子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制診斷及治療ppt課件

1、子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制、診斷及治療,子宮內(nèi)膜異位癥的新定義,正常情況下，子宮內(nèi)膜覆蓋在子宮腔表面，如果子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部位種植生長并且反復(fù)出血，引起癥狀，即稱為子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis)，簡稱內(nèi)異癥（EM）。,內(nèi)異癥（EM）的現(xiàn)代定義是子宮內(nèi)膜在子宮腔以外生長，引起病變或癥狀。 內(nèi)異癥累及 10%15%的育齡婦女，發(fā)病率上升，有“現(xiàn)代病”之稱。 內(nèi)異癥引起的慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和不育，嚴重影響婦女的健康和生活質(zhì)量。 內(nèi)異癥病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復(fù)發(fā)性，成為難治之癥。,子宮內(nèi)膜異位癥的常見部位,卵巢，子宮漿膜，輸卵管，子宮骶骨韌帶，子宮直腸凹，直腸，膀胱等處,子宮內(nèi)

2、膜異位癥病變分布,盆腔的“沙塵暴”,盆腔外的子宮內(nèi)膜異位癥,約占盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的110 可在身體各個部位，但以腸道、泌尿系腹壁及會陰切口、肺部等部位較多,1920年Cullen創(chuàng)作的異位子宮內(nèi)膜組織部位簡圖,我們將其認為是一種“良性癌”,遺傳性疾病 炎癥性疾病 免疫性疾病,“A B C”- A Benign Cancer,出血引起的疾病 器官依賴性疾病 激素依賴性疾病,1998. Quibec Int EM,病 因 學,種植學說 體腔上皮化生學說 遺傳學說 免疫學說 醫(yī)源性(直接移行),內(nèi)異癥的發(fā)病,轉(zhuǎn)移理論（Metastatic theory） 植入性 (Implantation) -

3、經(jīng)血逆流種植 侵入性 (I n v a s i o n) - 內(nèi)膜細胞經(jīng) 血流及淋巴運送 轉(zhuǎn)化理論（Metaplastic theory） 體腔上皮或間皮（Coelom-epithelium or mesothelium）化生,“雙轉(zhuǎn)” 或 “Double M” 理論,子宮內(nèi)膜異位癥的病因,發(fā)病學說紛云，仍以經(jīng)血倒流、種植，和體腔上皮化生為主要理論。,關(guān)鍵在于,科學解釋,模型建立,臨床循證,經(jīng)血的逆流和種植,經(jīng)血的逆流是個頗為普遍的現(xiàn)象，達70-90%。 而EM的發(fā)病只在10-20%。 種植何以發(fā)生？ 也稱種植并非罕見，又因何得以生長、出血，發(fā)生病變？,Why does this lead t

4、o EM in some women, but not in the others?,子宮內(nèi)膜異位癥,不發(fā)展成為子宮內(nèi)膜異位癥,經(jīng)血逆流種植學說,經(jīng)血倒流、種植要具備四個基本條件方可確立（4 must）,子宮內(nèi)膜細胞必須通過輸卵管進入腹腔,經(jīng)血碎片中的細胞必須是活的,細胞必須有能力移植到盆腔器官組織上,內(nèi)異癥在盆腔的解剖分布必須與脫落細胞 的種植原理一致,要突破“三道防線”,1 腹水 2 腹腔細胞巨噬細胞、自然殺傷細胞 （NKC） 3 腹膜細胞外基質(zhì)（ECM）,“AAA”模式與“三部曲”,A. Attachment: 黏 附 A. Aggression：侵 襲 A. Angiogenesis：

