抗結核藥物常見不良反應觀察與處理

1、抗結核藥物常見不良反應 觀察與處理,中國CDC結核病預防控制中心 周林,框架,一、不良反應基本概念 二、抗結核藥物常見不良反應 三、抗結核藥品不良反應處理原則 四、抗結核藥品不良反應預防,一、不良反應基本概念,（一）定義 1、不良事件（Adverse Effects，AE） 是指患者或臨床試驗受試者接受一種治療后出現的不良醫(yī)學表現，但并不一定與該治療有因果關系。 2、藥品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE） 是指藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。,3、藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格藥品在正常用法用量下

2、出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 主要包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼發(fā)反應、特異性遺傳素質等 排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況,4、藥源性疾?。―rug-induced disease） 是指藥品不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性損害而出現的一組臨床癥狀和體征 它不僅包括藥物正常用量情況下所發(fā)生的ADR，而且包括超量、誤服、錯誤及不正常使用藥物所引起的疾病。,（二）藥物不良反應的發(fā)生率,住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因藥物不良反應0.24%-2.9% 因藥物不良反應而住院的病人：0.3%-5.0%。,（三）藥品不良反

3、應分類,1、根據病因學，藥物不良反應可分為A、B、C三種類型。 （1）A型藥物不良反應：又稱劑量相關性不良反應。由藥物本身或代謝物引起，為固有藥理作用增強或持續(xù)所致。 包括藥物的副作用、毒性作用、繼發(fā)反應、首劑效應、后遺作用等。 抗結核藥的多數不良反應屬于此類，發(fā)生率高但程度一般較輕，相對容易預測和處理。 療效與安全性的平衡？,（2）B型藥物不良反應：又稱劑量不相關的不良反應。與藥物固有的正常藥理作用無關，而與藥物變性和人體特異體質有關。 包括變態(tài)反應、特異質反應等。 這類藥品不良反應難于預測，發(fā)生率低，但危險性大、病死率高。 抗結核藥中的鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏性休克，即屬此類反應。,（

4、3）C型藥物不良反應：發(fā)病機制尚不清楚。多發(fā)生在長期用藥后，難于預測。 目前尚不明確抗結核藥是否存在此類不良反應。,2、ADR發(fā)生時間分類,從最后一次給藥至首次出現ADE的時間 急性：0-60分鐘；占4.3% 亞急性：1-24小時；占86.5% 潛伏性: 大于2天；占3.5%,3. 按嚴重程度分類 一般將藥物不良反應分為輕、中、重度三級 （1）輕度：輕微的反應或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無須治療。 （2）中度：癥狀明顯，重要器官或系統有中度損害。,（3）嚴重不良反應：指在任何劑量下出現并造成下列后果之一的反應,1引起死亡; 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘

5、； 4對器官功能產生永久損傷； 5導致住院或住院時間延長。,（四）不良反應的判斷,1.抗結核治療過程中病人出現的臨床或功能異常，可能與抗結核藥品有關，也可能無關。 有研究報告，在預防性化療對象中一組服異煙肼，一組服安慰劑，結果服安慰劑一組中也有20%異常反應。,2.不良反應分析： 用藥與不良反應有無合理的時間關系； 反應是否符合該藥已知的不良反應類型； 停藥或減量后，反應是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現同樣不良反應； 反應是否可用并用藥，結核病進展，其他影響來解釋。,1、報告范圍 （1）新藥監(jiān)測期內的藥品應報告該藥品發(fā)生的所有不良反應；新藥監(jiān)測期已滿的藥品，報告該藥品引起的新的和嚴重的

6、不良反應。 （2）進口藥品自首次獲準進口之日起5年內，報告該進口藥品發(fā)生的所有不良反應。滿5年的，報告該進口藥品發(fā)生的新的和嚴重的不良反應。,（五）不良反應報告,2、報告時限 一般不良反應由單位藥事委員會集中后，每季度上報一次。 新的或嚴重的藥品不良反應應于發(fā)現之日起15日內報告 死亡病例應該即時上報。 同一廠家、相近批號的同種藥品出現3例或3例以上性質相同或相似的群體不良反應應立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應監(jiān)測中心報告。,二、抗結核藥物常見不良反應,1、肝損害,引起肝損害的主要藥物 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次

