異丙托溴銨用于圍手術(shù)期慢阻肺的IV期研究

1、異丙托溴銨用于圍手術(shù)期慢阻肺的IV期研究Ipratropium bromide in Peri-Operative COPD study (IPO-COPD study, 244.2514),.,慢阻肺是導(dǎo)致全球發(fā)病率和死亡率的主要原因,.,1 GOLD 2016 2 Halbert RJ et al. Chest. 2003 May;123(5):1684-92 3 Chan-Yeung M et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2004 Jan;8(1):2-14.,歐洲及北美2： 4-10% 亞太3： 6.3%,慢阻肺和腫瘤具有相關(guān)性手術(shù)風(fēng)險增加,.,van Ges

2、tel YR et al. Thorax. 2009 Nov;64(11):963-7.,一項研究，納入3371例擇期非心血管手術(shù)的患者，其中1310例慢阻肺患者，評估其腫瘤發(fā)生風(fēng)險。主要終點為隨訪中位時間5年的腫瘤死亡率。,慢阻肺患者的腫瘤風(fēng)險： 所有腫瘤HR:1.61 (1.25 - 2.06) 肺癌HR： 2.06 (1.32 - 3.20),慢阻肺并非是任何手術(shù)的絕對禁忌4,慢阻肺常與其他疾病同時存在，包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等，并對疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響3。,慢阻肺患者手術(shù)風(fēng)險增加,.,我國40歲以上慢阻肺發(fā)病率為8.2%2。,1 劉入倉

3、等.關(guān)于慢性阻塞性肺疾病發(fā)病的多因素分析.中外醫(yī)學(xué)研究.2014;12(6):84-85 2 張賢 等.中心城區(qū)慢性阻塞性肺病現(xiàn)況調(diào)查.上海醫(yī)藥.2015;36(4)：44-45 3蔡柏薔.應(yīng)重視慢性阻塞性肺疾病的合并癥問題.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):245-247 4 Celli BR et al.Eur Respir J 2004; 23: 932946,慢阻肺發(fā)病的影響因素由大到小排序為： 年齡慢阻肺家族史吸煙性別1,手術(shù)風(fēng)險增加,慢阻肺患者發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的風(fēng)險是非慢阻肺患者的2.7-4.7倍,.,Celli BR et al.Eur Respir J 2004; 2

4、3: 932946,2.7-4.7倍,術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險,肺功能影響術(shù)后肺部并發(fā)癥,.,1 楊海玲.術(shù)前肺功能檢查對非胸部手術(shù)慢阻肺患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的臨床預(yù)測價值.實用醫(yī)學(xué)雜志.2015;31(5):779-782 2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2016,反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)：引起圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥,.,反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)：存在高危因素的患者，迷走神經(jīng)張力增高、氣道炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、氣道狹窄以及氣道阻力增高，并引起一系列圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥。,王天佑 . 中華胸心血管外科雜志. 2011; 27 (9):

5、513-515,術(shù)后肺部并發(fā)癥和術(shù)后的心臟并發(fā)癥同樣重要，也一樣常見。因此，術(shù)后肺部并發(fā)癥是手術(shù)給COPD患者帶來的關(guān)鍵風(fēng)險1。 為了預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥，有臨床癥狀和/或有運動能力受限的穩(wěn)定期COPD患者，在手術(shù)前接受密切治療，而且這些治療手段應(yīng)該和廣為接受的給予不需要手術(shù)的穩(wěn)定期COPD患者的治療一樣1。 術(shù)前優(yōu)化肺功能可降低術(shù)后并發(fā)癥1,2,術(shù)前優(yōu)化肺功能可降低慢阻肺患者的術(shù)后并發(fā)癥,.,1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2016 2 Celli BR et al.Eur Respir J 2004; 23:

6、 932946,霧化吸入異丙托溴銨（愛全樂)快速有效改善患者肺功能,吸入治療15分鐘，肺功能即有顯著改善，1-2小時可達(dá)峰值， 持續(xù)作用時間達(dá)4-6小時,COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Chest 1997;112;1514-21.,一項為期85-90天、在慢阻肺致支氣管痙攣的患者中進(jìn)行的對照試驗中，應(yīng)用愛全樂后15分鐘肺功能顯著改善（FEV1及FEF25-75%升高15%），1-2h達(dá)到峰值，且大多數(shù)患者維持4-6h,.,術(shù)后肺部并發(fā)癥 是手術(shù)給慢阻肺患者帶來的關(guān)鍵風(fēng)險,肺功能下降增加肺部并發(fā)癥風(fēng)險,異丙托溴銨改善慢阻肺患者的肺功能,使用

