第十一章-表觀遺傳學(xué).ppt

1、第11章表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)，遺傳學(xué)：研究遺傳信息的組織、表達(dá)和傳遞的科學(xué)，也是揭示生命本質(zhì)和遺傳規(guī)律的科學(xué)基因(gene):包含遺傳信息的遺傳單位，是編碼多肽鏈的特定DNA片段?；蛐停簜€(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)；Phenotype(表示型):環(huán)境條件和基因型相互作用以表示對象的形狀。性狀的遺傳符合一定的規(guī)律，身體由多種不同類型的細(xì)胞組成；身體的其他細(xì)胞具有相同的基因型。身體的不同細(xì)胞：形態(tài)差異基于不同的生理功能：基因表達(dá)模式不同。組織細(xì)胞特異性表達(dá)模式通過細(xì)胞分裂傳遞，并保持穩(wěn)定。生物的非孟德爾遺傳現(xiàn)象，果蠅的雜色(眼睛)位置效應(yīng)：野生紅眼基因W(顯性)突變白雪基因W(隱性)，基因位于

2、x染色體的長臂末端，W異位與centre附近(異色區(qū))，“W /w”共聚物表示斑眼(雜色)，即一些細(xì)胞的正常紅色、小紅部分、小紅部分和白色。w，“w/w”雜物以斑眼(雜色)顯示。也就是說，有些細(xì)胞通常是紅色的，有些是紅色的，有些是白色的。表觀存在現(xiàn)象、遺傳印跡現(xiàn)象、“馬騾”和“驢騾”對人類胚胎的三倍體自然流產(chǎn)現(xiàn)象有很大的區(qū)別：更多的染色體父親，母性產(chǎn)生了不同的、不同的病理特征。遺傳印跡現(xiàn)象，馬騾驢騾，差異很大，the history of epigenetic s is linked with the study of evolution and development。The meaning

3、 of The term“epigenetic s”has itself under sgone an evolution。present working definition : the study of mitotic ally and/Or meiotically heritable changes in gene function that cannot be expained by chat(Riggs et al.1996)，Epigenetic:沒有DNA序列變化的可遺傳表達(dá)變化(Wolffe，1999)表觀遺傳(epigenetic inheritance):通過有絲分裂和減數(shù)

4、分裂，非dnn人類基因組包含兩種信息，提供生命所需的所有蛋白質(zhì)合成的藍(lán)圖。提供基因信息何時(shí)、何地以及如何應(yīng)用的指示的表格遺傳信息，確?；蚣皶r(shí)開閉的原提示，表達(dá)模式的信息標(biāo)記：DNA特定堿基的轉(zhuǎn)化：細(xì)胞色素甲基化；染色質(zhì)組成重塑：組蛋白的乙?；?，甲基化，1，表觀修飾，表觀修飾機(jī)制1: DNA甲基化，DNA甲基化：基因組DNA中的細(xì)胞素第五個(gè)碳原子與甲基細(xì)胞素的共享結(jié)合-5-甲基細(xì)胞素(5-methylcytosing)DNA甲基化是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DMTs)完成的，這是s-腺苷蛋氨酸中的甲基細(xì)胞色素的第五個(gè)碳原子。5-mC主要發(fā)生在CpG肌苷。CpG肌肽經(jīng)常以簇狀螺紋的形式存在于結(jié)構(gòu)基因

5、的調(diào)控部分。CpG島：結(jié)構(gòu)基因5末端CpG肌肽豐富的地區(qū)。DNA甲基化基因沉默；DNA甲基化基因激活。de novo methylase(DNMT):原始甲基化酶SAM(S-adenosylmethiomine):S-:S-腺苷蛋氨酸，表觀遺傳修飾機(jī)制2:染色質(zhì)重塑，組蛋白(2)組蛋白中氨基酸殘基的甲基化與抑制富集的二色子核基因表達(dá)有關(guān)。根據(jù)H3 Lys9甲基化基因沉默等變形賴氨酸的位置，組蛋白甲基化抑制或激活基因表達(dá)也是例外。H3 Lys4甲基化基因激活，表觀遺傳修飾的復(fù)雜性，身體表觀遺傳模式的變化在整個(gè)發(fā)展過程中非常有序、嚴(yán)格控制的： RNA干擾(影響組蛋白修飾)，組蛋白結(jié)構(gòu)修飾調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)D