7、是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。 肝損害定義： 間隔2周以上、連續(xù)2次檢測ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限）,嚴重程度分級： 1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無相關癥狀和體征。 2、輕度肝損害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 3、中度肝損害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。 4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出現明顯肝損害癥狀和體征。,5

8、、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨床表現（4）（5）（6）（7）（8）中具備兩條。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 膽紅素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活動度40%； （4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐； （5） 肝臟進行性縮小，黃疸進行性加深； （6） 出現腹水、浮腫、出血傾向； （7） 發(fā)病10天內出現精神癥狀； （8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。,臨床表現 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個月內，可表現為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞急性肝衰竭，病

9、情迅速進展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進行性縮小，黃疸加深，出現腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時搶救可引起死亡。 肝內膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現黃疸加深持續(xù)時間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉氨酶超過正常值，但在上限2倍以內，無明顯癥狀。,臨床處理 單純轉氨酶異?；蜉p度肝損害，轉氨酶3ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現明顯癥狀應停用有關抗結核藥物。 轉氨酶3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應停止有關抗結核藥，保肝治療密切觀察。 轉氨酶5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應立即停用抗結核藥，積極保肝治療

10、，嚴重肝損害應住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現應積極采取搶救措施。,2、胃腸道反應,常見藥物 ：有利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。 臨床表現：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。 高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術后等。,臨床處理 輕微癥狀可觀察，可先采用改變用藥方法，適當減少可疑藥物劑量，和給予胃復安、抗酸藥物等輔助治療 反應嚴重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時應停用可疑藥物，在嚴重嘔吐、腹瀉時要注意電解質監(jiān)測，住院治療。,3、神經系統損害,（1）第八對顱神經損

11、害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。,臨床表現 聽力損害早期為雙耳或單耳高頻聽力損失（40008000HZ），晚期影響低頻（語言頻率5002500HZ），也可發(fā)展為全頻聽力喪失。 聽力損失有明顯的延遲作，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。 前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調、步太不穩(wěn)等。,高危因素 高日劑量，與其他耳毒性藥聯用，高強度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳毒反應的家族史。 臨床處理 主要是早期發(fā)現，及時停用有關藥物，并予以對癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸等，防止進一步發(fā)展，耳毒性往往是不可

12、逆的。,（2）視神經損害 主要藥物：乙胺丁醇 臨床表現： 早期表現眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯。 軸型視神經炎 中央纖維受損，表現視力下降，中心暗點，綠色視覺喪失，有時紅色也受影響。 軸旁型視神經炎 周圍纖維受損，表現視野缺損。 視網膜炎 表現視力下降，黃斑病變，視網膜下出血。,高危因素：應用乙胺丁醇劑量過大，原有視神經損害，糖尿病人等。 臨床處理：早期發(fā)現及時停藥，可用大劑量維生素B類，煙酸、復方丹參、硫酸鋅等輔助治療。,（3）外周神經炎 主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇 臨床表現：肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現刺痛、燒灼感，常為雙側對稱 高危因素：營養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、

13、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙酰化型或大劑量應用時 臨床處理：應用維生素B6（100200mg/日）和多種維生素及對癥（非甾體抗炎藥或對乙酰氨基酚）,（4）中樞神經損害 主要藥物：異煙肼、氟喹諾酮類，其次是丙硫異煙胺，(環(huán)絲氨酸)。 臨床表現： 記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。 誘發(fā)癲癇發(fā)作。 個別出現精神異常、幻覺等。,高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應用。 臨床處理：輕者可對癥治療維生素B6、安定等，有精神癥狀時應停用有關藥物，癥狀可逆轉。,4、過敏反應,各種抗結核藥物均可引起過敏反應。 臨床表現： 型超敏反應（速發(fā)型），表現為過敏性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥

14、物為利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類。, 型反應（細胞毒型），表現在血液方面改變，血小板減少，白細胞減少，貧血等。主要藥物為利福平、對氨基水楊酸。 型反應（免疫復合物型），表現為血清病樣反應，發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、嗜酸細胞增多等。主要藥物為利福平、對氨基水楊酸。 型反應（遲發(fā)型），表現為皮膚癢、丘疹等。各種抗結核藥均可發(fā)生。,高危因素：有過敏史和藥物過敏史，其次是有過敏反應家族史 臨床處理 皮膚瘙癢、輕度皮疹，鼻炎癥狀，對癥、抗過敏治療，密切觀察 高熱、過敏性休克、中度以上皮疹、血小板嚴重減少等應立即?？菇Y核藥物，應用腎上腺素、糖皮質激素、補液等治療 皮疹分度 輕度:皮膚潮紅，皮疹粟粒狀

