ThTh細(xì)胞基礎(chǔ)知識

1、精選文檔Th1/Th2細(xì)胞基礎(chǔ)知識1)Th1/Th2 分類：早在1986年，Mosmann等應(yīng)用Th細(xì)胞克隆培養(yǎng)技術(shù)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的不同，已發(fā)現(xiàn)小鼠CD4陽性細(xì)胞群是一個(gè)不均一的亞群，可分為Th1和Th2兩個(gè)功能不同的獨(dú)立亞群(見表1)。后來在人類的CD4陽性細(xì)胞群中也發(fā)現(xiàn)了Th1，Th2兩 等， 個(gè)功能細(xì)胞亞群(見表2)。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-和TNF-/ 介導(dǎo)與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成，故亦稱為炎癥性T細(xì)胞，可被視為相當(dāng)于TDTH細(xì)胞。Th1細(xì)胞在抗胞內(nèi)病原體(病毒、細(xì)菌及寄生蟲等)感染中發(fā)揮重要作用。在胞內(nèi)細(xì)菌感染時(shí)，

2、 Th1細(xì)胞優(yōu)先發(fā)育并引發(fā)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御應(yīng)答。Th1細(xì)胞持續(xù)性強(qiáng)應(yīng)答，可能與器官特異性自身免疫病、接觸性皮炎、不明原因的慢性炎癥性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等有關(guān)。Th2細(xì)胞：Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能為刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)。在T/B細(xì)胞比例較低時(shí)，Th1細(xì)胞也可能輔助 B細(xì)胞產(chǎn)生抗體(IgM、IgG2a和IgA類)。在對蠕蟲感染和環(huán)境變應(yīng)原的應(yīng)答中，主要是Th2細(xì)胞參與，以介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答為主。過度的Th2細(xì)胞應(yīng)答可能在遺傳易感的過敏性特應(yīng)癥中起重要作用。兩類CD4+Th細(xì)胞對細(xì)胞因子的反應(yīng)性各異：IFN-可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化

3、，但抑制Th2細(xì)胞增殖；IL-4誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，但可與IL-13等一起抑制Th1細(xì)胞功能；IL-2則可同時(shí)引起Th1和Th2細(xì)胞增殖。 ，可下調(diào)APC和Th1細(xì)胞活性，在誘導(dǎo)免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1和Th2細(xì)胞外，還有一類產(chǎn)生Th1和Th2樣混合性細(xì)胞因子的Th0細(xì)胞。Th0亞群可能是從Th前體向Th1或Th2細(xì)胞分化過程中的一個(gè)中間階段。此外，期有人報(bào)道還存在CD4+Th3細(xì)胞，其主要分泌TGF-2) Th1/Th2 生物學(xué)功能：(一)細(xì)胞毒性效應(yīng)作用和輔助殺傷性T細(xì)胞作用1.Th1的直接殺傷作用 表達(dá)Fasl、TRAIL的Th1通過分別結(jié)合表達(dá)Fas和DR4/DR5的靶細(xì)胞

4、，直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，主要?dú)腥镜陌屑?xì)胞和腫瘤細(xì)胞。Th1細(xì)胞還可以旁觀殺傷(bystand killing)非特異的方式優(yōu)先消除活化的APC(如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等)和T細(xì)胞，以防止免疫應(yīng)答持續(xù)處于過高的狀態(tài)。在一定條件下，也可能造成對自身組織的損害，從而參與某些自身免疫性疾病的病理過程。2. Th1輔助Tc1的細(xì)胞毒作用 Th1分泌TFN-可促進(jìn)Tc前體細(xì)胞分化成Tc1而介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。3. Th2輔助Tc2的細(xì)胞毒作用 Th2分泌的IL-4可促進(jìn)Tc前體細(xì)胞分化成Tc2而介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。 (二)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1Th1對B細(xì)胞的輔助作用 Th1可通過分泌IFN-、IL-2和表達(dá)CD4

