小核酸行業(yè)深度：技術(shù)平臺(tái)和適應(yīng)癥不斷驗(yàn)證迎來(lái)銷售和臨床密集兌現(xiàn)期

小核酸行業(yè)深度：技術(shù)平臺(tái)和適應(yīng)癥不斷驗(yàn)證，迎來(lái)銷售和臨床密集兌現(xiàn)期投資邏輯：我們認(rèn)為2025年為小核酸藥物投資重要年份：（1）遞送平臺(tái)GalNac非常成熟；（2）適應(yīng)癥有望進(jìn)一步拓展；（3）小核酸藥物催化密集。技術(shù)突破——小核酸技術(shù)平臺(tái)、發(fā)展逐步成熟：此前的遞送系統(tǒng)如LNP，由于分子結(jié)構(gòu)較大，可能引發(fā)免疫反應(yīng)（炎癥因子釋放），且肝外靶向性差，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本較高，易發(fā)生安全性和肝腎毒性。2014年GalNac遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)促進(jìn)了小核酸藥物發(fā)展，GalNac具有高效肝臟靶向性，該遞送系統(tǒng)通過(guò)較低藥物劑量即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效性，因而毒性較小。Alnylam公司成功的將小核酸GalNac應(yīng)用到多個(gè)疾病領(lǐng)域中，并取得了非凡的臨床數(shù)據(jù)和商業(yè)化成果。適應(yīng)癥突破——罕見(jiàn)病到慢病和其他更大疾病領(lǐng)域：（1）疾病領(lǐng)域拓展：最先上市的小核酸藥物Vitravene（CMV）、Spinraza（SMA）和Patisiran（TTR）等多為治療罕見(jiàn)病的藥物，患者容量相對(duì)有限，但隨著近幾年小核酸藥物在高血脂（Inclisiran）、高血壓、乙肝等多個(gè)疾病領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)讀出，小核酸能夠治療的患者群體持續(xù)擴(kuò)大，小核酸藥物的市場(chǎng)想象力巨大，甚至未來(lái)小核酸技術(shù)平臺(tái)有望在CNS領(lǐng)域如AD和帕金森等疾病取得突破。（2）新的平臺(tái)技術(shù)驗(yàn)證：例如ProQR在2025年或?qū)?dòng)RNA編輯管線，以及Regulus的RGLS8429（miRNA）或有1期數(shù)據(jù)讀出。小核酸藥物即將迎來(lái)密集催化劑：（1）大單品放量：2025年諾華inclisiran有望加速放量，Arrowheadplozasiran商業(yè)化元年；（2）產(chǎn)品獲批：Alnylam的Vutrisiran和Fitusiran已于2025年3月底獲批，Ionis的eplotersen（OUS）、Olezarsen(EU)、Donidalorsen（US）預(yù)計(jì)也會(huì)年內(nèi)獲批；（3）重磅產(chǎn)品數(shù)據(jù)讀出：諾華/Ionis的Pelacarsen的Ⅲ期數(shù)據(jù)讀出，Ionis的Olezarsen（sHTG）的Ⅲ期數(shù)據(jù)讀出，Zilebesiran（高血壓）的Ⅱ期數(shù)據(jù)讀出，ARO-INHBE（肥胖）的Ⅰ期數(shù)據(jù)讀出。建議關(guān)注：國(guó)內(nèi)企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、信立泰、騰盛博藥、圣諾醫(yī)藥、舶望制藥、瑞博生物等；海外企業(yè)：Alnylam、Ionis、Arrowhead等。風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期、產(chǎn)品銷售不及預(yù)期、集采政策影響。2小核酸應(yīng)用廣泛，技術(shù)成熟商業(yè)化逐步兌現(xiàn)中從罕見(jiàn)病到慢病：多款藥物迎來(lái)數(shù)據(jù)、商業(yè)化關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)復(fù)盤美股小核酸龍頭投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示目錄34核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）碎片。mRNA產(chǎn)品可分為mRNA疫苗和mRNA藥物。小核酸藥物是指長(zhǎng)度小于30nt的寡核苷酸序列，藥物機(jī)制為作用于mRNA，通過(guò)干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的的藥物。根據(jù)小核酸結(jié)構(gòu)、藥物機(jī)制、作用靶點(diǎn)的不同，發(fā)展出了多種類型，廣義的小核酸包括小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)、核酸適配體(Aptamer)等。已獲批和在研的核酸藥物以ASO和siRNA為主。圖表：治療藥物的演變趨勢(shì)資料來(lái)源：沙利文《核酸藥物市場(chǎng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展報(bào)告》，圖表：核酸藥物分類5小核酸發(fā)展歷程：1978年發(fā)現(xiàn)互補(bǔ)核苷酸鏈可抑制病毒復(fù)制，推動(dòng)ASO發(fā)展，1998年首個(gè)ASO藥物獲批；1993年發(fā)現(xiàn)首個(gè)miRNA，之后RNAi技術(shù)發(fā)展，2006年相關(guān)研究獲諾獎(jiǎng)；2014年GalNAc遞送系統(tǒng)促進(jìn)藥物發(fā)展，近年來(lái)多種藥物獲批用于治療多種疾病；2018年首個(gè)siRNA藥物獲批。圖表：小核酸藥物發(fā)展里程碑資料來(lái)源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，圖表：不同類型小核酸藥物的結(jié)構(gòu)特征和作用機(jī)制（1）ASO：?jiǎn)捂満怂嵝蛄?，通過(guò)Watson-Crick雜交與靶RNA結(jié)合，主要機(jī)制有RNaseH酶介導(dǎo)和空間位阻，可用于降解致病基因、調(diào)節(jié)RNA剪接和翻譯等，但存在易降解、清除快和免疫刺激等問(wèn)題，化學(xué)修飾可改善這些問(wèn)題。（2）RNAi——siRNA：雙鏈RNA，經(jīng)Dicer酶切割和RISC復(fù)合物作用降解靶mRNA，實(shí)現(xiàn)基因沉默，但穿透細(xì)胞膜能力差、不穩(wěn)定，遞送系統(tǒng)是關(guān)鍵。（3）RNAi——miRNA：?jiǎn)捂淩NA，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)，與靶mRNA部分互補(bǔ)結(jié)合，作用廣泛，有miRNA類似物和靶向miRNA藥物兩種形式。（4）Aptamer：合成的單鏈DNA或RNA序列，通過(guò)三維結(jié)構(gòu)與靶分子高親和力結(jié)合，可抑制或激活靶蛋白，還可作為載體，經(jīng)SELEX技術(shù)篩選，在傳感器領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。（5）其他：包括saRNA（激活基因表達(dá)）、sgRNA（參與基因編輯）、tRNA（部分片段有潛在治療作用）等圖表：ASO作用機(jī)制資料來(lái)源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，華福證券研究所6圖表：miRNA作用機(jī)制圖表：siRNA作用機(jī)制7siRNA技術(shù)：2024年往后多個(gè)產(chǎn)品逐步進(jìn)入上市商業(yè)化階段。ASO技術(shù)：解決了硫代磷酸酯（PS）主鏈上的高親和力化學(xué)物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性或腎毒性的問(wèn)題（PS-ASO藥物的肝腎毒性主要由其序列設(shè)計(jì)中更高親和力的LNA和cEt等化學(xué)修飾核苷酸所引起）。最新ASO研究：利用患者來(lái)源的類器官，能夠快速進(jìn)行ASO療法的臨床前篩選評(píng)估。資料來(lái)源：StanleyT.Crookeetal.《Antisensetechnology:anoverviewandprospectus》，QiTangetal.