帕金森病的非運動癥狀

1、帕金森病的非運動癥狀 抑郁的治療,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經科,陳生弟,帕金森病的非運動癥狀,帕金森病非運動癥狀,只是在最近的10年神經科醫(yī)生 才開始 關注臨床非運動癥狀,抑郁 驚恐發(fā)作,疼痛綜合征,其他非運動癥狀,帕金森病非運動癥狀,睡眠障礙,帕金森病,精神癥狀,自主癥狀,腸道癥狀,癡呆,泌尿癥狀,幻覺,體位性低血壓,嗅覺損害,體溫異常,帕金森病長期跟蹤研究 悉尼多中心研究 (Hely et al, 2005),一項溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經過15-18年，剩余52個患者 多見的左旋多巴抵抗癥狀有： * 認知功能下降 84 % * 癡呆 48 % * 幻覺 50 %

2、* 抑郁 50 % * 跌倒 81 % * 窒息 50 % * 體位性低血壓 35 % * 尿失禁 41 % ( 40%是家庭護理),情緒障礙 快感缺乏，冷漠 焦慮 抑郁 認知障礙 執(zhí)行障礙 癡呆 精神癥狀 綜合動作障礙 多巴調節(jié)失調綜合征(hedonistic homeostatic dysregulation) punding,PD的神經精神特性,自主功能常見的癥狀 (%),Witjas T et al., Neuroloy 2002; 59:408-413,運動異常 夜間運動不能，震顫 “關”期肌張力障礙 RLS/PLMS 睡眠結構異常 破裂？ 睡眠效率下降 慢波睡眠減少 REM睡眠下降

3、 RBD？ 呼吸系統異常,PD的睡眠障礙-潛在原因,自主功能紊亂 直立性低血壓 泌尿和性功能障礙 便秘 PD的感官癥狀-未知的運動癥狀 與“關”期癥狀波動有關 （“關”期肌張力障礙相關疼痛） 在“關”期覺察到的一種多巴胺缺乏引起的疼痛,PD的自主功能紊亂,早期帕金森病 - 神經系統癥狀,抑郁 50% 睡眠障礙 30 - 50% 癡呆 10 % 在疾病晚期階段 精神異常 20% 藥物導致 (DLB ?),帕金森病和抑郁,常見的 煩躁 易激惹 悲傷 悲觀 Suizidal thoughts？,罕見的 負罪感 懲罰感 失敗感 妄想 Suizidal action？,流行病學比例 (4 - 70%),

4、Lemke Deuschl, 2002: Oertel and Fahn, 2003,無抑郁,Maricle et al., Neurology, 1995,抑郁,晚期PD中L-DOPA 對于情緒和焦慮的影響,抑郁對生活質量的影響： 與健康相關的生活質量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認為重要部分的滿意程度，更注重反映患者自身的觀點。 有學者研究發(fā)現：影響帕金森病人生活質量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS ）及抑郁的程度。,抑郁癥狀對PD病人的影響,帕金森病伴發(fā)抑郁的診治,帕金森病人有抑郁癥狀，絕大多數為輕至中等程度抑郁，且經規(guī)范治療癥狀改善較快、較好；少數病人有自殺傾向

5、及行為； 抑郁癥狀與PD運動癥狀不相平行，也有學者持不同觀點； 帕金森病抑郁癥狀可以是間發(fā)的，與正常的心境呈周期樣改變；？ 不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需同時抗焦慮治療； 有帕金森病合并抑郁的亞型缺乏遺傳學支持。？,PD抑郁癥狀的特點,CCMD3標準： 心境項低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會功能受 損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾 病。至少有下列癥狀中的4項 對日常生活喪失興趣，無愉快感； 精力明顯減退疲乏感； 精神運動性遲滯或者激越； 自我評價過低，自責，或有內疚感； 聯想困難，自覺思考能力顯著下降 失眠、早醒或睡眠過多。 食欲下降，體重明顯減輕 性欲減退 反復出現

6、想死念頭，或者有自殺自傷行為,抑郁的診斷標準,PD 抑郁的治療,劑末抑郁 - 左旋多巴 - 多巴胺受體激動劑,獨立波動 ？ 抑郁 - 多巴胺能藥物 - 三環(huán)類藥物 - 嗎氯貝胺 - 米氮平 - SSRI - 瑞波西汀,普拉克索對PD伴發(fā)抑郁的療效,動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性,適合劑量普拉克索在齒類動物顯示 抗抑郁 抗焦慮 anti anhedonic 特性,普拉克索抑制成年大鼠的超聲發(fā)音？ ED 50 = 0.09 mg/kg s.c. Nota Bene: 這項測試不依賴運動行為 在這項測試中，只有D2受體被激活 D2 拮抗劑、部分激動劑或者D1 受體激動劑沒有顯示出作用,Barto