15、 中度：皮疹融合成片或皮膚潰破無滲液 重度：皮疹波及大腿內側及臀部、腹股溝，或皮損有滲液、水皰、表皮增生,5、腎損害,主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 臨床表現：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴重的出現氮質血癥甚至腎功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。 臨床處理：當發(fā)現尿檢異常時，應先停藥觀察腎功能和尿常規(guī)，當腎功能不全時注意液體出入量平衡，適當應用利尿劑，必要時需透析療法,6、血液系統損害,主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。 臨床表現：粒細胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時間和凝血酶原時間延長。 高危因素：有過敏反應史，間斷用藥（利

16、福平），血液系統疾病。 臨床處理：根據具體情況予以短期糖皮質激素。鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等輔助治療。,骨髓抑制分度（觀察停藥）,7、骨關節(jié)損害,主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺。 臨床表現：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關節(jié)損害。吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現痛風樣關節(jié)痛和/或功能障礙。 高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸增高者 臨床處理：停氟喹諾酮藥后對軟骨影響消失，由吡嗪酰胺出現高尿酸血癥時，首先調整飲食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出現關節(jié)痛時需停藥,8、其他,卷曲霉素可致電解質紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特別是可引起鉀的降低； 丙

17、硫異煙胺、對氨基水楊酸可引起甲狀腺功能降低 丙硫異煙、氟喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平； 丙硫異煙胺引起唾液增多。 藥品添加劑引起不良反應（FDC）,三、抗結核藥品不良反應處理原則,1. 及時停藥 2.判定不良反應的程度 3. 解毒，對癥 4.補液促進排泄,解毒、對癥處理,原方案中含有INH，則應選用大劑量B6來解救INH中毒 PZA引起的尿酸升高可以應用別嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄 其他對癥治療：胃腸道、鎮(zhèn)靜。,激素的使用,原則 早期 適量 短程 適應癥,補液促進排泄,適量增加靜脈補液量，促進藥物排泄 每日補液量應在30005000ml，注意出入量平衡 注意水、電解質平衡，嚴防心功能不全,低

18、鉀血癥,應用卷曲霉素是應監(jiān)測電解質 嘔吐劇烈、進食差的患者應監(jiān)測電解質 頑固性低鉀血癥時應注意補鎂 補鉀指征,抑郁癥及其他精神、神經癥狀,家族史 個人性格特征 注意宣教，主動發(fā)現 與甲狀腺功能低下鑒別 精神?？漆t(yī)生會診 抗抑郁治療 調整抗結核藥物,驚厥,排除結核性腦膜炎：腰穿、核磁、CT 排除其他中樞神經系統疾患：腰穿、核磁、CT 電解質紊亂？ 酗酒？ 神經科醫(yī)生會診指導治療 調整抗結核藥物 急性發(fā)作時的應急處理,甲狀腺功能減退癥,引起的藥物：乙硫異煙胺、PAS 癥狀：疲勞、甲狀腺腫大、乏力、虛弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲減退、體重減輕、皮膚干燥、頭發(fā)干枯 檢查TSH 與抑郁癥鑒別 左旋甲狀腺素替代治療 繼續(xù)抗結核治療 TSH監(jiān)測：每月復查,1、病人在接受抗結核治療前，醫(yī)生應詳細介紹所用抗結核藥物可能發(fā)生的不良反應及表現，將不良反應及時告訴醫(yī)務人員等待處理。 2、培訓基層醫(yī)務工作者，特別是督導病人化療人員需經，了解抗結核藥物不良反應及簡單處理的常識,四、抗結核藥品不良反應預防,3、在治療前，了解病人及其家族的藥物過敏史，避免使用已知引起嚴重不良反應的同類藥物。同時了解病人有關病史及肝、腎功能、血、尿常規(guī)狀況。 4、掌握抗結核藥物各自的不良反應高危對象，在不影響療效的前提下適當調整有關藥物的劑量和藥品。,5、對有關藥物的不良反應高發(fā)對象合理使用