《RNAi-baseddrugdesign:considerationsandfuturedirections》,arrowhead官網(wǎng)，圖表：siRNA技術(shù)進(jìn)入新階段圖表：ASO技術(shù)進(jìn)入新階段8Alnylam在2018年上市第一款小核酸藥物Patisiran之后，4年內(nèi)相繼獲批了5款產(chǎn)品，臨床階段成功率更是高達(dá)62.0%，相比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)5.7%的累計(jì)轉(zhuǎn)化率高出了10倍有余。小核酸行業(yè)的飛速發(fā)展一定程度上依賴于遞送技術(shù)的出現(xiàn)，能夠克服系統(tǒng)循環(huán)、外滲、組織滲透、細(xì)胞攝取以及內(nèi)涵體逃逸等重大挑戰(zhàn)的遞送平臺(tái)是小核酸領(lǐng)域的“卡脖子”技術(shù)，也是小核酸藥物獲得成功的必要條件。相較于抗體和小分子，小核酸藥物主要具備：研發(fā)周期較短、靶點(diǎn)豐富、效果持久、研發(fā)成功率相對(duì)較高的優(yōu)勢(shì)。資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，BiG生物創(chuàng)新社公眾號(hào)，獵藥人俱樂(lè)部，圖表：Alnylam小核酸研發(fā)平臺(tái)成功率較高圖表：小核酸藥物相較于小分子和抗體的優(yōu)勢(shì)9根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2022年小核酸藥物市場(chǎng)體量已從2018年的20億美元擴(kuò)充至38億美元。小核酸藥物目標(biāo)患者最初以罕見(jiàn)病為主，后續(xù)逐步拓展到心血管（如高血壓、高血脂、血栓）和慢病（如乙肝、NASH），甚至后續(xù)有望拓展到腫瘤等疾病領(lǐng)域，整體來(lái)看，該技術(shù)路徑潛在的市場(chǎng)空間非常巨大。資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，中合基因公眾號(hào)，圖表：小核酸藥物常見(jiàn)治療領(lǐng)域患者群體圖表：小核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模10小核酸研發(fā)主要涉及：適應(yīng)癥選擇、靶點(diǎn)篩選和序列設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾、藥物遞送和擴(kuò)大生產(chǎn)五個(gè)步驟。圖表：小核酸藥物研發(fā)流程資料來(lái)源：JillianBelgradetal.《NucleicAcidTherapeutics:Successes,Milestones,andUpcomingInnovation》，沙獵藥人俱樂(lè)部公眾號(hào)，圖表：序列設(shè)計(jì)主要考量因素圖表：常見(jiàn)化學(xué)修飾圖表：小核酸藥物遞送環(huán)節(jié)主要挑戰(zhàn)及解決辦法11通過(guò)化學(xué)修飾可以進(jìn)一步提高小核酸藥物的特異性和穩(wěn)定性，但是仍然存在合成成本、應(yīng)用領(lǐng)域/組織局限性等問(wèn)題。圖表：核酸治療常見(jiàn)修飾資料來(lái)源：SajidNaeemetal.《Nucleicacidtherapeutics:Past,present,andfuture》，圖表：三代核酸修飾變化：提高了特異性和穩(wěn)定性12目前遞送系統(tǒng)主要有LNP（應(yīng)用于mRNA）、GalNac（僅能靶向肝臟細(xì)胞）和其他遞送系統(tǒng)（病毒、非病毒載體、抗體歐聯(lián)核酸等）。探索肝外遞送技術(shù)，比如多肽核酸偶聯(lián)等全新技術(shù)，通過(guò)寡核苷酸藥物的偶聯(lián)技術(shù)，可以為其提供“導(dǎo)航”功能，促進(jìn)靶向傳遞至特定細(xì)胞和組織，顯著降低藥物的毒性。資料來(lái)源：丁香園《心血管領(lǐng)域藥物重回主賽道小核酸藥物表現(xiàn)搶眼》，insight，企業(yè)官網(wǎng)，圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術(shù)原理13資料來(lái)源：沙利文《核酸藥物市場(chǎng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展報(bào)告》，N-乙?；陌肴樘前?GalNac)通常用于靶向肝臟，特別是肝細(xì)胞，因?yàn)楦渭?xì)胞的表面有高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），GalNac可以與之結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將藥物送入細(xì)胞。GalNAc遞送系統(tǒng)的核心優(yōu)勢(shì)：（1）高效的肝細(xì)胞靶向性：在治療肝臟相關(guān)疾病時(shí)能夠?qū)⒅委熕幬餃?zhǔn)確地遞送至肝細(xì)胞發(fā)揮作用，減少藥物在其他非靶器官的分布，從而降低藥物對(duì)正常組織可能產(chǎn)生的副作用。（2）化學(xué)修飾靈活性：GalNAc分子本身具有多個(gè)可以進(jìn)行化學(xué)修飾的位點(diǎn)。可以通過(guò)化學(xué)鍵連接不同類型的藥物分子。這種靈活性使得它能夠適配多種治療藥物的遞送需求。（3）良好的體內(nèi)穩(wěn)定性：當(dāng)藥物與GalNAc形成遞送復(fù)合物后，它能夠保護(hù)藥物分子免受血液中各種酶和蛋白質(zhì)的降解，有助于藥物在到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞之前能夠維持其完整的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，確保后期藥物有效地發(fā)揮其治療作用。（4）相對(duì)較低的免疫原性：GalNAc是一種生物體內(nèi)天然存在的糖類分子，與人體自身的成分具有一定的相似性。人體免疫系統(tǒng)對(duì)其識(shí)別為外來(lái)異物相對(duì)較低。不容易引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。Alnynam是GalNAc-siRNA技術(shù)先驅(qū)，擁有多項(xiàng)基礎(chǔ)專利：Onpattro是首個(gè)GalNAc-siRNA藥物，用于治療hATTR淀粉樣變性。AInylam擁有GalNAc遞送技術(shù)的重要專利，涉及GaINAc靶頭、連接臂、GaINAc-寡核苷酸偶聯(lián)物等。圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術(shù)原理圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術(shù)優(yōu)勢(shì)14小核酸藥物主要毒性：靶向毒性、脫靶毒性、器官毒性以及免疫原性；少數(shù)藥物需要關(guān)注血小板減少。小核酸藥物毒性來(lái)源：（1）依賴序列雜交：靶向毒性和脫靶毒性；（2）不依賴序列雜交：免疫原性、高組織濃度、血小板減少、凝血異常、補(bǔ)體激活等。其中靶向毒性、脫靶毒性以及血小板減少主要是受藥物的序列影響；而免疫反應(yīng)和高組織濃度主要是特定機(jī)體和藥物序列影響。