內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的藥物藥物治療胡國(guó)新.ppt

1、糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合征。,糖尿病的藥物治療,因胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足或靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。,糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn),一、病因及發(fā)病機(jī)理,遺傳：多基因遺傳疾病病毒感染：病毒性胰島炎自身免疫：抗胰島細(xì)胞抗體繼發(fā)性糖尿?。杭膊　⑺幬锏绕渌猴嬍沉?xí)慣、肥胖等,I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴(lài)型糖尿病,IDDM）多發(fā)于兒童和青少年;胰島細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏；必需接受胰島素治療(酮癥酸中毒).,二、糖尿病分型,自身免疫中介性（1A型）:針對(duì)胰島細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽(yáng)性,可伴其他自身免疫病如Graves

2、病、橋本氏甲狀腺炎等.特發(fā)性（1B型）:酮癥起病，針對(duì)胰島細(xì)胞抗體陰性,控制后胰島細(xì)胞功能不一定明顯減退,控制后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年.,型糖尿?。∟IDDM,非胰島素依賴(lài)型糖尿?。?胰島素相對(duì)缺乏或分泌減少,伴胰島素抵抗；多見(jiàn)于40歲以后中、老年。,90%,中、老年起病常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無(wú)任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,其他特殊類(lèi)型的糖尿?。?細(xì)胞功能基因缺陷；胰島素受體缺陷；胰腺外分泌腺疾病；內(nèi)分泌疾??；藥物或者化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的糖尿病；感染；非常見(jiàn)型免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)的糖尿病；伴有糖尿病其他遺傳病妊娠期糖尿病:妊娠時(shí)初次發(fā)現(xiàn),伴糖尿病的遺傳綜合征細(xì)胞遺傳缺陷

3、胰島素作用遺傳缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常見(jiàn)免疫中介型妊娠糖尿病內(nèi)分泌腺病藥物胰外分泌病感染,糖尿病分型及病因機(jī)制的關(guān)系,遺傳因素,環(huán)境因素,III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F,胰島素分泌及/或作用不足,綜合治療:飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、糖尿病教育和血糖監(jiān)測(cè)1型：飲食控制、運(yùn)動(dòng)、胰島素終身替代治療2型：8-12周的正規(guī)飲食治療和運(yùn)動(dòng)鍛煉藥物治療（口服降糖藥、胰島素,或聯(lián)合）。治療目的：血糖全部時(shí)間內(nèi)維持在正常范圍、控制代謝紊亂防止并發(fā)癥以減少病痛、致殘、延長(zhǎng)壽命,糖尿病的治療原則,、,胰島素(insulin)胰島細(xì)胞分泌;豬牛胰重組DNA技術(shù)(

4、大腸埃希菌)口服無(wú)效;皮下注射,靜脈注射.t1/2為9-10分鐘，維持6-8小時(shí).中長(zhǎng)效制劑:珠蛋白或精蛋白結(jié)合，再加入微量鋅,常用治療糖尿病的藥物（一）胰島素,作用機(jī)制,胰島素與INsR-亞單位結(jié)合，激活-亞單位的自身磷酸化，激活-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng),糖代謝血糖來(lái)源減少-抑制糖原的分解和異生增加葡萄糖利用-促進(jìn)葡萄糖的酵解與氧化增加糖原的合成和貯存脂肪代謝促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解，減少游離型脂肪酸和酮體的生成蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，加速蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解促進(jìn)鉀離子內(nèi)流提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度,胰島素通過(guò)與特異性胰島素受體結(jié)合對(duì)代謝過(guò)

5、程有廣泛的影響,藥理作用,I型糖尿病II型糖尿病經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未得到控制者糖尿病合并感染、妊娠、分娩、手術(shù)等應(yīng)激情況糖尿病酮癥酸中毒或伴嚴(yán)重并發(fā)癥糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀:胰島素+葡萄糖+氯化鉀-靜滴，以防治心肌梗死時(shí)或其他心臟病變時(shí)的心律失常,用于以胰島素缺乏為主的各型糖尿病,臨床用途,1.低血糖：輕者-饑餓感、心慌等，可飲糖水糾正；重者-精神錯(cuò)亂、驚厥或昏迷、休克需立即靜注50葡萄糖40-60ml。2.過(guò)敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克，重者更換制劑或試服口服降血糖藥。,不良反應(yīng),3.胰島素抵抗或胰島素耐受性：發(fā)生率為0.1%-3.6%。與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體有關(guān)，改用不同