5、血管形成,粘 附（Attachment）,粘附是異位內(nèi)膜“入侵”盆腹腔及其它器官組織的第一步。 粘附包括同種細胞間脫離粘附及異種細胞間得以粘附。 粘附分子是一類存在于細胞表面，介導細胞之間相互作用的家族。,細胞間黏附因子-1（ICAM-1，CD54）是非常重要的粘附分子，屬于免疫球蛋白的超家族。 在內(nèi)膜異位癥患者血清ICAM-1水平高于正常，且隨期別而上升。,粘 附 (2),粘 附 (3),鈣粘蛋白（Cadherein）為同種細胞間之調(diào)節(jié)分子，其復(fù)合體E- Cadherein、N-Cadherein 可以抗侵襲，而其分子結(jié)構(gòu)的破壞將使細胞間失去粘附，血清中SE- Cadherein上升（內(nèi)膜異

6、位癥者高于正常）。細胞獲得了侵襲性，細胞獲得了遷徙（轉(zhuǎn)移）能力。,侵 襲（Aggression）,侵襲的發(fā)生需要細胞外基質(zhì)（ECM）的降解和重建。 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）最為重要，EM患者之異位間質(zhì)細胞中MMP2、MMP9表達增高，促進了種植侵襲。,血管形成（Angiogenesis）,血管形成使異位內(nèi)膜種植后生長的必要條件。 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達水平上升；血管形成抑制因子，血小板反應(yīng)素（TSP-1）則水平下降。 它們在不同病變中表達不一，表明不同病變的血管活性不同；它們在內(nèi)膜異位癥患者和非內(nèi)膜異位癥對照組表達不一。,黏附,侵襲,血管形成圖解,重要的發(fā)現(xiàn)是 (1),內(nèi)異癥的在位

7、內(nèi)膜有強的粘附、侵襲和血管形成能力。 內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜之Cox-2表達亦高，增加侵襲、血管形成。 內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜之芳香化酶p450增加，促進雌激素合成和異位分泌。,EM在位內(nèi)膜RANTES（Regulated on activation normal T cell expressed and secreted, 正常T淋巴細胞表達和分泌激活調(diào)節(jié)因子）表達強度 RANTES 單核巨噬細胞游出，激活 （免疫異常，易發(fā)生粘連、血管形成）異位內(nèi)膜受刺激RANTES 正反饋“鏈式反應(yīng)”,重要的發(fā)現(xiàn)是(2),第一類序列與已知基因的同源性高于98%，可以認為即是代表該基因，有14個這樣的克??； 第二類序列

8、在數(shù)據(jù)庫里有高度同源的EST，其中有的與其同源EST完全相同，但所代表的基因的全序列尚未找到，這類的克隆有10個； 第三類有4個，是未在數(shù)據(jù)庫中找到高同源的序列的克隆，可能代表新的基因。,重要的發(fā)現(xiàn)是(3),共克隆了32個差異片段。申請了Genebank 注冊號。大小介于300-1500bp。將已測序的差異片段分為三類：,EM在位內(nèi)膜基因差異,Fig Fluoro-DDPCR electrophoresis,- Lang JH, et al.,是EM患者與非EM正常者在位內(nèi)膜的根本差異； 是異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜之間的一種差異； 是不同人（即患者與非患者）經(jīng)血逆流或經(jīng)血內(nèi)膜碎片是否“異地”粘附、侵

9、襲、生長的關(guān)鍵； 是“源頭治療”的理論基礎(chǔ) 是EM基因治療的生物學依據(jù)。,基 因 差 異,SELDI-TOF-MS(表面增強激光解析離子?；w行時間質(zhì)譜技術(shù))內(nèi)異癥特異性蛋白指紋圖譜。 27個差異蛋白質(zhì)峰，內(nèi)異癥特異生物蛋白 支持“在位內(nèi)膜決定論” 有望用于EM的早期、微創(chuàng)診斷,蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析（Proteomic spectra）,重要的發(fā)現(xiàn)是(4),分泌期在位內(nèi)膜（非EM對照） 光鏡分泌細胞增加，血管腔擴張 電鏡分泌細胞微絨毛增多，延長 細胞漿中細胞器（線粒體、高爾基體、核糖體）增加 纖毛細胞增多，延長 表明EM在位內(nèi)膜形態(tài)差異，有強侵襲性、粘附性、血管豐富易于新生。 “在位內(nèi)膜決定論”的組

