組織工程-一門新興交叉學(xué)科

組織工程學(xué)——

一門新興學(xué)科一、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

組織、器官喪失或功能障礙是人類健康面臨的主要危害之一?！袛?shù)百萬人患有各種組織、器官的喪失或功能障礙，需進行800萬次手術(shù)。耗資超過400億美元?！谐^100萬以上手術(shù)涉及軟骨和骨組織替換?！?萬人等待心臟移植，但只有2千人得到機會?！?0萬燒傷患者中，只有1.5萬得到供體皮膚?！磕暌驘齻栊衅つw移植的患者超過百萬?！磕旮鞣N骨、軟骨損傷患者達300萬人。需要進行人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者達到100萬，——僅國外進口人工關(guān)節(jié)國內(nèi)年銷售收入達2億元。在美國在國內(nèi)自體移植異體移植人工合成組織代用品

目前臨床上常用的治療方法主要有：

上述方法均難以完全滿足臨床需要，因此，如何從根本上解決組織、器官缺損或功能障礙問題已經(jīng)成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域積極努力探索的國際性前沿課題。

隨著生命科學(xué)、材料科學(xué)、工程科學(xué)以及相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，誕生了一門新興交叉學(xué)科——組織工程學(xué)。

組織工程是一門新興交叉學(xué)科重大需求組織器官缺損、功能障礙組織工程“制造”組織/器官：修復(fù)、替代、重建多學(xué)科依托生命科學(xué)材料科學(xué)信息科學(xué)化學(xué)物理學(xué)工程學(xué)計算機技術(shù)組織構(gòu)建支架材料21世紀(jì)生命科學(xué)研究的焦點之一種子細胞

組織工程學(xué)又稱之為人體再造工程，并設(shè)想“將來醫(yī)院會像一個人體配件工廠一樣，為病人更換功能衰竭或缺失的組織或器官”。組織工程的興起標(biāo)志著醫(yī)學(xué)將逐步走出器官移植的范疇，步入制造組織和器官的新時代。

組織工程研究首次改變了傳統(tǒng)的以創(chuàng)傷修復(fù)創(chuàng)傷的治療模式，為最終實現(xiàn)無創(chuàng)傷修復(fù)和真正意義上的功能重建開辟了一條新的途徑，是二十一世紀(jì)生命科學(xué)研究焦點之一。

組織工程的核心——是將種子細胞接種到可降解支架上，將兩者形成的復(fù)合體經(jīng)體外培育后，再行體內(nèi)移植，進而再造出各種人體組織或器官。

種子細胞支架材料細胞與支架復(fù)合體再造人體組織臨床應(yīng)用組織工程研究示意圖體外培育人耳形軟骨采用組織工程技術(shù)再造人工軟骨示意圖如下：

分離細胞

軟骨活檢支架材料

培養(yǎng)皿培養(yǎng)旋轉(zhuǎn)生物反應(yīng)器修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損

軟骨細胞體內(nèi)植入體外培育組織工程與傳統(tǒng)的治療方式最大的區(qū)別在于：

——形成具有生命力的活體組織，對病損組織進行形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的重建，并達到永久性替代；

——可以用最少量的組織細胞（甚至可用組織穿刺的方法獲得）；經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后，來修復(fù)大塊的組織缺損，達到無創(chuàng)傷修復(fù)和真正意義上的功能重建；

——按組織、器官缺損情況任意塑型，達到完美形態(tài)修復(fù)。

組織工程學(xué)研究自誕生之日起，就引起了相關(guān)學(xué)科專家們的高度重視，即將進入鼎盛時期。目前，國外培育的骨骼、軟骨、血管、皮膚、肌腱、心臟瓣膜、乳房以及神經(jīng)組織正在進行體內(nèi)實驗。

目前許多國家正在投入大量資金以實現(xiàn)商品化。在美國已經(jīng)形成了4個大的研究中心。

由美國一家生物技術(shù)公司研制、命名為“Apligraf”的人工皮膚是最先面市的組織工程產(chǎn)品。目前，麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的專家們正在進行在可塑支架上培育人手的研究。

人類不僅在構(gòu)建人體組織的組織工程研究領(lǐng)域業(yè)已取得突破性進展，而且組織工程技術(shù)在器官再造研究領(lǐng)域也顯示了強大的生命力，目前國外的專家們已經(jīng)成功地將組織工程化人造膀胱應(yīng)用于動物膀胱缺失后的替代治療。再造的組織工程化膀胱組織工程化人造膀胱（膀胱造影）