6、動(dòng)物屬的制劑或加用口服降血糖藥。4.注射部位皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良5.治療矛盾：對(duì)部份長(zhǎng)期失控的糖尿病人，如在短期內(nèi)達(dá)到強(qiáng)化控制，則多種長(zhǎng)程合并癥將在半年內(nèi)顯著惡化。,不良反應(yīng),（二）口服降糖藥,磺酰脲類(lèi)sulfonylurea,胰島素增敏劑euglycemicagent,雙胍類(lèi)biguanides,葡萄糖苷酶抑制劑glucosidaseinhibitor,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,1、磺酰脲類(lèi)甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖寧,D860,)氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide）格列美脲（glimepride）格列喹酮（gl

7、iquidone,糖適平）格列齊特（gliclazipe,達(dá)美康）,第一代,第二代,第三代,降血糖作用是通過(guò)：與胰島細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，阻滯ATP敏感的K+外流細(xì)胞膜去極化增強(qiáng)電壓依賴(lài)性Ca+通道胞外Ca+內(nèi)流胰島細(xì)胞分泌和釋放胰島素抑制胰高血糖素的分泌增加組織對(duì)胰島素的敏感性對(duì)正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，對(duì)胰島功能完全喪失或胰腺切除者無(wú)效,藥理作用,、大部份型糖尿??；體重正?；蚱驼?；尚保持一定的胰島細(xì)胞功能。、I型糖尿病配合胰島素用于對(duì)胰島素耐受的病例。、氯磺丙脲與格列本脲能促進(jìn)抗利尿激素的分泌，治療尿崩癥。,用途,不良反應(yīng),低血糖反應(yīng)，發(fā)作較胰島素緩慢，但持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)15天，

8、可致死亡；常見(jiàn)有皮膚過(guò)敏,胃腸不適,神經(jīng)痛,也可致肝損害,尤以氯磺丙脲多見(jiàn)。繼發(fā)性失效，多在用藥1月至數(shù)年后出現(xiàn)。換用其它磺脲類(lèi)藥物仍可能有效。,氯磺丙脲:作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，低血糖反應(yīng)較多見(jiàn)。血中半衰期為3036小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間為2265小時(shí)。肝損害多見(jiàn)糖適平：由肝、膽清除適用于合并腎臟功能障礙的患者。致畸，影響注意力集中格列齊特：抗凝強(qiáng)，低血糖反應(yīng)罕見(jiàn)且較輕格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反應(yīng)較短暫,部分藥物的特點(diǎn),羅格列酮（rosiglitazone，文迪雅）環(huán)格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）,2、胰島素增敏藥,格列

9、酮類(lèi),胰島素抵抗和2型糖尿?。坏脱前l(fā)生率低；嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。,注意肝毒性,激活過(guò)氧化物酶增殖體受體,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,脂肪細(xì)胞分化，總數(shù)增加,阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性,減低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子的表達(dá),改善胰島細(xì)胞,增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄和合成,改善胰島素抵抗改善脂代謝紊亂改善胰島細(xì)胞功能防治2型心血管并發(fā)癥,苯乙福明（Phenformin,苯乙雙胍）甲福明（Metformin,二甲雙胍）降糖作用不依賴(lài)于胰島功能的完整性，胰島功能完全喪失的糖尿病人，仍有降血糖作用。,3、雙胍類(lèi),適用于輕癥糖尿病，尤其是肥胖病人單用飲食控制無(wú)效者，常與磺酰脲類(lèi)或胰

10、島素合用,機(jī)制,減少食物吸收(輕瀉),促糖酵解抑糖異生,促進(jìn)組織攝取與利用、消耗葡萄糖。,大劑量可引起吸收不良，易導(dǎo)致維生素B6及葉酸缺乏；嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生乳酸血癥、酮血癥（促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解），肝、腎功能不良者更易發(fā)生。,不良反應(yīng),四.-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose）,機(jī)制：抑制-糖苷酶后，能減少碳水化合物水解變成糖的過(guò)程，降糖作用緩和。治療型糖尿病不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)服藥期間增加飲食中碳水化合物比例，限制單糖攝入量,瑞格列奈(repaglinide)非磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥,作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)相似,促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。口服起效迅速（15min）,半衰期短（約lh）,作用短暫,餐前給

