阿爾茨海默病的發(fā)病機制、藥物治療及進(jìn)展

1、老年癡呆癥的發(fā)病機制和藥物治療的進(jìn)展，老年癡呆，阿洛里斯阿祖默，德國巴伐利亞州的精神病醫(yī)生和神經(jīng)解剖學(xué)家，1907年以一名51歲女性患者為對象，發(fā)現(xiàn)了進(jìn)行性記憶和語言能力喪失及識別能力障礙，病情逐漸惡化，4年半后死亡，病海發(fā)現(xiàn)了腦萎縮，痣，神經(jīng)原纖維變化。隨著Alzheimers original patient 3360 Auguste d .Alzheimers disease，世界老年人口的增加，威脅老年生活三大疾病之一的Alzheimers himers病的發(fā)病率也在上升。其原因和病因尚未查明，臨床上仍然沒有治愈的方法。老年癡呆癥的治療劑目前為止只有少數(shù)幾個短的治療期可以用于早期、中期

2、治療，而且用于末期疾病的有效治療劑不足。因此，目前各國正在加快開發(fā)工作。阿茲海默癥(老年癡呆癥，AD)也被稱為老年癡呆。以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損傷為特征的一級中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生在老年時期和老年時期。這種病隱蔽起來，進(jìn)展嚴(yán)重，一般23年后癥狀明顯，進(jìn)行510年。摘要阿爾茨海默病是以進(jìn)行認(rèn)知功能障礙和記憶損傷為特征的主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機制主要是“膽堿能理論”和“淀粉樣蛋白理論”。妨礙致病性a的合成和沉積的藥物目前是研究熱點，鈣拮抗劑、抗氧化及自由基清除劑、基因治療也是熱點研究方向。但是，這種特效藥的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段，目前臨床用藥大部分集中在阿爾茨海

3、默病的各種癥狀上。主要是改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)(膽堿酯酶抑制劑)，改善腦代謝及血液循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非類固醇性抗炎藥、免疫療法等也在研究中，已經(jīng)在臨床上使用了部分。臨床癥狀，(1)認(rèn)知功能障礙：AD的早期征兆，早期短期記憶障礙基礎(chǔ)，容易遺忘的名字等抽象名詞；(2)地點方向力和人物方向力障礙：經(jīng)常迷路，表現(xiàn)為過去不太認(rèn)識的人；(3)精神行為異常：失眠、躁動、健忘、被害妄想；(4)可能死于感染或其他疾病。病理變化，AD的典型病理變化，由于大范圍神經(jīng)元丟失導(dǎo)致的腦組織萎縮，新皮層和海馬神經(jīng)元神經(jīng)纖維纏結(jié)，大腦中淀粉樣蛋白(amyloid peptide，a)沉積，導(dǎo)致老年性斑點，發(fā)病機制，1，

4、淀粉樣蛋白假說是目前被廣泛接受的AD的主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的a在大腦實質(zhì)上沉積，開始病理級聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致大范圍神經(jīng)元的丟失。腦組織的破壞損害了功能，出現(xiàn)了癡呆癥狀。a沉積形成的SP是AD的主要病理特征。最小的淀粉樣蛋白(APP)是a的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)皮細(xì)胞溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解相關(guān)的分泌酶有3類。應(yīng)用程序中，如果687部位先被分泌酶水解，711/713部位分泌的770個氨基酸殘基，就不會產(chǎn)生淀粉樣蛋白a。在671部位先被分泌酶水解，在711/713部位被分泌酶水解，產(chǎn)生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42是可以沉淀以形成SP的致病形式。發(fā)病機制，

5、2，微管相關(guān)蛋白異常理論AD的另一病理特征是NFT。tau蛋白是含磷微管相關(guān)蛋白。AD患者的tau蛋白異常高度磷酸化和糖基化，失去促進(jìn)微管組裝的活性，導(dǎo)致微管蛋白(Tubulin)分子間廣泛的交聯(lián)，影響細(xì)胞信號傳遞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，變形tau蛋白本身形成雙螺旋纖維絲，成為NFT的主要成分之一。發(fā)病機制，3，基因突變學(xué)說AD相關(guān)突變基因是21號染色體上的APP基因，14號染色體上的舊1基因和1號染色體上的舊2基因，19號染色體上的apolipoprotein e基因。(1)APP基因。這個基因突變是APP的異常水解，產(chǎn)生毒性a。(2)老素基因(Presenilin，PS)、老素PS1和PS2的突變