7、szyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663,動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性,普拉克索對超聲發(fā)音的抑制作用,Bartoszyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索 (0.1 1 mg/kg p.o. daily)在慢性輕度壓力鼠模型的作用 與傳統抗抑郁藥比較起效更快 顯示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果,Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462,普拉克索在慢性輕度壓力模型的

8、快速起效,Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462,與基線相比，使用普拉克索治療一周后，應激動物的蔗糖攝取增加；治療二周后，在治療與未治療動物中存在明顯差異。,普拉克索 0.02-0.6 mg/kg p.o在固定間隔調節(jié)鼠操作性行為的表現反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。 普拉克索在低應答對照動物中顯著增加操作性行為，而在高應答組同樣的劑量則不會引起改變。？ 在12小時的觀察期內，普拉克索增加夜間活動，且呈劑量相關性(0.6 40 mg/kg p.o.),Lehr, Psychopharmacology

9、2002; 163: 495-500,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性,普拉克索(0.3和1.0 mg/kg s.c.) 在大鼠強迫游泳試驗中表現出抗抑郁樣作用。 SSRIs類藥物，如 舍曲林、西酞普蘭、氟西汀在強迫游泳實驗中沒有作用，但能夠加強普拉克索的抗抑郁樣作用。 在普拉克索和抗抑郁藥（丙咪嗪、阿米替林）的聯合治療中誘發(fā)出比單藥治療更強的作用。,1Maj et al., J Neural Transm 1997; 104: 525-533 2Maj, Rogoz, Pol J Pharmacol 1999; 51: 471-475,大鼠

10、和人相對應的藥代和藥效學參數,普拉克索對于鼠運動行為的有效劑量為0.3-1.0 mg/kg 在紋狀體損害的鼠中ED50 為0.4 mg/kg。 同樣的劑量也觀察到有抗抑郁作用。 大鼠口服普拉克索0.5 mg/kg，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為5.4 ng/ml，與人口服普拉克索1.5 mg t.i.d 的血藥濃度5.8 ng/ml 相似。 (Wright et al, 1997),Wright CE et al. Clin Pharmacol 1997;37: 520-525,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,普拉克索對MDD？的效果,Corrigan MH et a

11、l. Depression and Anxiety 2000, 11: 58-65,Responder*,*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment: 8 weeks,雙盲，多中心，隨機研究(n=174),weeks,Placebo Pramipexole 0.26 mg Pramipexole 0.70 mg Pramipexole 3.50 mg Fluoxetine 20 mg,* vs placebo: p 0,05,Washout,Corrigan MH et al., Depression and Anxi

12、ety 2000, 11: 58-65,* *,普拉克索對MDD的效果,Prospective observational cohort study (n=657),Depression (SPES*),0,50,100,150,200,250,300,350,400,輕微,中度,嚴重,無,基線,普拉克索平均劑量 1.05mg/d治療9周,*SPES: Short Parkinsons Evaluation Scale Reichmann H. et al. CNS Drugs 2003; 17:965-973,病例數,普拉克索對PD病人伴發(fā)抑郁癥狀的療效,普拉克索對PD病人的抗anhedon

13、ic療效,*SHAPS-D: Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale Reichmann H. et al. CNS Drugs 2003; 17:965-973,Maximum pleasure,SHAPS-D* Score,Total anhedonia,6.52,2.98,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,baseline,after 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/d,p0.0001,Prospective observational cohort study (n=135),一項治療頑

14、固雙向抑郁的研究證據,p50% reduction in HAM-D,Goldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566,Goldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566,p0.05,Clinical Global Impression Severity Score (0-7),一項治療頑固雙向抑郁的研究證據,普拉克索與舍曲林對PD病人抑郁癥狀的療效的隨機比較,PPX SER 性別(M/F) 17/16 18/16 年齡(y) 64.7+8.3 68.0+6.5 PD病程 (y) 5.8+

15、3.5 4.3+2.9 UPDRS III 27.2+12.0 27.0+10.9 L-Dopa (mg/day)482+216 429+182 HAMD Score 19.7+3.5 21.3+4.5,71 screened,67 enrolled,PPX 33,SER 34,32,27,Completed 12 weeks,1 Lost follow up,1 Lost follow up 5 adverse events 1 protocol violation,Barone , 2004.,普拉克索 3 個病人 4 個不良事件 腹痛 運動障礙 甲減 惡心 嚴重副作用: 0 因副作用退出

16、: 0,舍曲林 8 個病人 11 個不良事件 腹痛、焦慮 衰弱, 腹瀉 流感, 惡心2 心悸, 震顫 眩暈 嚴重副作用: 0 因副作用退出: 5 個病人,Barone , 2004.,副作用：普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀,Barone, P, in prep,HAM-D 17,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,randomized, single blind, group comparison (N=67),普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀,Ham-D remitters* (%),* 50% reduction in HAM-D 17,Barone, P, in prep,Randomized, single blind, group comparison (N=67),1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,普拉克索與舍曲林