中國缺血性卒中二級預(yù)防

《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組通過復(fù)習(xí)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，綜合中國國情和臨床現(xiàn)狀，征求各方意見并充分討論達(dá)成共識，集體制定了《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》，并發(fā)表在2015年4月的《中華神經(jīng)科雜志》。共識大綱高血壓脂代謝異常糖代謝異常和糖尿病頸動脈顱外段狹窄顱外椎動脈狹窄鎖骨下動脈狹窄和頭臂干狹窄顱內(nèi)動脈狹窄動脈夾層卵圓孔未閉未破裂動脈瘤心房顫動其他心源性栓塞吸煙睡眠呼吸暫停高同型半胱氨酸血癥煙霧病顱內(nèi)出血后抗栓藥物的使用主要內(nèi)容阿司匹林氯吡格雷阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫西洛他唑指南的推薦意見是

基于循證研究證據(jù)的推薦MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；

2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9;6.LancetNeurol,2010,9（5）：489-4972007200420122013CHARISMA研究2長期二級預(yù)防研究急性期研究2014中國卒中/TIA二級預(yù)防指南引用的雙抗臨床研究2010CLAIR研究6FASTER研究：在輕型卒中后24小時(shí)接受氯吡格雷+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天卒中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）

3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015隨機(jī)對照研究，共納入392例發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的TIA或輕型卒中患者，分別給予氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量，繼以75mg/d）和安慰劑治療，所有患者接受阿司匹林治療，隨訪90天。主要終點(diǎn)為90天卒中發(fā)生率。聯(lián)合用藥組未顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。CLAIR研究-輕型卒中亞組：

聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林未增加顱內(nèi)出血和嚴(yán)重出血LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003氯吡格雷+阿司匹林（n=30）單用阿司匹林（n=35）顱內(nèi)出血或梗死出血轉(zhuǎn)化00其他嚴(yán)重出血00輕微出血20任何原因死亡00TIA20再發(fā)卒中02任何不良事件輕度34中度01重度01CHANCE研究為氯吡格雷+阿司匹林

治療TIA或急性輕型卒中患者提供依據(jù)研究目的研究設(shè)計(jì)納入患者療效終點(diǎn)比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用藥與阿司匹林單用降低3個(gè)月新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)的療效。多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對照臨床研究≥40歲的輕型卒中（NIHSS≤3）或TIA患者（ABCD2≥4）一級終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)卒中（缺血性或出血性）二級終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）安全終點(diǎn)重度和中度出血事件（GUSTO定義），包括致死性出血和癥狀性顱內(nèi)出血；3個(gè)月癥狀性和非癥狀性顱內(nèi)出血；總體死亡；不良事件/嚴(yán)重不良事件CHANCE研究方案CHANCE結(jié)果：基線特征70%以上納入人群是輕型卒中患者一級終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低卒中復(fù)發(fā)32%一級終點(diǎn):3個(gè)月新發(fā)卒中(缺血性/出血性)RRR=32%二級終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低血管事件31%二級終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療

未增加出血風(fēng)險(xiǎn)SAMMPRIS研究：

為氯吡格雷+阿司匹林治療sICAS（重度狹窄）提供依據(jù)NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS研究設(shè)計(jì)入組患者：發(fā)病30天內(nèi)的sICAS（重度狹窄）患者：因主要顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄70~99%導(dǎo)致非致殘性缺血性卒中/TIA的患者積極藥物治療（N=227）R兩組的積極藥物治療方案相同，包括：阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d治療90天，之后阿司匹林單藥治療血壓SBP<140mmHg(糖尿病<130mmHg)，LDL-C<1.81mmol/L，non-HDLs<100mg/dL,HbA1c<7.0%生活方式干預(yù)目標(biāo)：包括戒煙、控制體重和大部分的時(shí)間可以做到每天至少30min的運(yùn)動預(yù)期隨訪1-3年（平均32.4個(gè)月）NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS初期研究結(jié)果：

積極藥物治療組vs.支架植入組，

主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低主要終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線支架植入組積極藥物治療組隨訪時(shí)間（月）主要終點(diǎn)事件：卒中/死亡累積發(fā)生率發(fā)生率支架植入組積極藥物治療組P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS長期研究結(jié)果：

積極藥物治療組vs.支架植入組，

3年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率也顯著降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率主要終點(diǎn)事件：卒中/死亡累積發(fā)生率支架植入組積極藥物治療組隨訪時(shí)間（月）發(fā)生率支架植入組積極藥物治療組P值2年卒中/死亡20.6%10.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193Lancet2014;383:333–41SAMMPRIS研究：

積極藥物治療組vs.支架植入組，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更低P=0.0092P=0.041P<0.0011事件發(fā)生率1.NEnglJMed.2011;365(11):993–10032.Lancet2014;383:333–41SAMMPRIS研究評價(jià)MATCH、CHARISMA和SPS3研究