6、參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進(jìn)a沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，引起鈣穩(wěn)態(tài)障礙，增加tau蛋白磷酸化及眺望因子，增加糖原合成激酶(GSK3)活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果表明，有PS1基因缺陷的個人都患有AD，70%的早期發(fā)型家族性AD是由PS1引起的。(3)載脂蛋白e基因、等位基因4的增加或減少2會導(dǎo)致載脂蛋白e的異常表達(dá)。載脂蛋白e(載脂蛋白e，ApoE)促進(jìn)a的形成，減少a的去除，促進(jìn)tau高度磷酸化，形成雙鏈螺旋絲，減少乙酰膽堿合成。發(fā)病機制，4，神經(jīng)細(xì)胞凋亡的最終共同途徑神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞凋亡的“最終共同途徑”是氧化應(yīng)激(自由基生成過多)和鈣穩(wěn)態(tài)障礙(大量離子內(nèi)流

7、)。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載會破壞線粒體膜，蛋白質(zhì)激酶和磷酯酶可能過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞變性、功能喪失和細(xì)胞凋亡。自由基增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的積累，鈣離子加速自由基的生成，兩者形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死或死亡調(diào)節(jié)程序。老年癡呆癥的流行病學(xué)，年齡是主要危險因素，年齡患病率65-743 75-8418.7% 85 47，AD的分期，輕24年，一般210年，嚴(yán)重13年，疾病免疫炎癥反應(yīng)，如50200m球結(jié)構(gòu)露點附近的許多膠質(zhì)細(xì)胞增殖，由細(xì)胞外沉積中的剩余神經(jīng)元突起組成，如a，主要是：新皮層海馬丘腦杏仁核，神經(jīng)病理學(xué)2，神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染色)，神經(jīng)原纖維扭聚，包含鋁蛋白cummings和back，Perry

8、 et“b”behavior(行為異常)神經(jīng)癥狀和體征精神病癥狀“c”cognition(認(rèn)知功能障礙)，臨床癥狀，臨床癥狀記憶障礙，早期以最近的記憶下降為主，剛剛發(fā)生的事情“忘記比忘記快?！?疾病后期的長期記憶也會受到影響，影響日常生活。認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)、新知識的學(xué)習(xí)困難、工作計劃的下降、新工作的執(zhí)行能力不足、隨著時間的推移而增長?？谡Z詞匯減少，單詞查找困難，對話能力下降，命名障礙，錯誤的語言障礙，閱讀理解能力受損。計算能力障礙：計算錯誤，付錯了錢，結(jié)果連最簡單的計算都算不上。臨床癥狀識別障礙，視覺空間障礙：穿大衣的時候手不能伸到袖子里，桌布不能與餐桌邊緣對齊，迷路，不能畫最簡單的幾何圖形

9、。使用損失：失去熟悉的技能，連勺子和筷子都不拿。失?。翰恢犁R子中的自己，和鏡子中的自己對話，不知道愛人和熟悉的朋友的人。，圖表測試2336055，正常，中度認(rèn)知功能障礙，輕度認(rèn)知功能障礙，中功能障礙，臨床癥狀精神障礙，異常敏感性，可疑，興奮，容易悲傷，焦慮，抑郁。整天忙，重復(fù)無意義的行動，漫無目的的徘徊，半夜起床活動或吵鬧等。整天無所事事，沉默寡言。有些人忽略了吃飯或貪吃。輔助檢查，1神經(jīng)心理學(xué)：簡單智能狀態(tài)檢查量表(MMSE) 2神經(jīng)影像3神經(jīng)電生理學(xué)4其他檢查腦脊液(CSF)常規(guī)檢查；CSF的tau蛋白升高，A42降低，通常，AD，影像檢測，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮：MRI MCI的生物學(xué)指標(biāo)，正常

10、，MCI，11 cs b-13 pet對照，B:0-2 HR， 68歲的健康女性；10 mCi of 11CSB130-2 HR；Wilson，verhoeff and houle university of Toronto，a，b，pet掃描是AD患者大腦中a沉積的Sunday，January 12，2003 posted :疾病的隱性攻擊，進(jìn)展緩慢；臨床依據(jù)或特殊檢查結(jié)果表明，癡呆是由全身性傳播疾病或腦部疾病引起的。由于中風(fēng)等突然發(fā)作不足，疾病初期沒有局部神經(jīng)系統(tǒng)跡象。鑒別診斷，1 .輕度認(rèn)知功能障礙(MCI):一般只有記憶力障礙，沒有其他認(rèn)知功能障礙。2.抑郁癥：表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，對各種事