11、藥可較好地控制餐后高血糖的出現(xiàn)。主要適用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者,糖尿病腎病者。,5.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥,四、糖尿病的藥物治療方案,1.型糖尿病治療方案,飲食、體育運(yùn)動(dòng)胰島素替代治療：常規(guī)治療、強(qiáng)化治療。（1）胰島素制劑的選擇：糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷、糖尿病兼各種應(yīng)激情況,（2）胰島素劑量及調(diào)節(jié)：劑量必須個(gè)體化。速效胰島素(RI或CZI),按照每日尿糖排出總量,每2g糖增加RI1U,調(diào)整目標(biāo)為空腹血糖140mg%,餐前尿糖(-)。,主要應(yīng)用于新診斷無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的青少年I型糖尿病、妊娠期糖尿病以及接受胰島素泵治療者。早餐前注射中效與速效胰島素,晚餐前注射速效胰島,夜宵前注射中效

12、胰島素;早、午、晚餐前注射速效胰島素,夜宵前注射中效胰島素;早、午、晚餐前注射速效胰島素,早餐前同時(shí)注射長(zhǎng)效胰島素,或?qū)㈤L(zhǎng)效胰島素分兩次于早、晚餐前注射,全日量不變。胰島素劑量的分配應(yīng)是早餐前最大,午餐前最小,劑量應(yīng)以能控制血糖至良好或一般水平,不出現(xiàn)低血糖為宜。,(3)強(qiáng)化治療,（1）飲食、體育運(yùn)動(dòng)（2）藥物治療：口服降糖藥(OHA)。肥胖患者:最理想的是二甲雙胍或阿卡波糖,必要時(shí)加入一種磺酰脲類(lèi)藥物。非肥胖患者:首先選用磺酰脲類(lèi)藥物,逐漸可加入二甲雙胍或阿卡波糖。癥狀嚴(yán)重者先使用胰島素治療,待血糖控制后根據(jù)胰島功能判斷是否改用OHA。OHA用至最大劑量仍無(wú)法控制血糖的患者:胰島素。,.型糖

13、尿病的治療方案,第22章甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物治療,甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢是多種原因引起甲狀腺功能過(guò)強(qiáng),代謝率增高的一組常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病基礎(chǔ)代謝率增高神經(jīng)興奮性增強(qiáng)甲狀腺腫大,Graves病主要是在遺傳基礎(chǔ)上因感染、精神刺激等應(yīng)激因素作用誘發(fā)自身免疫反應(yīng)所致。（抗甲狀腺刺激性抗體）.抗甲狀腺刺激性抗體有類(lèi)似TSH的作用,(一)病因和發(fā)病機(jī)制,（1)眼征；（2)局部的粘膜性水腫；（）甲狀腺性杵狀指。其他癥狀：代謝增高綜合征:怕熱多汗、低熱、倦怠乏力；食欲亢進(jìn)，體重減輕、消化不良神經(jīng)興奮性增高:易激動(dòng)、煩躁易怒、多動(dòng)、多言、神經(jīng)過(guò)敏、失眠、猜疑等心血管:心率增快、

14、心房顫動(dòng)、收縮壓增高,脈壓加大運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)肌無(wú)力、肌萎縮、骨質(zhì)疏松和骨痛等,(二)臨床癥狀,內(nèi)科治療：藥物硫脲類(lèi)碘化物-受體阻斷放射性碘(131I)：破壞腺組織手術(shù)：甲狀腺次全切除,甲亢的治療方法,1.硫氧嘧啶類(lèi)(thiouracils)：甲基硫氧嘧啶(methylthiouracil)丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil),(一)硫脲類(lèi)(thioureas),2.咪唑類(lèi)(imidazoles)：甲巰咪唑(thiamazole,他巴唑tapazole)卡比馬唑(carbimasole,甲亢平),甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)及抗甲狀腺藥的作用環(huán)節(jié),【藥理作用pharmacolgica