圖表：小核酸藥物容易引起肝毒性、腎毒性和超敏反應(yīng)資料來(lái)源：藥融圈，藥事縱橫，圖表：已上市藥物不良反應(yīng)總結(jié)注射部位反應(yīng)、頭痛、發(fā)熱、呼吸道感染、咳嗽、嘔吐、反胃產(chǎn)品不良反應(yīng)FDA警告和注意事項(xiàng)多數(shù)藥物共同不良反應(yīng)Fornivirsen眼壓升高、眼部炎癥眼部炎癥和眼內(nèi)壓增加前腔室炎癥、視力模糊、結(jié)膜出血、角膜水腫、分泌物增多眼刺激性、眼Pegaptanib痛、高血壓、眼內(nèi)壓增加、眼部不適、角膜炎視力敏感下降、視力障礙、玻璃體渾濁眼內(nèi)炎、眼內(nèi)壓升高M(jìn)iporersen注射部位反應(yīng)、類似流感癥狀黑框警告:肝毒風(fēng)險(xiǎn)、ALT和AST升高、肝臟脂肪變性Defibrotide血壓過(guò)低、腹瀉、嘔吐、鼻出血出血、過(guò)敏反應(yīng)Eteplirsen下呼吸道感染、發(fā)熱、便秘、頭痛、嘔吐、背痛/Nusinersen注射部位反應(yīng)、作嘔、頭痛、疲勞、血小板減少、發(fā)燒血小板減少、凝血異常、腎毒性Inotersen平衡障礙、嘔吐、接觸性皮炎黑框警告:血小板減少、腎小球腎炎和腎毒性、ALT和AST升高、炎癥和免疫反應(yīng)、超敏反應(yīng)、血清維生素A減少Golodirsen頭痛、發(fā)熱、腹痛、鼻咽炎、咳嗽、嘔吐、惡心超敏反應(yīng)、腎毒性Viltolarsen注射部位反應(yīng)、上呼吸道反應(yīng)、咳嗽、發(fā)熱超敏反應(yīng)、腎毒性Casimersen上呼吸道感染、咳嗽、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、口咽疼痛腎毒性15小核酸藥物涉及核苷單體、原料藥及制劑的生產(chǎn)：1）核苷單體生產(chǎn)涉及多個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，在純度、雜質(zhì)控制、自動(dòng)化、批量等多方面均有復(fù)雜的工藝要求，需要長(zhǎng)時(shí)間的技術(shù)積累；2）小核酸原料藥生產(chǎn)使用固相合成技術(shù)，在工藝開(kāi)發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，固相合成配套設(shè)備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大；另外，核酸類雜質(zhì)結(jié)構(gòu)非常近似，分析及控制是一大難點(diǎn)；3）由于國(guó)內(nèi)有能力生產(chǎn)核苷單體、小核酸原料藥的企業(yè)較少，相關(guān)產(chǎn)業(yè)配套不完善，隨著市場(chǎng)需求的增加，能否保證小核酸藥物產(chǎn)品及時(shí)供應(yīng)成為小核酸藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化成功的挑戰(zhàn)之一。成本仍然需要進(jìn)一步降低：核酸單體與試劑的生產(chǎn)構(gòu)成了小核酸藥物研發(fā)的基石。這些核心原材料的供應(yīng)狀況不僅設(shè)定了藥物研發(fā)的起點(diǎn)高度，而且深刻影響著最終藥物產(chǎn)品的品質(zhì)與成本控制。盡管近年來(lái)核酸合成的價(jià)格有所下降，但相對(duì)于傳統(tǒng)藥物而言，其成本仍然較高，需在推動(dòng)小核酸藥物發(fā)展的同時(shí)，優(yōu)化生產(chǎn)、降低成本，以進(jìn)一步拓展應(yīng)用范圍并惠及更多患者。資料來(lái)源：瑞博生物招股書，圖表：siRNA原料藥生產(chǎn)工藝流程圖16（1）穩(wěn)定性問(wèn)題：需對(duì)磷酸骨架、核糖或堿基進(jìn)行修飾，如磷酸硫酯修飾、2’糖修飾、堿基修飾等，以提高核酸穩(wěn)定性、抗降解能力和親和力。（2）組織特異性靶向挑戰(zhàn)：siRNA藥物需遞送系統(tǒng)幫助進(jìn)入細(xì)胞，GalNAc技術(shù)可實(shí)現(xiàn)肝臟靶向遞送，但外肝組織遞送仍是難題，多種新型策略正在探索中。（3）內(nèi)涵體逃逸：ASO和siRNA藥物需從內(nèi)涵體逃逸至細(xì)胞質(zhì)才能發(fā)揮作用，目前逃逸效率低，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)可影響該過(guò)程。（4）不良反應(yīng)：存在肝損傷、過(guò)敏等不良反應(yīng)，與藥物組織靶向性差、非靶標(biāo)結(jié)合及遞送成分毒性有關(guān)。（5）其他技術(shù)挑戰(zhàn)：生產(chǎn)需考慮原材料和設(shè)備的規(guī)模、質(zhì)量、速度和成本，小核酸單體合成技術(shù)要求高，不同客戶需求比較多樣。最關(guān)鍵的核心技術(shù)是小核酸藥物遞送技術(shù)。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。圖表：小核酸藥物開(kāi)發(fā)目前面臨的挑戰(zhàn)資料來(lái)源：XiaoyiSunetal.《Nucleicaciddrugs:recentprogressandfutureperspectives》,YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，圖表：核酸藥物遞送過(guò)程存在的挑戰(zhàn)17圖表：歐美小核酸監(jiān)管框架歐美小核酸技術(shù)發(fā)展時(shí)間更長(zhǎng)，因而相關(guān)法規(guī)監(jiān)管框架更為完善，中國(guó)市場(chǎng)在多項(xiàng)綱領(lǐng)性文件中逐漸強(qiáng)調(diào)了小核酸技術(shù)平臺(tái)發(fā)展的重要性。圖表：中國(guó)發(fā)布的與小核酸相關(guān)的政策文件資料來(lái)源：Cytiva《中國(guó)小核酸藥物行業(yè)發(fā)展報(bào)告》，CDE，國(guó)家發(fā)展改革委，中國(guó)政府網(wǎng)，文件名發(fā)布時(shí)間機(jī)構(gòu)主要內(nèi)容系列指導(dǎo)文件2021年FDA涵蓋了為開(kāi)發(fā)用于嚴(yán)重致殘或危及生命（SDLT)遺傳疾病的個(gè)體化反義寡核苷酸(ASOs)的主辦-研究者的行政、非臨床、臨床和CMC(化學(xué)、制造和控制)建議《寡核苷酸治療藥物開(kāi)發(fā)的臨床藥理學(xué)考慮指南》2024年6月FDA詳細(xì)說(shuō)明了開(kāi)發(fā)者在確定哪些研究是必要時(shí)應(yīng)考慮的幾個(gè)因素，以表征這些產(chǎn)品的臨床藥理學(xué)?！豆押塑账衢_(kāi)發(fā)和制造指南》2024年7月EMA用以解決用于臨床試驗(yàn)和上市許可的合成寡核苷酸的開(kāi)發(fā)、制造和控制所需的具體信息。文件名發(fā)布時(shí)間機(jī)構(gòu)主要內(nèi)容《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》2016年12月國(guó)家發(fā)展改革委文件提到發(fā)展治療性疫苗，核糖核酸（RNA）干擾藥物，適配子藥物，以及干細(xì)胞、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產(chǎn)品?！缎滤嶪期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》2018年1月CDE對(duì)于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》2021年12月國(guó)家發(fā)展改革委鼓勵(lì)在核酸和重組疫苗等重點(diǎn)領(lǐng)域建設(shè)關(guān)鍵共性生物技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)。18核酸產(chǎn)業(yè)鏈主要包括上游的核酸單體和試劑生產(chǎn)廠商，中游主要為核酸研發(fā)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)，下游主要為小核酸藥品商業(yè)化環(huán)節(jié)。圖表：小核酸藥物產(chǎn)業(yè)鏈分析資料來(lái)源：沙利文《核酸藥物市場(chǎng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展報(bào)告》，Cytiva《中國(guó)小核酸藥物行業(yè)發(fā)展報(bào)告》，19FDA已批準(zhǔn)19種小核酸藥物上市，涉及多種疾病，以腫瘤和遺傳疾病為主。如Nusinersen治療SMA，Inclisiran用于心血管疾病，Vutrisiran治療hATTR-PN等，目前市場(chǎng)產(chǎn)品多針對(duì)罕見(jiàn)病，缺乏大患者群體適應(yīng)癥。全球企業(yè)中，Ionis在ASO平臺(tái)較為領(lǐng)先，Alnylam在siRNA技術(shù)平臺(tái)較為領(lǐng)先。圖表：FDA已獲批的小核酸藥物資料來(lái)源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，小核酸應(yīng)用廣泛，技術(shù)成熟商業(yè)化逐步兌現(xiàn)中從罕見(jiàn)病到慢?。