedhisnameto"Elias"tohonorhisfatherwhodiedeighteenmonthsafterthebirthofhisson.Hiswidowedmother,brother,twosistersandanauntandunclealllivedtogetherinaspacioushouse-strugglingthroughthedepression.HeattendedCatholicelementaryschoolandLawrencepublicHighSchool.

AtMIT,heearnedbothabachelor'sdegreein1948andaPh.D.in1951.Bothdegreeswereinchemistry.Immediatelythereafter,hejoinedthefacultyofUniversityofIllinoisatUrbana-Champaign.In1959,hemovedtoHarvardUniversity,whereheiscurrentlyanemeritusprofessoroforganicchemistry.HewasawardedtheAmericanChemicalSociety'sgreatesthonor,thePriestleyMedal,in2004.

ResearchintheCoreygroupspansanumberofareasofexperimentalorganicandbioorganicchemistryandalsoincludesaprogramontheapplicationofcomputerstoorganicproblems.Thetotalsynthesisofawiderangeofcomplexstructuresisthecentralresearchactivity.Manyofthesemoleculesareraresubstances,availableinonlytracequantitiesfromnaturalsources.Investigationsdirectedtowardnewmethodsandstrategiesfortheconstructionofcomplexmoleculesareanimportantpartofthegroupeffort.Thereisagrowingemphasisontherationaldevelopmentofsophisticatedenzyme-likecatalysts(molecularrobots)forsyntheticorganicreactions.

Inthebioorganicareaanumberofcollaborativestudiesareunderwayinvolvingdiversediseasestatesincludingarthritis,asthma,autoimmune,cardiovasculardisease,andAIDS,andhaveasacommondenominatortheunderstandingofdiseasemechanismsatthemolecularlevel.Workinthisareaisalsoconcernedwiththedesignandsynthesisofnew,totallyartificialbiologicallyactivemoleculesandwithmechanismsofbiosynthesisandimmunochemicalregulation.

Computerresearchinvolvesthedevelopmentofgeneralproblem-solvingprogramsfororganicsynthesesandcomputergraphics.

SelectedPublications

1."TheLogicofChemicalSynthesis:MultistepSynthesisofComplexCarbogenicMolecules(NobelLecture),"E.J.Corey,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,30,455(1991).

2."TheOriginofGreaterThan200:1EnantioselectivityinaCatalyticDiels-AlderReactionasRevealedbyPhysicalandChemicalStudies,"E.J.Corey,T.-P.Loh,T.D.Roper,M.D.Azimioara,andM.C.Noe,J.Am.Chem.Soc.,114,8290(1992).

3."TotalSynthesisofLactacystin,"E.J.CoreyandG.A.Reichard,J.Am.Chem.Soc.,114,10677(1992).

4."EnantioselectiveTotalSynthesisofMiroestrol,"E.J.CoreyandL.I.Wu,J.Am.Chem.Soc.,115,9327(1993).

5."RigidandHighlyEnantioselectiveCatalystfortheDihydroxylationofOlefinsUsingOsmiumTetraoxideClarifiestheOriginofEnantiospecificity,"E.J.CoreyandM.C.Noe,J.Am.Chem.Soc.,115,12579(1993).

6."Molecularcloning,characterization,andoverexpressionofERG7,theSaccharomycescerevisiaegeneencodinglanosterolsynthase,"E.J.Corey,S.P.T.Matsuda,andB.Bartel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,2211(1994).

從諾貝爾獎的官方網站上看，大師應該還在世，呵呵。

前列腺素的合成：如果把20世紀有機化學劃分時代的話，可以劃分為四個時代，二戰(zhàn)前的黑箱時代，二戰(zhàn)后到七十年代Woodward時代，七十年到九十年代的E.J.Corey年代和九十年代后的Nicolau年代。在整個二十世紀有機化學發(fā)展中也曾出現了很多的流派，當然最最有影響力的還是哈佛學派和劍橋學派。K.C.Nicolau在有機所尤其是在sporolide中，他們竟然使用了enediyne結構來構建[6,5]并環(huán)

影響合成方法的發(fā)展的因素(1)新的有生物活性的天然化合物的不斷發(fā)現，是產生新合成方法與發(fā)現新反應的溫床；(2)具有新作用靶點、新作用機制的結構復雜或結構奇特的藥物分子的合成，也能為新方法的誕生創(chuàng)造機會；（3）近年來，綠色化學、潔凈技術、環(huán)境友好反應過程已成為使用率很高的口號，更加嚴厲的保護環(huán)境的法規(guī)不斷出臺，這對藥物合成學科提供了發(fā)展的機會，也對藥物合成化學提出新的目標與方向，環(huán)境-經濟性正成為藥物合成方法創(chuàng)新的主要推動力之一。本課程的教學內容一、基本理論，包括有機藥物分子結構的性質（性能），相關效應，及它們與反應性之間的關系；藥物合成設計的基本原理與方法。二、涉及藥物合成的重要反應、方法和試劑，以構建藥物分子的骨架和官能團。三、實驗在學習方法上，要求多思考，多討論，多看書與資料，做好筆記，善于歸納小結，有一些習題、作業(yè)需完成。9、春去春又回，新桃換舊符。在那桃花盛開的地方，在這醉人芬芳的季節(jié)，愿你