10、織形態(tài)學基礎(chǔ)和佐證。,子宮內(nèi)膜異位癥的組織形態(tài)學,重要的發(fā)現(xiàn)是(5),VEGFR在EM之內(nèi)膜腺體細胞、間質(zhì)細胞表達（腺細胞間質(zhì)細胞） 促進血管新生 為在位內(nèi)膜生物學特點使然。,重要的發(fā)現(xiàn)是 (6),動物模型（雞胚絨毛尿囊膜，CAM）,Control,Anti-VEGF,雞胚子宮內(nèi)膜異位癥模型,動物模型 (獼猴EM模型),5只實驗猴中，4只成功，2只形成異位囊腫 1只未形成內(nèi)異癥病灶，盆腔情況極好,獼猴的個體差異是模型成功與否的關(guān)鍵因素. 在位內(nèi)膜決定之。 免疫可能不是EM的主要起因，但卻是發(fā)生發(fā)展中的一個重要環(huán)節(jié)。 子宮內(nèi)膜在盆腹腔作為抗原可引起一系列免疫反應(yīng)，內(nèi)膜的性質(zhì)是免疫反應(yīng)結(jié)局的重要因

11、素。 再一次強調(diào)免疫反應(yīng)是繼發(fā)的，或者免疫應(yīng)答，或者免疫耐受。,重要的發(fā)現(xiàn)是(7),1號獼猴建模2個月，盆腔粘連明顯，左闊韌帶和右卵巢形成異位囊腫,1號獼猴建模3個月，盆腔粘連明顯，子宮底部見紫藍色病灶,獼猴子宮內(nèi)膜異位癥模型,我們對內(nèi)異癥的理解,“源頭治療”,“標本兼治”,粘附 (Attachment),侵襲 (Aggression),血管形成 (Angiogenesis),AAA 發(fā)病模式,經(jīng)血逆流 Sampson學說,在位內(nèi)膜決定論,7090%經(jīng)血逆流，1013%發(fā)生EM 人工流產(chǎn)不增加EM發(fā)生 會陰EM只占0.87/萬，CS疤痕EM只占3.0/萬,“基因差異是根本的差異”粘附、侵襲、血

12、管形成等均不相同。,“內(nèi)因是根據(jù)，外因是條件，外因通過內(nèi)因而起作用?！?-毛澤東,在位內(nèi)膜決定論,琉璃作品眾妙,“北京的沙塵來自西北，西北的水土改良、營造防護林就是保衛(wèi)北京” -老百姓說,改變在位內(nèi)膜的生物學、組織學特征,源頭治療,標本兼治,阻止異位內(nèi)膜的“生根、生長、生病” 治療已形成的病變（28字方針）,減滅和去除 病灶, 緩解和消除 疼痛 改善和促進 生育, 減少和避免 復(fù)發(fā),AAA程序及其治療的理論意義,粘連 抗粘連 粘附因子 抗粘附因子 侵襲 抗侵襲 MMP TIMP 血管形成 抗血管形成 ECM破裂 ECM修復(fù),局部環(huán)境因素,分解細胞因子、如IL1、IL8、TNF-a等可刺激子宮內(nèi)

13、膜基質(zhì)細胞與纖維連接蛋白的黏附作用，或刺激整合素的表達或增加其敏感性，參與粘連形成。,Illustration of pelvic environment,二惡英（Dioxine） -重要的致EM環(huán)境毒物,Tetrachorodibenzo-p-dioxine,TCDD 氯代含氧三環(huán)芳香烴，通過AhR(Aryl hydrocarbon Receptor)介導破壞內(nèi)分泌系統(tǒng)，作用于免疫調(diào)節(jié)。 1993年，彌猴模型，TCDD暴露，79罹患EM。 日本學者報告地區(qū)性污染造成人EM升高。 UCSF試驗 TCDD上調(diào)RANTES（Regulated upon Activation,Normal T ce