憾嗫钏幬镉瓉?lái)數(shù)據(jù)、商業(yè)化關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)復(fù)盤美股小核酸龍頭投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示目錄2021脊髓性肌萎縮癥（SMA）是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號(hào)遺傳病殺手，在新生兒中的患病率為1:6000-1:10000，中國(guó)大約有患兒3~5萬(wàn)人。SMA是由體內(nèi)的SMN1基因和SMN2基因突變引起的。目前治療方法主要有：（1）作用域SMN2基因轉(zhuǎn)錄剪接過(guò)程：渤健產(chǎn)品；（2）SMN1基因替代療法：諾華產(chǎn)品；（3）其他治療方法：比如神經(jīng)保護(hù)藥物、靶點(diǎn)作用于肌肉的小分子藥物、干細(xì)胞移植治療等。Spinraza是一款SMN2基因的剪切修飾劑，屬于含18個(gè)堿基的反義寡核苷酸（ASO），用于治療因SMN1基因（位于染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進(jìn)而引起的SMA。2016年12月Spinraza獲FDA批準(zhǔn)，2019年2月在我國(guó)獲批，并于2021年納入醫(yī)保目錄，價(jià)格從70萬(wàn)元降至3萬(wàn)元。目前渤健的諾西那生鈉（Spinraza），諾華的索伐瑞韋（Zolgensma）和羅氏的利司撲蘭（Evrysdi）呈現(xiàn)三足鼎立之勢(shì)，整體市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)有所加劇。2024年諾西那生鈉前三季度營(yíng)收有所下滑。資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方,醫(yī)曜公眾號(hào)，錦緞研究院，圖表：Spinraza銷售額圖表：SMA的發(fā)病機(jī)理示意圖表：SMA的治療方法22資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，中華神經(jīng)科雜志，治療策略作用機(jī)制代表藥物/技術(shù)適應(yīng)癥TTR合成抑制劑抑制肝臟中TTR蛋白的合成，減少淀粉樣沉積來(lái)源（1）RNAi療法：Patisiran（Onpattro?）、Vutrisiran（Amvuttra）（2）反義寡核苷酸：Inotersen（Tegsedi）hATTR-PN、hATTR-CMTTR穩(wěn)定劑結(jié)合TTR四聚體，阻止其解聚和纖維形成Tafamidis（Vyndaqel）、Diflunisal（超適應(yīng)癥使用）hATTR/wtATTR-CM對(duì)癥支持治療緩解器官損傷引起的癥狀心衰：利尿劑、β受體阻滯劑神經(jīng)痛：加巴噴丁、普瑞巴林胃腸癥狀：止瀉藥、營(yíng)養(yǎng)支持所有類型器官移植替換病變器官（如肝移植清除突變TTR來(lái)源，心臟移植治療終末期心衰）肝移植（hATTR-PN）、心臟移植（ATTR-CM）特定嚴(yán)重病例基因編輯療法通過(guò)CRISPR/Cas9等技術(shù)敲除或修復(fù)TTR基因NTLA-2001（Intellia/Regeneron，I期試驗(yàn)單次給藥降低TTR>90）未來(lái)潛力方向ATTR（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）是一種由錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）形成淀粉樣纖維并沉積于組織器官中引發(fā)的系統(tǒng)性退行性疾病。淀粉樣沉積可累及周圍神經(jīng)、心臟、腎臟、胃腸道等多個(gè)系統(tǒng)，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性衰竭。TTR是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，正常情況下負(fù)責(zé)運(yùn)輸甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白。在遺傳性ATTR（hATTR）中，TTR基因發(fā)生突變（已發(fā)現(xiàn)130+種突變），導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易錯(cuò)誤折疊并沉積。而野生型ATTR（wtATTR）則是由于年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致正常TTR逐漸錯(cuò)誤折疊沉積，多見(jiàn)于老年人，通常影響心臟。按臨床表現(xiàn)分類可分為神經(jīng)病變主導(dǎo)型hATTR-RN、心肌病變主導(dǎo)型wtATTR-CM和全身多器官型?，F(xiàn)有治療手段：目前常見(jiàn)治療手段主要包括TTR穩(wěn)定劑和TTR合成抑制劑，涉及到RNAi藥物和ASO藥物，后續(xù)聯(lián)合療法有望增強(qiáng)療效。圖表：ATTR全球患者人數(shù)圖表：不同器官發(fā)生ATTR影響圖表：ATTR主要治療手段23Alnylam公司TTR產(chǎn)品銷售環(huán)比持續(xù)增加，2024年Q3總共實(shí)現(xiàn)銷售3.09億美元，同比+34%，其中ONPATTRO實(shí)現(xiàn)銷售0.5億美元，AMVUTTRA實(shí)現(xiàn)銷售2.59億美元。輝瑞公司Tafamidis（Vyndaqel）銷售額持續(xù)增長(zhǎng)2024年該藥物銷售額達(dá)54.5億，同比增長(zhǎng)64.1%。Ionis公司藥物Inotersen由于說(shuō)明書上的黑框警告導(dǎo)致該藥物整體銷售額不及預(yù)期。圖表：Alnylam公司Patisiran(Onpattro)和Vutrisiran(Amvuttra)銷售情況資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，輝瑞官網(wǎng)，Alnylam公告、輝瑞公告，F(xiàn)DA，圖表：輝瑞Tafamidis（Vyndaqel）銷售情況圖表：Inotersen黑框警告導(dǎo)致銷售不及預(yù)期47312882015244733215451172.3%56.4%21.4%35.7%00.20.464.10%.60.811.21.41.61.801000200030004000500060002019202320242020 2021 2022Vyndaqel銷售額（百萬(wàn)美元）Yoy24ATTR-CM仍然具有巨大患者人群，根據(jù)Alnylam數(shù)據(jù)，目前全球超過(guò)30萬(wàn)患者中，80%的ATTR-CM患者仍然未被診斷，潛在治療人群超過(guò)24萬(wàn)人。現(xiàn)有治療手段：（1）TTR合成抑制劑；（2）TTR穩(wěn)定劑；（3）纖維移除藥物。根據(jù)Alnylam公司公告，隨著Vutrisiran臨床數(shù)據(jù)逐漸豐富，該藥有望逐步成為ATTR臨床1線用藥。資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，圖表：ATTR-CM巨大未被滿足需求圖表：TTR靶向藥物原理圖表：Vutrisiran有望成為ATTR-CM一線用藥25臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：441例確診ATTR-CM患者（遺傳型ATTRm或野生型ATTRwt），隨機(jī)分配至Tafamidis80mg組（n=264）、20mg組或安慰劑組（n=177），治療30個(gè)月。主要終點(diǎn)：全因死亡率（優(yōu)先）及心血管相關(guān)住院率（Finkelstein-Schoenfeld分層分析）。次要終點(diǎn)：6分鐘步行距離（6MWT）、堪薩斯城心肌病問(wèn)卷評(píng)分（KCCQ-OS）的變化。主要臨床數(shù)據(jù)：（1）主要終點(diǎn)：全因死亡率：Tafamidis組顯著低于安慰劑組（29.5%vs.42.9%，HR=0.70，95%CI0.51-0.96）。（2）心血管住院率：Tafamidis組風(fēng)險(xiǎn)降低32%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比0.68，95%CI0.56-0.81）。（2）次要終點(diǎn)：6MWT：Tafamidis組步行距離下降幅度顯著小于安慰劑組（P<0.001）。KCCQ-OS評(píng)分：生活質(zhì)量下降幅度更?。≒<0.001），差異從第6個(gè)月開(kāi)始顯現(xiàn)。（3）亞組分析：全因死亡率獲益在所有亞組一致（包括ATTRm和ATTRwt患者）。