均提示：主要終點(diǎn)無差異，雙抗治療組出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更高納入人群對比藥物主要終點(diǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)MATCH研究13個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中/TIA的高?；颊甙⑺酒チ?5mg+氯吡格雷75mgvs.氯吡格雷75mgNS雙抗組大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更高CHARISMA研究25年內(nèi)發(fā)生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有癥狀的外周動脈疾病患者阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mgvs.阿司匹林75-162mgNS雙抗組中等程度出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更高SPS3研究3180天內(nèi)癥狀性腔?；颊甙⑺酒チ?25mg+氯吡格雷75mgvs.阿司匹林325mgNS雙抗組大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更高1.Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2012;367:817-25主要終點(diǎn)事件：MATCH——缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究——心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究——再發(fā)卒中然而，MATCH研究發(fā)現(xiàn)

起病7天內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療趨向獲益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰劑+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件隨機(jī)分組前的合格事件年齡（歲）性別ISTIA＜7天7天至1個(gè)月＞1個(gè)月（31天）＜65≥65女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件發(fā)生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷

Lancet2004;364:331–337一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，總計(jì)納入7599例接受過阿司匹林75mg/天治療且近期發(fā)生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均隨訪18個(gè)月。研究結(jié)果：阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷單藥治療缺血性卒中/TIA患者主要終點(diǎn)事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）無顯著性差異，但大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。CHARISMA研究也提示：

在缺血性事件發(fā)生30天內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療有獲益趨勢0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰劑+阿司匹林隨機(jī)分組前的缺血性事件發(fā)生時(shí)間＜30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰劑10.5%8.0%一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照注冊試驗(yàn)，總計(jì)納入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年內(nèi)）或有癥狀的外周動脈疾病患者，平均隨訪28個(gè)月。研究結(jié)果：阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林主要終點(diǎn)事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）發(fā)生率相當(dāng)；卒中亞組分析提示，與阿司匹林單藥治療組相比，雙抗組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著降低，但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

JAmCollCardiol2007;49:1982–8CHARISMA研究主要結(jié)論●對于有多個(gè)危險(xiǎn)因素但無明確心血管疾病的患者,聯(lián)合抗血小板治療無益;觀察到心血管死亡率增加,同時(shí)出血危險(xiǎn)增加。因此,對于這些患者的一級預(yù)防,不推薦使用聯(lián)合抗血小板治療。

●對于已確診的冠心病、腦血管病或外周動脈病患者,與單用阿司匹林相比,長期氯吡格雷阿司匹林治療可降低動脈粥樣硬化血栓形成事件(心臟病發(fā)作、腦卒中和心血管死亡)發(fā)生率達(dá)12.5％,嚴(yán)重出血無顯著增多,中等程度出血風(fēng)險(xiǎn)顯著更高。

伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊的缺血性卒中或TIAARCH研究終點(diǎn)該試驗(yàn)在將349例患者隨機(jī)化后8.25年時(shí)結(jié)束。平均隨訪3.4年時(shí)，A+C組和華法林組的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為7.6%（13/172）和11.3%（20/177）（對數(shù)秩P=0.2），調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為0.76（95%CI：0.36～1.61，P=0.5），兩組患者發(fā)生包括腦出血在內(nèi)的主要出血分別有4例和6例；血管性死亡分別有0例和6例（3.4%）（對數(shù)秩P=0.013）。采用三分位數(shù)分析的治療窗內(nèi)時(shí)間（INR2～3時(shí)間占67%）顯示組間無差異。

結(jié)論指出，因?yàn)檠芯咳狈πЯ?，該試?yàn)不能得出結(jié)論，應(yīng)視為一種假說。

平均隨訪12-18月ASA100mgqd.n=720R西洛他唑100mg2／d主要終點(diǎn)事件：卒中的復(fù)發(fā)(缺血性卒中、出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血)6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中n=360n=360入組和研究結(jié)束時(shí)頭顱MBI檢查除常規(guī)T1、T2、彌散加權(quán)成像(DWI)和T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。

CASISP研究CASISP研究結(jié)果顯示:

預(yù)防卒中復(fù)發(fā)：西洛他唑療效不劣于阿司匹林5%2.67%,3.62%,2.33%;6.41%01%2%3%4%治療180天時(shí)治療540天時(shí)CAASA卒中復(fù)發(fā)率(%)38.1%P>0.05使相對危險(xiǎn)下降6%中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):918主要終點(diǎn)事件缺血性卒中復(fù)發(fā)腦出血西洛他唑組12111阿司匹林組20155CASISP研究結(jié)果顯示:阿司匹林組腦出血事件與西洛他唑組比較無大差異中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):918兩組的危險(xiǎn)比為0.62(P=0.185)西洛他唑預(yù)防卒中研究2（CSPS2）設(shè)計(jì)

多中心,雙盲,隨機(jī),前瞻性對比研究278個(gè)研究機(jī)構(gòu)，

2,557非心源性栓塞的缺血性卒中患者2003年12月~2006年10月西洛他唑100mg，日2次.阿司匹林

81mg/d(雙盲雙模擬)治療時(shí)間:最少1年，

最多5年(卒中)主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況治療組患者數(shù)量發(fā)生例數(shù)整個(gè)觀察事件發(fā)