14、ll Expressed and Secreted),引起巨噬細胞集聚。 誘導內(nèi)膜間質(zhì)細胞分泌RANTES蛋白。,20,雌激素及其受體起重要作用,反應(yīng)的失控和ER升高使EM發(fā)展。 17-HSD1催化E1轉(zhuǎn)化為E2升高； 17-HSD2催化E2轉(zhuǎn)化為E1下降； 細胞內(nèi)E2升高。 芳香化酶P450促進雌激素的合成。,腎上腺,卵 巢,芳香化酶抑制劑,雄烯二酮,脂肪組織、皮膚和異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞中芳香化酶,E1,E2,GnRHa,PH單元,促性腺激素,17-HSD-1,17-HSD-2,EM & Aromatase,Aromatase 17-HSD-1 17-HSD-2 手術(shù)去勢，GnRHa效果不佳,E

15、 2,Aromatase Inhibitor,Letrozole 來曲唑 (Femara， 2.5 mg/d) Anastrozole 瑞寧得 1mg/d 用于乳腺癌治療已逾30,000例 Risks: Hot flushes Bone Loss,Postmenopausal Endometriosis: Before Treatment With Aromatase inhibitor,Postmenopausal Endometriosis: After Treatment With Aromatase inhibitor,EM的病理類型與其發(fā)病機制,腹膜子宮內(nèi)膜異位癥 （Peritone

16、al endometriosis, PEM） 卵巢子宮內(nèi)膜異位癥 （Ovarian Endometriosis，OEM） I型， IIA型， IIB型，IIc型 陰道直腸子宮內(nèi)膜異位癥 （Rectovaginal Endometriosis, RVEM） 其它部位子宮內(nèi)膜異位癥 （Other Endometriosis, OtEM） I 類，U類，L類，Ot類 （A. P Scar）,不同類型EM可能的發(fā)病機制,PEM 轉(zhuǎn)移種植 OEM 轉(zhuǎn)移種植上皮化生 RVEM 苗勒氏管殘余化生 OtEM 血源/淋巴轉(zhuǎn)移化生？,直腸陰道內(nèi)膜異癥組織發(fā)生學假說,苗勒氏管殘余,內(nèi)膜腺體 間質(zhì),平滑肌增生,腺肌瘤

17、樣結(jié)節(jié),子宮內(nèi)膜異位癥的病變特點,子宮內(nèi)膜異位癥的病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復(fù)發(fā)性，使其成為難治之癥。,腹膜子宮內(nèi)膜異位癥(Peritoneal endometriosis),最常見的一種內(nèi)異癥 廣泛分布在盆腹腔腹膜，但主要在接近附件的盆腔腹膜、宮骶韌帶和子宮直腸凹窩的腹膜表面上 典型的病變是皺縮的紫的或黑色的斑結(jié) 腹腔鏡的觀察診斷，使對其病變的認識愈加精細,表1 腹膜內(nèi)異癥描述,燒灼樣，黑色皺縮病變 血管形成的丘疹 囊泡病變 漿液性、被明顯的血管所包繞 紅色出血性的 紅色、火焰狀病變 紫點狀腹膜 血管密集區(qū),各種“著色”區(qū)： 黃棕色 蘭色 白色 白色瘢痕 腹膜缺損 篩狀腹膜 粘連,右闊韌