NYHAIII級(jí)患者：心血管住院率反而更高，推測(cè)因生存期延長(zhǎng)暴露于疾病晚期階段。資料來(lái)源：MathewS.Maureretal.《TafamidisTreatmentforPatientswithTransthyretinAmyloidCardiomyopathy》，圖表：輝瑞tafamidis臨床數(shù)據(jù)圖表：tafamidis亞組分析結(jié)果圖表：tafamidis次要終點(diǎn)指標(biāo)26資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，Patisiran于2018年8月獲批ATTR-PN適應(yīng)癥；PatisiranⅢ期在ATTR-CM適應(yīng)癥研究中，主要終點(diǎn)6MWt和KCCQ-OS達(dá)到臨床終點(diǎn)，但是在12個(gè)月雙盲期間，全因死亡率和心血管事件沒(méi)有顯著改善。圖表：VutrisiranHELIOS·B臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案圖表：PatisiranAPOLLO·B達(dá)到主要終點(diǎn)圖表：Alnylam早期TTR布局27VutrisiranⅢ期在ATTR-CM適應(yīng)癥總體人群和單藥人群中達(dá)到了所有主要和次要終點(diǎn)，在降低全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件上呈現(xiàn)顯著療效。資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，圖表：VutrisiranHELIOS·B臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案圖表：VutrisiranHELIOS·B關(guān)鍵性三期臨床結(jié)果：達(dá)到所有終點(diǎn)結(jié)果28資料來(lái)源：JonathanLappinetal.《Inclisiran》，諾華官網(wǎng)，諾華公告，圖表：諾華Leqvio季度銷售情況作為全球首款上市的siRNA降血脂藥物（慢病領(lǐng)域首款siRNA產(chǎn)品），Inclisiran的作用靶點(diǎn)為編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合并使其降解，減少LDL-R對(duì)血清中LDL-C的清除。Inclisiran與單抗類的最大不同點(diǎn)在于：可直接作用于編碼PCSK9蛋白的mRNA，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而減少肝臟中PCSK9的表達(dá)，因而可以達(dá)到長(zhǎng)效的作用（半年一針）。Inclisiran于2021年12月獲FDA批準(zhǔn)，2023年8月獲得NMPA批準(zhǔn)，從銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，Inclisiran呈現(xiàn)逐級(jí)加速趨勢(shì)，2024Q3銷售額達(dá)1.98億美元。142234426478901231511821985010015020025002022Q12022Q22022Q32021Q42023Q12023Q22023Q32023Q42024Q12024Q22024Q3Leqvio銷售額（USDm）圖表：諾華Leqvio治療原理29資料來(lái)源：諾華官網(wǎng)，諾華公告，MichaelJ.Korenetal.《An“InclisiranFirst”StrategyvsUsualCareinPatientsWithAtheroscleroticCardiovascularDisease》，KausikK.Rayetal.《TwoPhase3TrialsofInclisiraninPatientswithElevatedLDLCholesterol》,inclisiranFDA獲批源于三項(xiàng)關(guān)鍵臨床ORION9、ORION10和ORION11：這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，Inclisiran治療17個(gè)月后，平均LDL-C降低了50.7%，平均PCSK9降低了80.9%；在安全性方面，Inclisiran組與安慰劑相似。豐富的全球臨床研究布局奠定產(chǎn)品長(zhǎng)期增長(zhǎng)潛力：后續(xù)主要研究包括ORION-4,V(VictORION)-2-PREVENT,V-INITIATE,V-INCEPTION,V-REAL,V-DIFFERENCE和V-PLAQUE等。圖表：諾華LeqvioⅢ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)圖表：V-INITIATE（inclisiranfirst策略）臨床研究發(fā)布時(shí)間臨床意義ORION-3開(kāi)放試驗(yàn)2022年11月驗(yàn)證產(chǎn)品長(zhǎng)達(dá)4年降低LDL-C的有效性O(shè)RION-8開(kāi)發(fā)延長(zhǎng)試驗(yàn)2023年8月驗(yàn)證產(chǎn)品長(zhǎng)達(dá)6年降低LDL-C的有效性V-INITIATE2024年4月對(duì)于他汀無(wú)法達(dá)到LDL-C水平患者，盡早啟用Inclisiran，相較于常規(guī)治療組可顯著降低LDL-C水平V-MONOⅢ期臨床試驗(yàn)2024年8月驗(yàn)證leqvio單藥降LDL-C優(yōu)于依折麥布和安慰劑圖表：諾華Leqvio獲批后的部分臨床結(jié)果2劃025年讀出2025年讀出2026年讀出2027年讀出2029年讀出適應(yīng)癥兒童高血脂（HeFH）兒童高血脂（HoFH）HeFHLDL-C升高后的二次預(yù)防CVPR試驗(yàn)編號(hào)NCT04652726（ORION-16）NCT04659863（ORION-13）NCT03705234NCT05030428NCT05739383人數(shù)14113161241697014000主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)330天LDL-C較基線改變百分比330天LDL-C較基線改變百分比綜合心血管評(píng)價(jià)指標(biāo)（心梗死亡、冠心病死亡等）3P-MACE4P-MACE圖表：諾華Leqvio后續(xù)臨床數(shù)據(jù)披露計(jì)30資料來(lái)源：莊輝《全球和我國(guó)HBV感染免疫耐受期患者人數(shù)估計(jì)更正說(shuō)明》，特寶生物招股書，圖表：全球（左）和我國(guó)（右）HBV免疫耐受期患者人數(shù)估計(jì)根據(jù)《全球和我國(guó)HBV感染免疫耐受期患者人數(shù)估計(jì)更正說(shuō)明》數(shù)據(jù)，我國(guó)慢性HBV感染者為8600萬(wàn)例，其中CHB患者3232萬(wàn)例，HBV感染者5368萬(wàn)例（其中包括HBeAg陽(yáng)性和陰性者，HBV免疫耐受期患者為HBeAg陽(yáng)性）。慢乙肝有發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)：慢乙肝患者肝硬化年發(fā)生率2%-10%，肝硬化患者肝癌年發(fā)生率高達(dá)3%-6%。從慢性乙肝發(fā)展為肝硬化，再到肝癌的過(guò)程，被形象地稱為“乙肝三部曲”。乙肝病毒感染是引起肝硬化和肝癌等末端肝病發(fā)生的主要原因，中國(guó)每年分別有60%和80%比例的肝硬化和肝癌源自乙肝病毒感染。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》乙肝治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈(又稱功能性治愈)。功能性治愈概念：停止治療后HBsAg持續(xù)陰性，伴或不伴-HBs出現(xiàn)，HBVDNA低于最低檢測(cè)下線，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常。（停止治療后24周持續(xù)HBsAg<0.05IU/mL（即陰性），伴或不伴有乙肝表面抗體（抗-HBs，HBsAb）出現(xiàn)，HBVDNA<LLOQ（最低檢測(cè)下限））圖表：乙肝進(jìn)展示意圖圖表：慢乙肝治療終點(diǎn)31HBV感染可分為4個(gè)期：慢性HBV感染自然史的劃分主要依據(jù)病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)特征等進(jìn)行綜合考慮。即HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染（也稱免疫耐受期、慢性HBV攜帶狀態(tài)）、HBeAg陽(yáng)性CHB（也稱免疫清除期、免疫活動(dòng)期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（也稱非活動(dòng)期、免疫控制期、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）和HBeAg陰性CHB（也稱再活動(dòng)期）。部分未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年，按其HBVDNA、ALT水平及組織學(xué)均難以明確歸于以上4期，在文獻(xiàn)中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者，約占28%~55%。HBV作用機(jī)制：HBV不直接破壞肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。在慢性乙肝治療過(guò)程中，包括三組重要的檢測(cè)指標(biāo)體系——即HBV（慢性乙肝病毒）血清學(xué)檢測(cè)、HBV基因檢測(cè)和生物化學(xué)檢測(cè)。HBV血清學(xué)檢測(cè)（HBsAg表示HBV感染）、HBV病毒學(xué)檢測(cè)（用于評(píng)價(jià)病毒復(fù)制水平進(jìn)而指導(dǎo)治療）、HBV新興標(biāo)志物檢測(cè)、血清生化檢測(cè)（ALT和AST）。圖表：慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖資料來(lái)源：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，圖表：慢性HBV感染自然史分期32兩類藥物機(jī)制不同，或能互補(bǔ)：NAs藥物抑制乙肝病毒復(fù)制強(qiáng)度，降低正常肝細(xì)胞進(jìn)一步感染的風(fēng)險(xiǎn)；干擾素盡可能清除體內(nèi)受感染的肝細(xì)胞，降低cccDNA表達(dá)水平，降低惡化為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。（1）核苷（酸）類藥物在實(shí)現(xiàn)基本的治療終點(diǎn)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；（2）干擾素α在實(shí)現(xiàn)安全停藥、實(shí)現(xiàn)滿意的治療終點(diǎn)具有顯著優(yōu)勢(shì)；（3）兩者藥物聯(lián)合治療HBVDNA持續(xù)控制、HBsAg低水平的患者（即“優(yōu)勢(shì)患者”），能夠?qū)崿F(xiàn)較高的臨床治愈率。資料來(lái)源：NourNasseretal.《Hepatitis-Bvirus:replicationcycle,targets,andantiviralapproaches》，特寶生物招股書，圖表：兩藥聯(lián)用在優(yōu)勢(shì)患者中逐步體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)圖表：CHB治療暢銷干擾素和NAs藥物對(duì)比33資料來(lái)源：MarcG.Ghanyetal.《GuidanceontreatmentendpointsandstudydesignforclinicaltrialsaimingtoachievecureinchronichepatitisBandD:Reportfromthe2022AASLD-EASLHBV-HDVTreatmentEndpointsConference》，梁攜兒等《乙型肝炎功能性治愈新藥：聚焦反義寡核苷酸和小干擾RNA》,HBV藥物主要靶點(diǎn)原理：（1）病毒進(jìn)入抑制劑；（2）抑制cccDNA形成或者降解cccDNA；（3）siRNA和ASO靶向病毒轉(zhuǎn)錄組，抑制蛋白合成；（4）衣殼組件調(diào)節(jié)劑（CAMs）抑制核心蛋白的形成和pgRNA的包裹；（5）NAs靶向HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶；（6）NAPs阻止HBsAg的分泌。圖表：HBV生命周期主要治療藥物機(jī)制34資料來(lái)源：雨露肝霖公眾號(hào)，35NAs藥物各有特點(diǎn)：四款一線NAs用藥中，艾米替諾福韋（TMF）于2021年上市，2024H1艾米替諾福韋保持較高增長(zhǎng)水平，該產(chǎn)品低劑量就能發(fā)揮較高抗病毒活性，因而對(duì)腎臟和骨骼肌影響很小。特寶生物獨(dú)占長(zhǎng)效干擾素市場(chǎng)：默沙東佩樂(lè)能已經(jīng)停產(chǎn)，羅氏派格賓也已經(jīng)在2022年退出中國(guó)市場(chǎng)，因而特寶派格賓具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)格局優(yōu)勢(shì)。資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)，圖表：一線NAs類藥物米內(nèi)網(wǎng)城市公立醫(yī)院銷售額圖表：干擾素類藥物銷售額201920202021202220232024H1恩替卡韋63.629.123.719.116.37.7丙酚替諾福韋0.74.110.615.29.85.2艾米替諾福韋----0.12.55.63.5替諾福韋二吡呋酯15.28.18.06.55.52.6藥品名稱201920202021202220232024H1聚乙二醇干擾素α2b5.16.011.314.018.510.5重組人干擾素α-2b(人干擾素α-2b)13.412.716.115.716.08.6重組人干擾素α-1b(人干擾素α-1b)5.64.45.04.24.62.1重組人干擾素α-2a(人干擾素α-2a)0.40.40.60.80.80.4聚乙二醇干擾素α2a5.64.95.33.81.40.1重組人干擾素β1b0.00.00.00.00.00.036國(guó)內(nèi)乙肝核酸在研管線中，GSK的ASO產(chǎn)品bepirovirsen進(jìn)度最快，目前處于臨床Ⅲ期階段。根據(jù)GSK2025年最新財(cái)報(bào)，該品種預(yù)計(jì)將于2026年提交監(jiān)管并獲批，預(yù)期2025年會(huì)有部分3期臨床數(shù)據(jù)讀出，2026年完整數(shù)據(jù)將會(huì)讀出。圖表：中國(guó)乙肝核酸創(chuàng)新藥在研情況（截至2025年2月11日）資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，藥物名稱研發(fā)企業(yè)研發(fā)階段適應(yīng)癥試驗(yàn)首次公式日期bepirovirsenGSKPhaseIII慢性乙型肝炎2023-05-06HT-101星曜坤澤PhaseII慢性乙型病毒感染2024-12-19AHB-137浩博醫(yī)藥PhaseII慢性乙型肝炎2024-11-22HRS-5635盛迪醫(yī)藥/恒瑞醫(yī)藥PhaseII慢性乙型肝炎2024-05-22elebsiran騰盛博藥PhaseIIBRII-835（VIR-2218）與聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染2023-09-08daplusiran+tomligisiran西安楊森/GSKPhaseII慢性乙型肝炎2021-03-25GSK3389404GSKPhaseII慢性乙型肝炎2018-05-30TQA3038正大天晴PhaseIb/IIa慢性乙型肝炎2024-06-04BW-20507舶臨醫(yī)藥PhaseI慢性乙型肝炎病毒感染2024-06-04RO7062931羅氏PhaseI慢性乙型肝炎2018-05-2137資料來(lái)源：侯金林等《乙型肝炎功能性治愈新藥：聚焦反義寡核苷酸和小干擾RNA》，圖表：ASO和siRNA乙肝藥物臨床數(shù)據(jù)對(duì)比38資料來(lái)源：M.-F.Yuenetal.《EfficacyandSafetyofBepirovirseninChronicHepatitisBInfection》,MariaButietal.《SequentialPeg-IFNafterbepirovirsenmayreducepost-treatmentrelapseinchronichepatitisB》，GSK官網(wǎng)，GSK公告，