5、0L輔助小鼠B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG2a和IgA等類抗體。2Th2對B細(xì)胞的輔助作用 Th2細(xì)胞可通過分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表達(dá)CD40，輔助小鼠B細(xì)胞合成IgG1、IgG3、和IgE等抗體，以及刺激人B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2、IgG4、IgA和IgE等抗體。Th2表達(dá)CD23(IgE低親和力受體)與B細(xì)胞上的CD21(CR2)作用參與B細(xì)胞Ig的類別轉(zhuǎn)換。(三)對巨噬細(xì)胞的活化作用Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-和TNF以及表達(dá) CD40L，可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞活化并促進(jìn)其產(chǎn)生多種介質(zhì)，參與宿主防御機(jī)制。其中Th1細(xì)胞激活M的誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)來促進(jìn)M NO的合成介導(dǎo)殺傷功能。

6、Th1分泌的IL-3和GM-CSF還誘導(dǎo)M在骨髓中的分化。LT和TNF-a活化內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)M的滲出。(四)誘導(dǎo)超敏反應(yīng)1Th1誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng) Th1被APC激活后，IL-2、IFN-、TNF和LT，激活CD8+ CTL、NK細(xì)胞和M，介導(dǎo)DTH反應(yīng)。其中，M等APC與CD4+ T細(xì)胞之間相互促進(jìn)，形成正反饋，加劇DTH的發(fā)展。2Th2誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng) Th2通過分泌IL-4、IL-6和IL-10促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgE抗體，IgE再與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力IgE受體FcR3) Th1/Th2 細(xì)胞與疾病的關(guān)系 由于Th1/Th2亞群及其相互之間的平衡在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的

7、作用，因此Th1/Th2平衡的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。目前已發(fā)現(xiàn)許多感染性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病以及移植排斥反應(yīng)等都有與Th1/Th2平衡有關(guān)。1.感染性疾病(表3) 機(jī)體通過產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答抗御不同種類的病原體，這是生物在長期進(jìn)化過程中自然選擇的結(jié)果。在病原體感染時(shí)，機(jī)體一般優(yōu)先或主要產(chǎn)生細(xì)胞免疫抑或體液免疫，其相應(yīng)的Th1/Th2細(xì)胞亞群必然占主要地位。針對細(xì)胞外感染的病原體，機(jī)體主要靠抗體和補(bǔ)體反應(yīng)加以清除，這類感染一般優(yōu)先誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的分化；如胞內(nèi)病原體感染，由于抗體分子不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此主要靠細(xì)胞免疫，如通過活化M清除胞內(nèi)感染的病原體，這類感染

8、誘導(dǎo)Th1占優(yōu)勢。如果細(xì)胞外病原體感染中Th1占優(yōu)勢，或細(xì)胞內(nèi)病原體感染中Th2占優(yōu)勢，有時(shí)反而導(dǎo)致病情惡化。(1) 抗胞內(nèi)感染的細(xì)菌針對胞內(nèi)感染的Th應(yīng)答以Th1反應(yīng)為主，Th1產(chǎn)生IFN-活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)CTL和NK細(xì)胞發(fā)揮抗感染作用。胞內(nèi)細(xì)菌感染刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，IL-12通過抑制Hh2產(chǎn)生IL-4，有利于Th1細(xì)胞發(fā)揮功能。此外，TNF-和LT還有直接殺傷作用。例如結(jié)核樣麻風(fēng)感染一般以Th1反應(yīng)為主，但瘤型麻風(fēng)患者以Th2反應(yīng)為主，導(dǎo)致預(yù)后不良，采用Th1型細(xì)胞因子IFN-和IL-2提高Th1反應(yīng)水平，可緩解其病情。(2) 抗病毒感染HIV感染患者Th1/Th2

9、平衡失調(diào)對病情發(fā)展產(chǎn)生很大影響。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1向Th2細(xì)胞漂移(shift away)學(xué)說，認(rèn)為隨著HIV感染后病情的進(jìn)展，Th細(xì)胞亞群由Th1占優(yōu)勢逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門h2占優(yōu)勢，導(dǎo)致病情的惡化，使HIV在體內(nèi)更易增殖。但也有學(xué)者主為HIV感染者的CD4+T細(xì)胞處于尚未分化的Th0狀態(tài)。目前大多數(shù)人認(rèn)為在HIV感染的進(jìn)程中，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢的地位逐漸消失，取而代之的是Th0/Th2(表4)。 (3) 抗寄生蟲感染小鼠利什曼原蟲感染是研究Th細(xì)胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠體內(nèi)占優(yōu)勢，為Th1反應(yīng)；而IL-4則促進(jìn)感染小鼠的病情惡化，易感小鼠體