18、帶后葉藍色病灶及周圍白色斑塊,子宮直腸窩藍色病灶,左闊韌帶后葉藍色病灶及周圍血管網(wǎng),左闊韌帶后葉藍色病灶,篩狀腹膜,膀胱腹膜反折處白色病灶,腹膜白色病變,腹膜“window”,早期臨床病變或活動性病變（Early clinic lesions, active lesions）,有肉眼可見的病變，亦有兩種： 一是丘疹型，是隆起病變，有時呈息肉狀，非實性，明顯的腹膜上的血管，有腺體和周圍之間質(zhì) 二是紅色囊泡型，小泡狀，內(nèi)可充滿粉色或紅色血樣液體；周圍有明顯的血管形成 上述病變均無纖維化表現(xiàn)，腺體可以增殖或分泌，并有活性的前列腺素物質(zhì),典型病變或進展、活動性、晚期病變(Classical, adva

19、nced, active lesions),最容易識別者 黑色皺縮斑塊，為色素沉著及陳舊出血，可以有深部纖維肌肉組織或結(jié)節(jié) 纖維化與非纖維化的病變可以并存，在生殖年齡它可以連續(xù)進展，而當進入雌激素低落后，它也可表現(xiàn)纖維化增加，成為“自限性疾病”(Self-limiting disease).,愈合病變或非活動性病變(Healed or inactive lesions),白色病變，乃由于纖維化所致，有時可呈鈣化疤痕。 若無組織學檢查，亦難完全除外內(nèi)膜活性存在的可能性。,卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(Ovarian endometriosis),十分常見 首次報告者是Sampson(1921,1927)，

20、并命名為“巧克力囊腫”，以及其破裂可造成內(nèi)異癥的播散種植和粘連 1957年Hughesdon的發(fā)現(xiàn)與Sampson的理論相左，他認為粘連并不是繼發(fā)于卵巢內(nèi)膜異位囊腫 連續(xù)切片證實，90%的典型內(nèi)膜異位囊腫壁上有卵巢皮質(zhì),I 型 原發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫(Primary endometriomas),小型囊腫（2cm）， 內(nèi)容為粘稠的棕褐色物質(zhì)，難以去除，常需分割切除。 鏡下可發(fā)現(xiàn)，所有囊腫均有內(nèi)膜，可有血鐵素沉著，或纖維化。囊壁的纖維化并不像由其他盆腔內(nèi)膜異位癥引起的纖維形成,I型巧囊,卵巢韌帶,I 型子宮內(nèi)膜異位囊腫,卵巢,I型 囊腫較小，與卵巢緊密粘連,I IA型 繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫 (Seco

21、ndary endometriomas),呈現(xiàn)可見的內(nèi)膜異位囊腫,內(nèi)含血性、黃色液體，膠狀凝塊，或粘稠棕褐色物質(zhì) 包膜容易撕剝，其表面亦可有異位灶，但不突破包膜 多數(shù)可見黃素化,功能性囊腫,內(nèi)膜種植灶,卵巢皮質(zhì),囊 壁,IIA型 內(nèi)膜種植灶表淺地累及卵巢皮質(zhì)，未達囊腫壁,I IB型 繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫 (Secondary endometriomas),通常7-8 cm（3-12cm） 囊壁容易從卵巢上撕脫，內(nèi)含棕褐色液體，或退變之血凝塊，卵巢組織和包膜有粘連鏡下可見內(nèi)膜組織，血鐵素沉著或纖維化，并與盆壁、韌帶有粘連形成,II B 巧囊,IIB 巧囊,IIB 巧囊,從卵巢間質(zhì)中剝離囊壁,卵巢皮

22、質(zhì)與異位種植灶一起被切除,IIB型 右：小部分卵巢皮質(zhì)與異位種植灶一起被切除；左：有異位囊腫壁的大部分卵巢。用兩把抓持鉗和吸引沖洗器將囊壁與卵巢皮質(zhì)分開,I IC型 繼發(fā)性內(nèi)膜異位囊腫 (Secondary endometriomas),外觀如B型 但有明顯的表面異位灶，并侵入囊壁，或稱囊壁侵潤形成，乃為與A、B之區(qū)別 因為有多個區(qū)域的侵潤，故剝除會遇到困難，和卵巢實質(zhì)的粘連較嚴重，和周圍組織粘連亦改變,IIC 巧囊,IIC 巧囊,IIC 巧囊,腹壁不典型EM,子宮內(nèi)膜異位癥的主要表現(xiàn),痛經(jīng) 不育,疼痛與子宮內(nèi)膜異位癥,疼痛程度與疾病分期無關(guān),內(nèi)異癥患者的疼痛與其臨床期別及病灶部位無明顯相關(guān)性