圖表：Bepirovirsen完整三期數(shù)據(jù)以及上市申請(qǐng)預(yù)計(jì)在2026年完成Bepirovirsen是一種ASO藥物，能夠靶向結(jié)合由cccDNA和整合HBVDNA轉(zhuǎn)錄的所有HBVRNA，減少病毒蛋白HBsAg、HBeAg、HBcAg和HBx的表達(dá)。2019年，GSK從Ionis獲得了Bepirovirsen的許可。2021年獲得CDE突破性療法認(rèn)證，2024年獲得日本SENKU和FDA快速通道資格。Ⅱ期臨床結(jié)果：（1）B-clear試驗(yàn)：24周治療后，29%達(dá)標(biāo)，停藥后第1組試驗(yàn)中，9%接受NA治療的受試者和10%未接受NA治療者在Bepirovirsen治療結(jié)束24周后保持HBsAg和HBVDNA陰性；（2）B-Sure試驗(yàn)：評(píng)價(jià)持久性；（3）B-Together試驗(yàn)：在Arm1和Arm2分別有5(9%)和8(15%)名受試者達(dá)到研究主要終點(diǎn)。對(duì)于接受穩(wěn)定NA用藥的慢乙肝而言，先用bepirovirsen，再用Peg-IFN的序貫療法是可耐受和有效的。Bepirovirsen預(yù)計(jì)2026年數(shù)據(jù)讀出和上市：在此之前，如2025年亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（APASL2025）、2025年歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL2025)、2025年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD2025）預(yù)計(jì)也會(huì)零星公布一些有關(guān)該藥正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)。圖表：BepirovirsenⅡ期B-together臨床研究圖表：BepirovirsenⅡ期B-clear臨床研究39資料來(lái)源：Man-FungYuenetal.《EfffcacyandsafetyofthesiRNAJNJ-73763989andthecapsidassemblymodulatorJNJ-56136379(bersacapavir)withnucleos(t)ideanaloguesforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection(REEF-1):amulticentre,double-blind,active-controlled,randomised,phase2btrial》，GSK官網(wǎng)，GSK公告，2023年10月31日，GSK和Arrowhead共同宣布，已與強(qiáng)生公司旗下楊森制藥（“Janssen”）就JNJ-3989的開(kāi)發(fā)及轉(zhuǎn)讓簽訂全球獨(dú)家協(xié)議，GSK將承擔(dān)楊森和Arrowhead之間現(xiàn)有許可協(xié)議的權(quán)利和義務(wù)，負(fù)責(zé)向Janssen和Arrowhead支付總計(jì)約10億美元的預(yù)付款和潛在的里程碑付款。JNJ-3989（以前稱為ARO-HBV）最初由Janssen于2018年從Arrowhead獲得許可。Daplusiran/Tomligisiran（JNJ-3989）是一款口服衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）siRNA，該藥采用GalNAc修飾，通過(guò)誘導(dǎo)缺乏基因組物質(zhì)的病毒衣殼（HBV空殼化）的形成來(lái)抑制病毒復(fù)制。該藥由兩個(gè)觸發(fā)器組成：S觸發(fā)器JNJ-73763976，靶向所有S開(kāi)放閱讀框(ORF)mRNA包括源自整合DNA和cccDNA衍生轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)錄物，以及X觸發(fā)器JNJ-73763924，靶向存在于所有cccDNA衍生轉(zhuǎn)錄物中的XORFmRNA。臨床結(jié)果：主要終點(diǎn)是根據(jù)第44周的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，在第48周達(dá)到核苷酸類似物停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者比例。JNJ-3989組呈劑量依賴性應(yīng)答，200mg組應(yīng)答率最高（19%vs對(duì)照組2%），但HBsAg清除率（<0.05IU/mL）極低（僅4例短暫清除）。臨床意義：該研究認(rèn)為2a臨床中使用的抗病毒治療組合不足以實(shí)現(xiàn)慢乙肝功能性治愈。然而，大多數(shù)接受JNJ-3989治療的患者HBsAg大幅下降，這被認(rèn)為是建立了一個(gè)支持更好免疫控制的肝臟環(huán)境，并可能對(duì)免疫調(diào)節(jié)療法產(chǎn)生更好的反應(yīng)。旨在功能性治愈慢性乙型肝炎的聯(lián)合研究包括免疫調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的不同作用機(jī)制的聯(lián)合研究正在進(jìn)行中。后續(xù)有Ⅱb期項(xiàng)目開(kāi)展。圖表：Daplusiran/TomligisiranⅡa期臨床REEF-1研究結(jié)果圖表：Daplusiran/TomligisiranⅡb期臨床研究計(jì)劃40資料來(lái)源：J.Houetal.《XalnesiranwithorwithoutanImmunomodulatorinChronicHepatitisB》，羅氏Xalnesiran（2019年2億美金首付款，合計(jì)15億美元里程碑從Dicerna購(gòu)買）通過(guò)與肝臟中高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合而具有肝臟靶向性，形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）后，其反義鏈靶向作用于HBVRNA，通過(guò)觸發(fā)RNA干擾介導(dǎo)的HBsAg編碼序列裂解，引起RNA降解。（注：RuzotolimodTLR-7激動(dòng)劑，口服小分子免疫調(diào)節(jié)劑治療CHB）主要臨床終點(diǎn)：治療結(jié)束24周后，HBsAg陰轉(zhuǎn)比例最高的是Xalnesiran加免疫調(diào)節(jié)劑的組別：第3組為12%，第4組為23%，第1組為7%，第2組為3%，第5組為0。血清轉(zhuǎn)換率方面：第4組治療結(jié)束時(shí)為23%，治療后24周為20%，結(jié)束后48周為17%。說(shuō)明Xalnesiran+干擾素療效最好。研究顯示，無(wú)論是否使用免疫調(diào)節(jié)劑，Xalnesiran都能在治療過(guò)程中顯著降低HBsAg水平，在治療結(jié)束后48周，多達(dá)60%的參與者的HBsAg水平保持在每毫升100IU以下。圖表：XalnesiranⅡ期臨床PIRANGA研究設(shè)計(jì)圖表：XalnesiranⅡ期臨床PIRANGA研究結(jié)果41騰盛博藥Elebsiran（BRⅡ835、VIR-2218）是一種經(jīng)皮下注射給藥的靶向HBV的siRNA藥物，旨在降解HBVRNA轉(zhuǎn)錄本及限制乙型肝炎表面抗原的產(chǎn)生，其具有針對(duì)HBV及HDV的直接抗病毒活性。其是首個(gè)進(jìn)入臨床的采用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)增強(qiáng)技術(shù)的siRNA，以增強(qiáng)穩(wěn)定性并最大程度地減少脫靶活性，從而有可能提高治療指數(shù)。騰盛博藥于2020年從Vir獲得了在大中華地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化elebsiran的獨(dú)家權(quán)益。二期臨床數(shù)據(jù)：ENSURE2期研究旨在評(píng)估elebsiran+PEG-IFNα對(duì)HBsAg基線為100-3000IU/mL的慢性HBV感染者的作用。