15、laction】,1.作用機(jī)制mechanism,(1)抑制甲狀腺激素合成：,抑制過(guò)氧化酶,酪氨酸碘化,碘化酪氨,氨酸耦聯(lián),甲狀腺激素合成,對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故改善癥狀常需23周，恢復(fù)基礎(chǔ)代謝率需12個(gè)月,(3)抑制免疫反應(yīng):使甲狀腺刺激性免疫球蛋白，對(duì)甲亢病因(與自身免疫機(jī)制異常有關(guān))起一定治療作用,(2)抑制外周T4轉(zhuǎn)為T(mén)3:丙基硫氧嘧啶重癥甲亢、甲狀腺危象首選,(2)療程長(zhǎng)(12年)，停藥過(guò)早易復(fù)發(fā)，4070痊愈,2.作用特點(diǎn)：,(1)起效緩慢，待貯存的激素耗盡才顯效，故需約12個(gè)月基礎(chǔ)代謝恢復(fù)正常,2.甲亢術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后復(fù)發(fā)：術(shù)前控制甲狀腺機(jī)能接近正常，以利于手術(shù)，減少并發(fā)癥和

16、死亡率。術(shù)前兩周加服大劑量碘劑,【臨床應(yīng)用clinicalapplication】,甲亢(hyperthyroidism)的內(nèi)科治療：輕度、中度或不宜手術(shù)和放射性碘治療者,3.甲狀腺危象(thyroidcrisis)輔助治療：,(1)主要用大劑量碘劑抑制T3,T4釋放(2)合用大劑量硫脲類(lèi)阻止T3,T4合成(3)合用阻斷劑控制交感神經(jīng)功能,2.過(guò)敏反應(yīng)(allergicreaction):常見(jiàn)為皮疹、嚴(yán)重者可致剝脫性皮炎需停藥或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療3.粒細(xì)胞缺乏癥(agranulocytosis):本類(lèi)藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率0.30.6，一般在23月內(nèi)，以甲基硫氧嘧啶和甲亢平為多見(jiàn)。應(yīng)定期查

17、血象，如出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱應(yīng)立即檢查或停藥等。,【不良反應(yīng)adversereaction】,1.胃腸道反應(yīng)：厭食、嘔吐、腹瀉,4.甲狀腺腫大(Thyromegaly)和功能減退(hypofunction)：甲狀腺充血、代償性增生腫大、變脆、功能減退,原因,T3,T4,負(fù)反饋減弱,TSH分泌,5.影響胎兒和哺乳兒甲狀腺功能：能透過(guò)胎盤(pán)和乳汁排出，故新生兒、妊娠、哺乳期婦女禁用6.禁忌癥：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲亢、甲狀腺癌,二.碘(iodine)和碘化物(iodide)【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.小劑量碘作用：甲狀腺激素合成的原料應(yīng)用：防治單純甲狀腺腫:食鹽中加入碘化鉀或碘化鈉(1:100001:1000

18、00),2.大劑量碘作用：(1)抑制甲狀腺激素釋放(Inhibitionofthyroidhormonerelease),DisulfidebondreductionTGhydrolysis,TG:thyroglobulinGSH:reducedglutathin,(2)抑制甲狀腺激素合成:,(3)抑制TSH對(duì)甲狀腺的刺激作用,甲狀腺縮小、變硬、血管減少利于手術(shù),抑制過(guò)氧化酶,酪氨酸碘化和碘化酪氨,氨酸耦聯(lián),甲狀腺激素合成,3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂:甲亢、甲狀腺功能減退、甲狀腺腫，可通過(guò)胎盤(pán)和進(jìn)入乳汁,應(yīng)用,1.甲亢術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前兩周加服,2.甲狀腺危象的治療:配合服用硫脲類(lèi),【不良反應(yīng)】,1.一般反應(yīng)：咽喉不適、呼吸道刺激,2.過(guò)敏反應(yīng):發(fā)熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫,四.放射性碘(radioiodine)臨床應(yīng)用131I：t1/28d,藥后一個(gè)月放射能消除90，藥后2個(gè)月消除99以上,射線(占99%,射程2mm),破壞甲狀腺組織,甲亢治療:硫脲類(lèi)無(wú)效不宜手術(shù)或復(fù)發(fā)者,射線(占1%,射程長(zhǎng)),體外測(cè)定射線,甲狀腺功能測(cè)定,20歲以下、妊娠、哺乳婦、腎功能減退、甲狀腺危象,【不良反應(yīng)】,1.甲狀腺功能低下(hypothyroidism)：發(fā)生率36,2.是否致癌和誘發(fā)白血病？,【禁忌癥】,三.受體阻斷藥(-adreno