11、情缺乏興趣，睡眠障礙也容易疲勞或虛弱。3.其他疾病引起的癡呆：血管性癡呆、帕金森病癡呆等。神經(jīng)細(xì)胞死亡原因淀粉樣斑塊？神經(jīng)纖維纏結(jié)？其他遺傳因子、APOE基因的APOE4等位基因是晚AD的主要危險因素。但是為了選擇AD的所有潛在遺傳因素，有很多事情要做。AD等障礙，AD等神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致朊蛋白、帕金森病和亨廷頓病癡呆的大腦異常蛋白沉著、早期診斷、早期準(zhǔn)確診斷越多，MRI(藥物控制癥狀)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)，原因和相關(guān)因素，以及大腦發(fā)育和保存，生活方式和環(huán)境，AD的全球流行，美國AD的發(fā)生最常見的現(xiàn)在案例：約500萬人，占全球AD患者的近三分之一

12、。 65歲以上后，5歲的患病率翻了一番。85歲以上的人中近50人患有AD。到2050年，預(yù)計將有1600萬美國人患上AD。AD的全球流行率、印第安納波利斯的非裔美國人癡呆和AD的數(shù)量是尼日利亞伊巴坦非洲人患病人數(shù)的兩倍，美國的日本移民比日本當(dāng)?shù)厝说腁D患病率高。AD的全球流行率估計歐洲目前有550萬人患有癡呆，發(fā)展中國家目前有1800萬人患有癡呆，其中66人生活在發(fā)展中國家的中國流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示60至69歲85歲以上的患者可以達(dá)到35% 40%。目前，我國有600萬左右的老年癡呆患者，據(jù)推測，隨著社會老齡化，疾病數(shù)將翻倍，在世界各國已排在第一位。但是意識到自己病了，去醫(yī)院的人只有15%。也就是

13、說，85%的人沒有接受治療。目前的研究趨勢，對疾病的原因和疾病的世界流行進(jìn)行持續(xù)的研究，可以特別注意文化差異的原因決定動物和群體的研究，預(yù)防或治療，阻止致病a的合成和沉積的藥物目前的研究熱點，鈣拮抗劑，抗氧化和自由基清除劑，基因治療也是一個熱門的研究方向。但是這種特效藥的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段。目前臨床用藥物大部分是針對老年癡呆癥相關(guān)癥狀，主要是膽堿能神經(jīng)傳遞治療劑(膽堿酯酶抑制劑、改善大腦代謝及血液循環(huán)的藥物等)。激素替代療法、非類固醇性抗炎藥、免疫療法等也在研究中，已經(jīng)在臨床上使用了部分。第三，發(fā)病機制()1，淀粉樣蛋白假說是目前公認(rèn)的AD的主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的a在大腦實

14、質(zhì)上開始病理級聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元損失。腦組織的破壞損害了功能，出現(xiàn)了癡呆癥狀。a沉積形成的SP是AD的主要病理特征。最小的淀粉樣蛋白(APP)是a的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)皮細(xì)胞溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解相關(guān)的分泌酶有3類。應(yīng)用程序中，如果687部位先被分泌酶水解，711/713部位分泌的770個氨基酸殘基，就不會產(chǎn)生淀粉樣蛋白a。在671部位先被分泌酶水解，在711/713部位被分泌酶水解，產(chǎn)生A40和A42。其中A40為主要形態(tài)，而A42以致病形態(tài)形成沉淀。第三，病因2，微管相關(guān)蛋白異常理論AD的另一病理特征NFT。tau蛋白是含磷微管相關(guān)蛋白。AD患者的tau蛋白通過異常高的磷酸化和糖基化，失去了促進(jìn)微管組裝的活性，導(dǎo)致小管蛋白(Tubulin)分子間廣泛的交聯(lián)，影響細(xì)胞信號傳遞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，變形tau本身形成雙螺旋纖維絲，成為NFT的主要成分之一。第三，發(fā)病機制()3，基因突變學(xué)說AD相關(guān)突變基因是21號染色體上的APP基因，14號染色體上的肌球蛋白1基因和1號染色體上的肌球蛋白2基因，19號染色體上的載脂蛋白e基因。(1)APP基因。這個基因突變是APP的異常水解，產(chǎn)生毒性a。(2)老素基因(Presenilin，PS)、老素PS1和PS2的突變參與了AD