在人工肝臟、胰島以及人工腎臟等器官再造研究領(lǐng)域，近年來也已經(jīng)獲得明顯進展。目前，美國的組織工程專家們已經(jīng)開始了一個更為雄心勃勃的計劃：培育完整的“新器官”——人體心臟。

其它組織的組織工程研究：應(yīng)用組織工程技術(shù)，對輸尿管、尿道、食管、小腸、腎臟、血管和造血細胞等的組織工程化研究也取得了某些進展。

美國生物學(xué)家、諾貝爾獎獲得者吉爾伯特更進一步預(yù)言：“用不了50年，人類將能夠培育出人體的所有的組織或器官。

近年內(nèi)，在組織工程研究需求的強大牽引下，人類骨髓間充質(zhì)干細胞以及胚胎干細胞分離培養(yǎng)相繼獲得成功，使組織工程種子細胞的研究取得了突破性進展。HumanEScelllinesregisteredinNIH人類ES細胞定向分化的研究

Schuldiner等8種細胞因子難以準(zhǔn)確定向分化PNAS,2000,97:11307-11312kaufman等造血前體細胞PNAS,2001,98(19):10716-10721Reubinoff等神經(jīng)前體細胞NatureBiotech,2001,19(12):1134-1140Zhang等神經(jīng)管NatureBiotech,200119(12):1129-1133Schuldiner等神經(jīng)元細胞和神經(jīng)前體細胞PNAS,1999,96:14984~14989Carpenter等神經(jīng)元細胞和神經(jīng)前體細胞BrainResearch,2000,913(2):201-205Kehat等心肌細胞團JClinInvest,2001,108(3):407-414Levenberg血管內(nèi)皮細胞PNAS,200299:4391-4396

國內(nèi)組織工程研究也已經(jīng)受到相關(guān)部門的高度重視，國家科技部已經(jīng)將組織工程研究列為國家重大基礎(chǔ)研究項目（973）。首席科學(xué)家為上海第二醫(yī)科大學(xué)曹誼林教授。在“十五”863生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒔M織工程列為重大專項。

國內(nèi)，近年來組織工程研究進展非常迅速，以上海組織工程研究中心為主，在上海、北京以及成都市形成了三個主要研發(fā)基地。國內(nèi)組織工程研究方向軟骨組織工程研究骨組織工程研究皮膚組織工程研究肌腱組織工程研究血管組織工程研究心肌組織工程研究微囊化胰島研究

二、組織工程產(chǎn)業(yè)發(fā)展1995年，在美國，在治療移植方面的費用超過1000億美元。相當(dāng)于國民生產(chǎn)總值的1%。在美國從事組織工程相關(guān)研究的高技術(shù)公司數(shù)目：1999：40個；2000：70個；2001：140個。

美國典型相關(guān)產(chǎn)品所產(chǎn)生的效益

產(chǎn)品 效益

人工皮膚 年效益750萬美元，預(yù)計國際市場可達15億美元 人工軟骨 國際市場預(yù)計10億美元 預(yù)計2020年組織工程產(chǎn)品效益可達180億美元

組織工程具有巨大的經(jīng)濟和社會效益組織工程經(jīng)濟指標(biāo)科學(xué)家與相關(guān)人員（2001年1月）3300年度費用（2000年）6.1億美元公司數(shù)量（2000年1月）7316家上市公司凈資本值26億美元累積投資額（1990—2001年）35億美元組織工程不同研究方向分析

結(jié)構(gòu)細胞代謝舉例全日制雇員人數(shù)1980890570

總數(shù)的百分比60%27%11%2000年度花費3.63億1.74億0.68億自1998年增長率+85%0-30%皮膚、心臟瓣膜、骨、動脈、心肌細胞移植、治療性克隆人工器官、微囊化細胞治療

組織工程產(chǎn)業(yè)中，60%集中于研制以結(jié)構(gòu)為主體的人體組織產(chǎn)品的公司。這一產(chǎn)業(yè)部分擴展速度最快，在過去3年中增加了85%。Apligraf和Carticel為僅有的兩種由FDA認證的組織工程產(chǎn)品。

細胞治療是第二大組成部分，占了這一領(lǐng)域中約30%，它的發(fā)展主要由兩方面的科學(xué)活動所推動：受體介導(dǎo)的體外細胞分離和干細胞在治療性克隆和體外器官再生方面的應(yīng)用。在過去的3年中，細胞分離技術(shù)建立起來，而干細胞研究范圍也一直在擴展。結(jié)果，從事細胞學(xué)研究這一部分的公司的總數(shù)自1998年約增70%，但雇員數(shù)仍維持相對恒定。