23、，當探及異位病灶和粘連時，并不總是造成疼痛，提示內(nèi)異癥并不都是女性盆腔疼痛的原因，而且在一些無癥狀的內(nèi)異癥患者中也可見到粘連。,內(nèi)異癥疼痛的有關(guān)因素,子宮受刺激引起收縮 粘連引起的牽拉痛 深部病變對周圍神經(jīng)末梢的刺激 其他：經(jīng)血的刺激、巧囊內(nèi)壓力升高、痛域的改變 局部環(huán)境降低的改變：PG升高、血管充血,內(nèi)異癥不育的有關(guān)因素,機械因素：重度EM盆腔粘連重，解剖結(jié)構(gòu)改變 腹腔局部環(huán)境的改變：腹水中IL、TNF、自由基及抗氧化酶，生殖細胞及胚胎受損 排卵異常：不排卵、LUF、黃體功能不足、高泌乳素血癥、卵子質(zhì)量差 其他：盆腔痛、免疫異常如如抗內(nèi)膜抗體、子宮內(nèi)膜容受性差等,診斷方法(1),癥狀：痛經(jīng)，

24、性交痛，慢性盆腔痛 盆腔檢查：子宮后位、不活動，附件粘連性包塊，多位于子宮后方，子宮后壁及雙側(cè)宮骶韌帶痛性結(jié)節(jié) 超聲波檢查：對巧囊的診斷價值較大 血CA125檢查：敏感性及特異性較差，對隨診有一定意義。升高明顯應(yīng)注意惡變可能,診斷方法(2) 腹腔鏡,診斷的金標準，可明確診斷，并根據(jù)盆腔內(nèi)的情況，按rAFS評分進行分期，同時可治療 局限性: 對微小病變，非典型病、深部病變及腹 膜外病變易漏診,診斷方法 (3) MRI,與腹腔鏡有互補作用 對腹膜外病灶：消化道及泌尿道異位灶以及少見的內(nèi)異癥如胸腔內(nèi)異癥并非最有價值 非創(chuàng)傷性，可重復(fù)使用,非手術(shù)診斷方法的研究（1）,平行試驗：提高診斷的敏感性、陰性預(yù)

25、測值，但特異性、陽性預(yù)測值下降 適合早期診斷，對預(yù)后和治療有利 序列試驗：提高診斷的特異性、陽性預(yù)測值，但敏感性、陰性預(yù)測值下降 對正確處理有利,疼痛、不育、盆腔檢查、 B超、 血清CA125,非手術(shù)診斷方法的研究（2）,2項聯(lián)合 Spe 88， PPV 76 Pain+CA125 Spe 100 3項聯(lián)合 任何三項相加 Spe PPV 可達100,疼痛、不育、盆腔檢查 B超 血清CA125,子宮內(nèi)膜異位癥的治療,妊娠是最好的治療?。?腹腔鏡手術(shù)是最好的治療?。?卵巢抑制是最好的治療??？ 助孕技術(shù)是最好的治療??？,治療的目的（28字方針）,減滅和去除 病灶 緩解和消除 疼痛 改善和促進 生育