6、NA甲基化動(dòng)力學(xué)和組織細(xì)胞特異性基因表達(dá)模式調(diào)節(jié)，2006年10月2日瑞典皇家卡羅琳醫(yī)學(xué)院，今年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)因?yàn)锳.Z. Fire(安德魯法爾)C.C. Mello(克雷格梅洛)他們發(fā)現(xiàn)了RNA的干擾機(jī)制。據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)審查委員會(huì)公報(bào)透露，F(xiàn)ire和Mello獲獎(jiǎng)是因?yàn)椤鞍l(fā)現(xiàn)了控制基因信息流動(dòng)的基本機(jī)制”。RNA干涉？當(dāng)Fire和Mello (1998)提出dsRNA(雙鏈RNA)可以作為調(diào)節(jié)因子，觸發(fā)基因的寂寞時(shí)，人們普遍認(rèn)為反義RNA誘導(dǎo)的相關(guān)基因沉默與互補(bǔ)mRNA結(jié)合，妨礙蛋白質(zhì)的合成。Fire和Mello的工作推翻了這個(gè)說法。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞中引入了RNA，以干擾內(nèi)源性基因的功能。當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為

7、，這種RNA干擾是依靠引進(jìn)的RNA和mRNA的雜交，用反義鏈關(guān)閉mRNA的翻譯。通過設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)“RNA干擾”是否與RNA結(jié)構(gòu)有關(guān)。意外發(fā)現(xiàn)：導(dǎo)入雙股RNA的能力比導(dǎo)入單股RNA的效率高得多。只有少數(shù)分子產(chǎn)生干涉效果，暗示酶反應(yīng)或分子擴(kuò)增的存在。上述現(xiàn)象的提示：1。有一種超越單純反義RNA作用的機(jī)制。Rna靶向的作用也不能排除。3.RNA和染色質(zhì)之間的直接作用可能同時(shí)存在，影響RNA的轉(zhuǎn)錄。mirnas和SiRNA的區(qū)別，分子起源：miRNAs起源于特定的前體，在基因組內(nèi)有明確的編碼順序；Sirna可以在較長的dsRNAs中隨機(jī)生成，也可以從外來導(dǎo)入或成為內(nèi)源性基因的雙向轉(zhuǎn)錄。作用機(jī)制：在大多

8、數(shù)情況下，miRNAs與目標(biāo)mRNA 3-UTRs區(qū)域多部位不精確互補(bǔ)相結(jié)合。Sirna經(jīng)常與目標(biāo)mRNA的單個(gè)站點(diǎn)精確配對，從而導(dǎo)致目標(biāo)mRNAs分解。Lin-4的分子特性，miRNA和SiRNA的生物發(fā)生和調(diào)節(jié)特性比較，siRNA和miRNAs類似于分子特性，生物發(fā)生和作用的機(jī)制。目前，兩者分為兩類分子，這更能說明人的因素的存在，可能與發(fā)現(xiàn)過程不同。事實(shí)上，今天對miRNAs的認(rèn)識(shí)源于對SiRNA和RNAi的認(rèn)識(shí)。distinction between eu chromatic and hetero chromatic domains，rits : RNA-induced transcri

9、ption al silencing effector，第二兩個(gè)父母的等位基因差異甲基化是基因組印跡現(xiàn)象的基礎(chǔ)。prader-willy syndrome，pws(父源):肥胖，矮小，中等水平的智力低下，angelin syndrome，as(母源):共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重智力低下，疾病基礎(chǔ)：15q11貝克with-wie demann syndrome，bws: 11p 15.5，IGF 2:胰島素樣生長因子2 H19:胎兒間庫第19 cDNA克隆DMR1:差異甲基化區(qū)CTCF:鋅指蛋白，p: transcription al insulators are DNA elements that set