10、內(nèi)主要為Th2反應(yīng)。在IFN-受體(IFN-R)缺失的小鼠體內(nèi)，利什曼原蟲的擴(kuò)散往往無法控制。BLAB/c小鼠對利什曼原蟲通常是易感的，IL-12體內(nèi)能誘導(dǎo)Th1反應(yīng)使小鼠抵抗感染。Th2與抗蠕蟲感染關(guān)系密切。Th2通過產(chǎn)生IL-4和IL-5誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生多種高水平的抗體，并引起嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的聚集和活化，從而抑制寄生蟲的感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，Th2對于鞭蟲、線蟲和絲蟲等感染有保護(hù)作用?；顒?dòng)性盤尾絲蟲病人和絲蟲病人體內(nèi)可分離出寄生蟲抗原特異性Th2克隆。2.自身免疫性疾病(表5)(1)型糖尿病 (IDDM)非肥胖型糖尿病(non-obese diabetes, NOD)小鼠是

11、人類胰島素依賴型糖尿病的良好動(dòng)物模型，Th1與 NOD發(fā)病有密切關(guān)系。在糖尿病早期，浸潤到胰島的CD4+T細(xì)胞大多為Th2樣細(xì)胞；病情發(fā)展時(shí)，Th1細(xì)胞大量產(chǎn)生的IFN-糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。注射IL-4或抗IFN-單抗，能有效地阻止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物糖尿病的發(fā)生發(fā)展。(2)實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓膜炎 (EAE)和多發(fā)性硬化癥 (MS) EAE是人類 MS的模型，是T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，主要以Th1反應(yīng)為主，病灶區(qū)IL-2和IFN-產(chǎn)生明顯增加；在恢復(fù)期，IL-4、 IL-10和TGF-產(chǎn)生增多，Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生隨之下降。用特異性Th2細(xì)胞回輸或運(yùn)用抑制Th1的藥物后，可阻止EAE發(fā)展。在MS

12、臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。3.過敏性疾病(表6) (1)支氣管哮喘支氣管哮喘是一種典型的型超敏反應(yīng)引起的疾病，有學(xué)者提出了支氣管哮喘發(fā)病的T細(xì)胞和肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞聯(lián)合致病學(xué)說，即APC加工后的抗原片段與MHC類分子形成復(fù)合物，呈遞給CD4+T細(xì)胞被活化。嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的IL-4 促進(jìn)Th0向Th2分化，后者在受到變應(yīng)原刺激后分泌IL-4、 IL-5、IL-10和 13等Th2型細(xì)胞因子，通過與相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)IgE受體(FcR )結(jié)合，引起本病的發(fā)生。因此，嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞起著雙重作用，既有免疫調(diào)節(jié)，以用作支氣管哮喘的效應(yīng)細(xì)胞。(2)接觸性皮

13、炎接觸性皮炎是一種典型的遲發(fā)型()超敏反應(yīng)，在皮損部位常在檢出分泌的IFN-的Th1型細(xì)胞，很少見到Th2細(xì)胞。Th1分泌的TNF-，誘導(dǎo)ICAM-1和L選擇素表達(dá)，使T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥部位大量浸潤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過注射細(xì)胞因子或抗體抑制Th1細(xì)胞，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，可抑制該病的發(fā)展。4.移植排斥反應(yīng)(表7) (1)腎移植排斥反應(yīng)腎移植急性排斥時(shí)Th1占優(yōu)勢，血清TNF-、IL-1和 IL-6升高，患者外周淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-和表達(dá)IL-2R水平明顯升高。從供腎組織中所獲得的CD4+和CD8+T細(xì)胞克隆主要是Th1 和Tc1。Th1和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-，可活化CTL、M和NK。此外，IFN-能夠增強(qiáng)供體腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC抗原的表達(dá)，誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。(2)移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD)可分為急性和慢性兩種。急性GVHD常以Th1反應(yīng)為主，而慢性GVHD則以Th2反應(yīng)為主。5.其他疾病(1)妊娠與Th的關(guān)系一般認(rèn)為妊娠期間全身的Th1應(yīng)答被抑制，胎盤中可表達(dá)IL-10等Th2型細(xì)胞因子，對妊娠有保護(hù)作用；而流產(chǎn)的胎盤中IL-10減少，TNF-增加。妊娠期間如發(fā)生病毒等胞內(nèi)病原體的感染，可通過IL-2、IFN-