第三部分，生物人工器官和微囊化細胞治療部分在過去幾年中已萎縮35%，現(xiàn)僅占組織工程10%。臨床第三期實驗證實包裹細胞治療效應(yīng)不佳是導(dǎo)致降低的一個原因。

三、組織工程學(xué)研究進一步發(fā)展方向

種子細胞是組織工程研究的基本要素之一。某些種子細胞在體外培養(yǎng)過程中，經(jīng)過一段時間后細胞極易老化，從而喪失分泌基質(zhì)的功能，因此，如何防止細胞老化和尋求廣泛的細胞來源，是組織工程研究中首先需要解決的關(guān)鍵問題。

支架材料在組織工程研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前支架材料在生物相容性、理化性能、降解速率的控制以及緩釋性方面，尚存在許多問題。

研制、開發(fā)可降解生物“智能性”以及“仿生性”支架材料是今后支架材料研究的主要方向之一。

組織工程產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)體系的建立，將決定組織工程產(chǎn)品臨床應(yīng)用的進程；而如何為構(gòu)建的具有一定厚度的人體組織或器官提供血液供應(yīng)，是決定構(gòu)建人體組織成敗與否的關(guān)鍵。

因此上述研究也是今后組織工程研究的熱點與難點之一。

有關(guān)人胚胎干細胞以及骨髓間充質(zhì)干細胞體外培養(yǎng)和定向分化研究，仍將是今后組織工程種子細胞研究的重點，在這一研究領(lǐng)域獲得突破，有望為組織工程產(chǎn)品臨床應(yīng)用奠定堅實的細胞生物學(xué)基礎(chǔ)。

治療性克隆融合了核移植技術(shù)、干細胞分離培養(yǎng)技術(shù)和組織工程技術(shù)，是今后組織工程研究的主要研究方向和研究熱點之一。1998年英國科學(xué)家Wilmut利用顯微操作技術(shù)將成年綿羊乳腺細胞的核轉(zhuǎn)入去核卵細胞，可使已分化的體細胞核重新啟動，成為未分化的具有發(fā)育全能性的早期胚胎。利用核重組做早期胚胎及由此衍生的ES細胞來生產(chǎn)人類器官和組織，供臨床移植使用。區(qū)別于：克隆人，科學(xué)界提出了“治療性克隆”的概念。治療性克隆具體步驟：病人自體細胞培養(yǎng)進入GO期核移植重組胚層ICM臨床移植組織工程定向誘導(dǎo)囊胚ES細胞非病人的卵細胞去核種子細胞國際總體發(fā)展趨勢從結(jié)構(gòu)性人體組織到復(fù)雜器官再造上，不斷取得突破性成果；組織工程產(chǎn)業(yè)逐漸形成；干細胞研究加速了組織工程研究步伐。

從結(jié)構(gòu)性組織到復(fù)雜器官不斷取得突破性成果：Nature2003商品化的組織工程皮膚

組織工程耳廓軟骨組織工程血管神經(jīng)組織胰島肝臟組織心肌組織血管組織組織工程膀胱

組織工程產(chǎn)業(yè)逐漸形成：組織工程皮膚3-5種產(chǎn)品已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化組織工程軟骨2種產(chǎn)品已經(jīng)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)在美國從事組織工程研究的高技術(shù)公司數(shù)目：1999：40個；2000：70個；2001：140個。預(yù)計2020年，組織工程產(chǎn)品效益可達180億美元Apligraf（第2代）Dermagraft（第1代）主要挑戰(zhàn)和風(fēng)險

種子細胞最佳來源、擴增、細胞存活、整合、無免疫原性。支架材料無毒、無免疫原性、可生物降解、柔韌性、整合。運輸模式血管化感染

現(xiàn)階段——黎明前黑暗應(yīng)對挑戰(zhàn)——沒有捷徑

2005年5月2－4日美國NIH在波士頓召開的“組織工程下一代”研討會上近300位學(xué)者研討了組織工程的未來發(fā)展趨勢。會議達成如下共識：

開始從現(xiàn)今經(jīng)驗性方法向理性方法轉(zhuǎn)變應(yīng)用發(fā)育生物學(xué)觀念指導(dǎo)組織工程實踐融合眾多