7、異丙托溴銨，了解其對圍手術(shù)期慢阻肺患者術(shù)前肺功能的改善，及對術(shù)后肺部并發(fā)癥的影響,IPO-COPD研究的背景,.,研究目的,.,評估霧化吸入異丙托溴銨在中國圍手術(shù)期全麻慢阻肺患者中的療效及安全性,FEV1改善,主要術(shù)后肺部并發(fā)癥， FVC， PaO2 值、SaO2 值、PaCO2值,安全性終點,研究設(shè)計,前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心的臨床試驗 入選患者： 共納入192名40-80歲確診為COPD的患者 使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC70% 擬行擇期全麻下肺葉切除術(shù)或右肺兩葉切除、肺段切除術(shù)的患者 篩選評估后，患者1：1，隨機分入異丙托溴銨試驗組和對照組： 吸入異丙托溴銨

8、 500g（4ml） qid（n=96） 生理鹽水 4ml qid （n=96） 治療時間： 共11天（術(shù)前3天-手術(shù)當(dāng)天-術(shù)后7天） 手術(shù)當(dāng)天給藥次數(shù)可根據(jù)具體情況而減少，但應(yīng)確?；颊咴谑中g(shù)當(dāng)天至少接受兩次研究藥物的治療 全國10家研究中心,.,研究設(shè)計,.,第5-11天 （術(shù)后）,第13天 （術(shù)前）,隨訪2周,霧化吸入生理鹽水4ml qid （n=96）,隨機,第3天PFT,第4天,第11天 治療結(jié)束,次要研究終點： 主要術(shù)后肺部并發(fā)癥,第4天 手術(shù)（當(dāng)天）,霧化吸入異丙托溴銨 500g qid（n=96）,篩選,基線 PFT,*PFT: 肺功能測試,主要終點：FEV1的改變,患者基線人口

9、學(xué)信息,.,患者基線人口學(xué)信息,.,患者基線人口學(xué)信息,從基線到霧化治療3天（術(shù)前1天）的FEV1改變-全分析集,原始差距：153.9 ml,主要研究終點：術(shù)前1天FEV1改變,.,FEV1值(ml),主要研究終點：術(shù)前1天校正后FEV1 改變,.,與安慰劑比較，異丙托溴銨顯著改善FEV1,*校正基線，根據(jù)急性支氣管舒張劑反應(yīng)和年齡校正*雙側(cè)P值 FAS：全分析集,研究終點結(jié)果匯總：術(shù)前肺功能改善,.,*若無特別注釋，終點分析方式為全分析集（FAS） PPS：符合方案集,次要研究終點：術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥,.,術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥 - 完成手術(shù)集,安慰劑組1例患者發(fā)生了2次PPCs

10、（術(shù)后肺不張和肺炎） *CMH檢驗是根據(jù)患者對急性支氣管舒張劑的反應(yīng)和患者年齡來分層的*雙側(cè)P值,PPC：術(shù)后肺部并發(fā)癥；SCS：完成手術(shù)集,術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥-完成手術(shù)集,術(shù)后3周主要肺部并發(fā)癥,.,主要術(shù)后肺部并發(fā)癥（%）,FEV1的改善和術(shù)后肺炎減少具有相關(guān)性,*校正基線，根據(jù)急性支氣管舒張劑的反應(yīng)和年齡校正 *雙側(cè)P值,其他研究終點：術(shù)后3周任何術(shù)后肺部并發(fā)癥,.,Cochran-Mantel-Haenszel 分析：術(shù)后3周任何肺部并發(fā)癥-完成手術(shù)集,研究終點結(jié)果匯總：術(shù)后肺部并發(fā)癥下降,.,不良事件概況,.,嚴(yán)重不良事件,.,安全性終點：安全性數(shù)據(jù)良好,.,本研究未發(fā)現(xiàn)特別

11、的安全性問題，不良事件在 異丙托溴銨組和安慰劑組的分布是均衡的,IPO-COPD研究結(jié)果小結(jié),異丙托溴銨霧化吸入第三天（即術(shù)前1天）FEV1與基線期使用支氣管舒張劑前FEV1的差異，與安慰劑比較，可改善154.9 ml（校正均值 169.9 ml vs. 15.0 ml, P0.0001）。在全分析集和符合方案集的分析結(jié)果是一致 異丙托溴銨霧化吸入，與安慰劑比較，可降低42%的主要術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率（10.4% vs. 17.9%）及降低46%的任何術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率（11.7% vs. 21.8%） ，特別是顯著減少術(shù)后肺炎的發(fā)生率（2.6% vs.14.1%，P0.05） 本研究未發(fā)現(xiàn)特別的安全性問題，不良事件