藥物基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療【行業(yè)薈萃】

1、藥物基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療,XXXXXX醫(yī)院藥學(xué)部 XXX,2018/7/5,主 要 內(nèi) 容,據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)，各國(guó)住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%至20%，其中5%的患者會(huì)因?yàn)閲?yán)重的藥品不良反應(yīng)而死亡。 目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當(dāng)，藥品不良反應(yīng)致死占社會(huì)人口死因的第4位。 藥物毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因?yàn)樗幬锓磻?yīng)的個(gè)體差異所致；個(gè)體差異使藥品的效果差異顯著。,藥物不良反應(yīng),降壓藥的劑量范圍,各類常用藥物的有效率,藥物治療有效率,人體基因組序列,藥物與基因關(guān)系進(jìn)展,藥物基因組學(xué),定義： 研究基因變異所致的不同疾病對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新

2、的用藥方法，這一新概念被稱為藥物基因組學(xué)。 重新估價(jià)藥品，對(duì)原來(lái)一些證明“無(wú)效”或“毒副反應(yīng)大”的藥物，藥物基因組學(xué)研究有可能證明其對(duì)某些人群有較好的作用，或者說(shuō)根據(jù)基因選擇治療藥物可提高藥物的有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。,影響藥物臨床反應(yīng)的因素,內(nèi)部因素,外部因素,年齡 性別 體重 遺傳因素,劑量 飲食 合并用藥,藥物反應(yīng)個(gè)體差異,年齡 老年、兒童、新生兒,性別,身高、體重,環(huán)境因素 食物/ 吸煙 / 合并用藥,合并癥,病程,藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制,器官功能,基因型,遺傳結(jié)構(gòu),吸收 - 慢 - 快,受體 - 缺失 - 豐富,代謝 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速,排泄 - 緩慢 - 正

3、常,藥物體內(nèi)過(guò)程 吸收 藥物代謝酶 藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 分布 藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 代謝 藥物代謝酶 排泄 藥物轉(zhuǎn)運(yùn),藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,A/A 野生型純合子,X,X,X,A/a 野生型雜合子,a/a

4、 突變純合子,高活性,中活性,低活性,單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型,遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用,藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制,療效好,療效不好或無(wú)療效,毒副反應(yīng),藥物反應(yīng)的個(gè)體差異,相同藥物治療的一組人群,基因? 環(huán)境?,藥物不良反應(yīng),基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異,相同的劑量不同的血漿濃度,基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異,基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異,基因突變,基因多態(tài)性,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 異常,代謝酶 異常,受體 異常,吸收 分布 排泄,代謝,藥物效應(yīng) 異常,血藥濃度差異,藥動(dòng)學(xué) 差異,藥效學(xué) 差異,臨床合理用藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面,遺傳多態(tài)性,藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué),吸收(A),分布(D),代謝(M)

5、,排泄(E),受體,離子通道,酶,免疫系統(tǒng),細(xì)胞因子,個(gè)體化的藥物治療,品種 劑量 用藥時(shí)間 給藥途徑 療程 ,根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量,根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量,遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥,臨床用藥模式 經(jīng)驗(yàn)用藥 循證用藥 以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥 通過(guò)基因檢測(cè)，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。,為什么要檢測(cè)基因型,藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后，對(duì)于快代謝患者可以增加用藥劑量，對(duì)于慢代謝患者可以減少用藥劑量。 藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突變情況分為超快代謝、快代

6、謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測(cè)藥物代謝酶基因位點(diǎn)后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。,基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測(cè),奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑 檢測(cè)基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA),1.1基因型：GG/GG ，快代謝 藥師建議：增加藥物用量。 1.2基因型：GG/GA ，中間代謝 藥師建議：正常用量。 1.3基因型：GG/AA ，慢代謝 藥師建議：適當(dāng)減少用量。 1.4 基因型：GA/GG ，中間代謝 藥師建議：正常用量。 1.5 基因型：GA/GA，中間代謝 藥師建議：正常用量。,1.6 基因型：GA/AA， 慢代謝

7、藥師建議：減少藥物用量。 1.7 基因型：AA/GG，慢代謝 藥師建議：減少用量。 1.8 基因型：AA/GA ，慢代謝 藥師建議：減少用量。 1.9 基因型：AA/AA，慢代謝 藥師建議：更換使用藥物。,基因與-受體阻滯劑基因檢測(cè),-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。 檢測(cè)為2個(gè)位點(diǎn) （1）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為CC型，快代謝型，CT型：中代謝型：TT型：慢代謝型。 （2）、藥物作用受體：-受體，分為GG型：不敏感型；GC：中間敏感性；CC：敏感性。,1受體基因突變藥物計(jì)量調(diào)整,高血脂藥物及硝酸甘油,遺傳性耳聾 約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最

8、常見(jiàn)的基因，在我國(guó)約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)； 其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國(guó)接近20%）和線粒體DNA A1555G 突變（1%2%）。 攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險(xiǎn)。,基因多態(tài)性與耳聾,基因檢測(cè)可以有效地判別耳聾的可能性，指導(dǎo)臨床安全用藥,氯吡格雷,1、氯吡格雷是前體藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1吸收入血，通過(guò)PON1和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。 2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性代謝物的效

9、率高，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為52%左右。,華 法 林,CYP2C9*3： A/C變異， AA型，野生純合子，正常代謝， AC型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應(yīng)； CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。 對(duì)于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.,VKORC1：A/G變異， AA型，野生純合子，對(duì)藥物敏感，用藥量需減少； AG型，雜合子，對(duì)藥物中度敏感，正常用藥； GG

10、型，突變純合子，對(duì)藥物不敏感，需加大劑量。,亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677T基因,野生型純合子（CC型）-體內(nèi)葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy 10mol/L以下），人體處于健康狀態(tài)。 突變純合子（TT型）-體內(nèi)葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy 10mol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨(dú)癥、腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜合癥風(fēng)險(xiǎn)增高。 雜合子（CT）-處于野生純合子與突變純合子之間，也可能產(chǎn)生突變純合子引起的一些疾病。,應(yīng)對(duì)措施： 野生純合子基因型：為正?；蛐?，人體葉酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求補(bǔ)服葉酸即可。 突變純合子基因型：為變異基因型，應(yīng)在正常補(bǔ)服劑量的基礎(chǔ)上增加約一倍。 雜合子基因型：在正常劑量基礎(chǔ)上增加約50%。,案例分析一,33,行業(yè)借鑒,案例分析二,34,行業(yè)借鑒,文獻(xiàn)分析,Prez V, Salavert A, Espadaler J, et