10、 boundaries on the actions of enhancer and silencer elements all vertebrate insulator s appear 基因組印跡是性細(xì)胞系的表觀遺傳轉(zhuǎn)化，由分布在染色體不同部分的一系列印跡中心集調(diào)節(jié)。壓印中心在壓印標(biāo)記的建立和發(fā)展中直接介導(dǎo)維持和傳遞，使親本原特異性雙親本等位基因中的一個(gè)優(yōu)先表達(dá)。印跡基因的特征，印跡基因的聚集性：目前已知的印跡基因不是單個(gè)基因在基因組中的分散分布，而是多基因集群的集合，其中一部分是父源表達(dá)，一部分是父源表達(dá)，一部分是父源表達(dá)。壓印基因DNA復(fù)制的異步化。男性生殖、女性生殖、父染色體、母染色

11、體、父系配偶、母配偶、合子、親父基因組壓印在生殖系統(tǒng)上的再編程，key features of genomic imprinting in mammas，Cis-actiis建立和維護(hù)細(xì)胞特異性表達(dá)模式的信息，應(yīng)該可以通過細(xì)胞分裂遺傳，也應(yīng)該有刪除和重建的可能性。早期原始生殖細(xì)胞(PGC)攜帶體細(xì)胞等表觀遺傳基因。PGC進(jìn)入性腺前后，這個(gè)表觀基因組開始移除。此后，在性生殖細(xì)胞中建立了性特異性和序列特異性后整形。受精后合子基因組在卵細(xì)胞質(zhì)的生理環(huán)境中啟動(dòng)與胚胎發(fā)育相關(guān)、具有嚴(yán)格時(shí)空特異性的基因表達(dá)程序。為了重建胚胎發(fā)生固有的表觀遺傳基因，刪除了生殖細(xì)胞成熟過程中建立的所有表觀遺傳修飾標(biāo)記，除了印

12、跡基因。表觀遺傳修飾的再編程對環(huán)境變化很敏感。輔助生殖介入配偶形成和胚胎發(fā)育早期(表觀遺傳編程和維持的重要時(shí)期)，注意條件控制非常重要。3，x染色體失活-表觀遺傳修飾，1 .表觀遺傳學(xué)：女性哺乳動(dòng)物細(xì)胞的x染色體失活和異種染色質(zhì)狀態(tài)；不同體細(xì)胞的失活x染色體可能不同，但如果細(xì)胞內(nèi)x染色體失活，細(xì)胞分裂中的遺傳就會(huì)穩(wěn)定下來。2.可能的機(jī)制：Xq13.3 x染色體失活中心(X-inaction center，Xic)，X染色體失活部分。Xic段大小約為1Mb，x-主動(dòng)規(guī)格轉(zhuǎn)換(xist): x染色體轉(zhuǎn)錄最早的基因，“打開框”(ORF)，大小約為17Kb。轉(zhuǎn)錄后只有一條染色體的Xist RNA包裹著

13、這條染色體，開始分化。x chromosome控制元素(Xce):與x染色體“隨機(jī)”禁用選擇相關(guān)，在xce純情況下隨機(jī)禁用；混合的時(shí)候，不是隨機(jī)的。Xsix(瞬時(shí)調(diào)節(jié)因子):CTCF結(jié)合部位表示只能在x染色體失活發(fā)生之前執(zhí)行Xist的外源開關(guān)功能。DXPas34: CpG豐富。，活性x染色體，x染色體停用過程，x染色體停用過程，兩個(gè)x染色體不穩(wěn)定的Xist基因RNA:Polycomb，4，表觀遺傳和疾病，表觀遺傳轉(zhuǎn)化異常引起的疾病(1(2)表觀修飾分子成分及功能相關(guān)蛋白編碼基因的突變。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變或明顯突變，差異甲基化CpG島結(jié)合蛋白CTCF的突變或明顯突變，染色體疾病單基因遺傳病多基因遺傳病，線粒體遺傳病，線粒體遺傳病，遺傳疾病，表觀遺傳轉(zhuǎn)化異常引起的疾病。據(jù)B. Hagb