ENSURE48周治療結(jié)束（EOT）數(shù)據(jù)顯示，在治療結(jié)束時(shí)，接受200mg或100mgelebsiran+PEG-IFNα治療的參與者中分別有26.3%（5/19）或33.3%（6/18）實(shí)現(xiàn)HBsAg血清清除，而接受PEG-IFNα單藥治療的參與者中只有5.6%（1/18）實(shí)現(xiàn)HBsAg血清清除。公司于2024年11月AASLD會(huì)上以late-breaking口頭報(bào)告了ENSURE該最新數(shù)據(jù)。Elebsiran聯(lián)合tobevibart（公司乙肝中和抗體藥物）組合療法于2024年12月獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療慢性丁甘。資料來(lái)源：騰盛博藥官網(wǎng)，AASLD，圖表：騰盛博藥HBV功能治愈：聯(lián)合治療策略圖表：ElebsiranAASLD40周臨床數(shù)據(jù)42浩博醫(yī)藥AHB137：HBsAg基線水平100-3000IU/ml，ASOAHB137治療12周后，225mg和300mg劑量組HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為43%和62%（該數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于GSKBepirovirsen）。星曜坤澤HT101：HBsAg基線水平為200-5000IU/ml，GalNAc-siRNAHT-101初步臨床也表現(xiàn)出優(yōu)異的HBsAg降低數(shù)據(jù)，高劑量組治療16周HBsAg下降3.29個(gè)log資料來(lái)源：AASLD官網(wǎng),浩博醫(yī)藥官網(wǎng)，星曜坤澤官網(wǎng)，圖表：AHB-137臨床Ⅱa期12周的數(shù)據(jù)結(jié)果圖表：HT101臨床Ⅱa期12周的數(shù)據(jù)結(jié)果43正大天晴TQA3038（siRNA）于2024年4完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2024年AASLD會(huì)議上Ⅰ期部分?jǐn)?shù)據(jù)結(jié)果顯示：?jiǎn)未谓o藥劑量高達(dá)800mg的TQA3038在健康志愿者中安全且耐受性良好。研究明確了血漿藥代動(dòng)力學(xué)變量。這些數(shù)據(jù)支持該藥在CHB患者中繼續(xù)開(kāi)發(fā)。恒瑞醫(yī)藥HRS-5635（siRNA）已于2024年上半年進(jìn)入Ⅱ期臨床。目前兩款產(chǎn)品均處于臨床2期階段。圖表：HRS-5635臨床進(jìn)展資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，圖表：TQA3038臨床進(jìn)展小核酸應(yīng)用廣泛，技術(shù)成熟商業(yè)化逐步兌現(xiàn)中從罕見(jiàn)病到慢?。憾嗫钏幬镉瓉?lái)數(shù)據(jù)、商業(yè)化關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)美股小核酸龍頭投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示目錄4445產(chǎn)品獲批預(yù)期：（1）Alnylam的Fitusiran：用于預(yù)防血友病A和B患者；（2）Alnylam的Vutrisiran：獲批ATTR-CM；（3）Ionis的Donidalorsen：遺傳性血管性水腫(HAE)。產(chǎn)品重要數(shù)據(jù)：（1）Regulus的RGLS8429：miRNA，用于治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的phase1數(shù)據(jù)；（2）ProQR：?jiǎn)?dòng)RNA編輯管線；（3）wavelifescience：WVE-007（減肥增肌）有望實(shí)現(xiàn)每年1次/2次給藥；（4）諾華/Ionis的Pelacarsen：3期數(shù)據(jù)驗(yàn)證ASCVD；（5）Ionis的Zilganersen：亞歷山大病的III期數(shù)據(jù)；（6）Ionis的Olezarsen：重度高甘油三酯血癥（sHTG）的III期。資料來(lái)源：獵藥人俱樂(lè)部，JonesResearch，圖表：2025年小核酸里程碑匯總46Alynlam研發(fā)管線目前以TTR和罕見(jiàn)病為主，同時(shí)進(jìn)一步拓展到心腦血管、代謝和神經(jīng)等疾病領(lǐng)域。圖表：Alnylam核心管線總結(jié)（截至2025年JPMorgan大會(huì)）資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，472024年Alynlam主要產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售收入16.46億美元，同比+32.6%；2025年目標(biāo)實(shí)現(xiàn)收入20.5-22.5億美元，同比+24.5%-36.7%。圖表：2025年Alnylam目標(biāo)及催化劑總結(jié)資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，1663064756519121223055187243329423020040060080010001200140018001600201920202021202220232024TTRRare圖表：2019-2024年Alnylam銷售情況（億美元）48Alynlam目前擁有LNP、GalNAc和C16三種RNAi遞送系統(tǒng)。（1）LNP遞送系統(tǒng)：IV注射，公司首個(gè)品種patisiran遞送方式；（2）GalNAc遞送系統(tǒng)：與肝臟ASGPR受體結(jié)合，結(jié)合強(qiáng)度與GalNAc價(jià)數(shù)相關(guān)，公司GalNAc是三價(jià)分子，促進(jìn)了結(jié)合效率，該種遞送系統(tǒng)藥物通常是皮下注射方式，givosiran、lumasiran、vutrisiran和inclisiran均采用GalNAc注射；（3）C16遞送系統(tǒng)：一種短脂鏈，親脂性能夠與細(xì)胞膜和膜蛋白相互作用，能夠靶向多種細(xì)胞，如CNS、肺部和眼部。公司用于治療AD和腦淀粉樣血管病的ALN-APP即采用C16遞送系統(tǒng)靶向淀粉樣前體蛋白，注射方式為鞘內(nèi)注射。圖表：LNP遞送系統(tǒng)資料來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)，圖表：GalNAc偶聯(lián)物圖表：C16偶聯(lián)物（已授權(quán)給諾華）49Ionis管線布局逐步從罕見(jiàn)病向慢性病拓展：兩款罕見(jiàn)病藥物eplontersen和olezarsen（2024年12月獲批FCS）均已成功上市，而用于Lp（a）CVD治療的Pelacarsen以及用于HBV治療的Bepirovirsen預(yù)計(jì)關(guān)鍵3期數(shù)據(jù)將于2026年披露。此外HAE（遺傳性血管性水腫）藥物Zilganersen預(yù)計(jì)將于2025年獲批。圖表：Ionis2025、2026年主要催化劑資料來(lái)源：Ionis官網(wǎng)，圖表：Ionis2025年主要臨床催化50資料來(lái)源：Ionis官網(wǎng)，圖表：Ionis商業(yè)化伙伴預(yù)期合作產(chǎn)品銷售峰值圖表：Ionis2025-2028年銷售主要增長(zhǎng)潛力51Ionis整體管線布局聚焦在CNS、心血管和罕見(jiàn)病領(lǐng)域，其中神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域有多款產(chǎn)品具備較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力。圖表：Ionis自有管線資料來(lái)源：Ionis官網(wǎng)，（更新日期：2025年3月11日）圖表：Ionis合作授權(quán)的管線52資料來(lái)源：Ionis官網(wǎng)，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)目標(biāo)：增強(qiáng)穩(wěn)定性、增強(qiáng)特異性、減少毒副作用、更簡(jiǎn)單和更小的結(jié)構(gòu)降低成本同時(shí)能夠突破血腦屏障。圖表：Ionis現(xiàn)有技術(shù)路線和修飾方法53資料來(lái)源：TipLab公眾號(hào)，Arrowhead的Dyn