26、減少和避免 復(fù)發(fā),規(guī)范化,治療,年齡 癥狀程度 病變程度 妊娠的希望 過去的治療,個體化,手術(shù)的必要性,明確診斷，不主張“試驗治療” 明確病變程度、類型、浸潤 切除、破壞、減滅病變 分離粘連， 恢復(fù)解剖有助于妊娠 減輕癥狀 減少或預(yù)防復(fù)發(fā),子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療,保守性手術(shù) 根治性手術(shù) 半根治性手術(shù),子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療,保守性手術(shù) 術(shù)式：剝除“巧囊”、切除或燒灼病灶、分離粘連 適應(yīng)癥：希望保留生育功能者 有效率：痛經(jīng)緩解率8090%，受孕率3040% 復(fù)發(fā)率：1550%，與隨診年限有關(guān),保留生育功能,腹腔鏡是EM保守手術(shù)首選的方法,觀察清晰 對微小病灶有一定放大作用 可取活體組織證實以

27、及對內(nèi)異癥的分期 鏡下進行病灶切除或燒灼，等囊腫剔除以及粘連分離,卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的治療,任何卵巢囊性腫物均應(yīng)除外惡性 切除所有異位病灶 減少卵巢損傷，保護濾泡 減少術(shù)后粘連形成 腹腔鏡手術(shù)為首選,術(shù)式：切除子宮，保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢卵巢 適應(yīng)征：中、重病例，無生育要求，較年輕 有效率：80% 復(fù)發(fā)率：20% (28%),半根治手術(shù),術(shù)式：全子宮、雙附件切除，所見病灶切除 適應(yīng)癥：重度病例，年紀較大， 無生育要求 有效率：95% 復(fù)發(fā)率：5.0% (如用雌激素替代治療),根治性手術(shù),藥物治療的必要性,EM病灶深(5mm)被遺留 EM深、隱、被忽略 鏡下病變 新病變的產(chǎn)生,子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治

28、療,50年代開始藥物治療 60年代激素藥物、“避孕療法” 70年代Danazol的應(yīng)用 80年代(1984) GnRH-a 90年代GnRH-a及反向添加治療,藥物治療內(nèi)異癥的理論基礎(chǔ),異位的內(nèi)膜含有PR、ER及雄激素受體 雌激素引起內(nèi)膜增生、雄激素抑制內(nèi)膜生長、天然孕激素使異位內(nèi)膜增生、合成孕激素使異位內(nèi)膜萎縮 建立持續(xù)性的低雌激素環(huán)境 建立高雄激素環(huán)境,假孕療法,雌孕激素療法如MPA30mg/d+倍美力0.3mg/d 單一高效孕激素療法如MPA3050mg/d 作用機理：抑制下丘腦及垂體分泌、直接作用于內(nèi)膜使之蛻膜變 主要副作用：突破出血、肝功能異常，無低雌激素癥狀及骨質(zhì)丟失,丹那唑雄激素

29、甾體衍生物,用法：600800mg/d 作用機理：能抑制下丘腦垂體軸，抑制GnRH、LH、FSH的合成，亦可直接作用于卵巢，使血清E2相當于早濾泡期水平；由于在體內(nèi)與性激素結(jié)合蛋白(SHBG)結(jié)合，使游離To升高(正常：free T 占2)，故造成低雌激素、高雄激素環(huán)境 副作用：體重增加、男性化癥狀、肝功能損害，可能有更年期癥狀(E2:40pg/ml),內(nèi)美通：合成的 19 -去甲睪酮衍生物,用法：2.5mg, 2/w 作用機理：直接的抗雌激素作用、抑制垂體及卵巢 副作用：同丹那唑,米非司酮,用法：1025mg/d, 3-6月 作用機理：抗孕激素，雌激素保持在早中卵泡水平 無骨質(zhì)丟失，但長期應(yīng)

30、用可能致子宮內(nèi)膜癌，應(yīng)用價值有待評估,促性腺激素釋放素類似物GnRH-a,合成的GnRH 抑制垂體合成FSH、LH的合成及釋放，造成低雌激素狀態(tài)，血E2達絕經(jīng)后水平，故稱藥物去勢 可直接作用于內(nèi)膜異位灶，引起內(nèi)膜異位細胞凋亡(Apoptosis) 用法：每28天應(yīng)用一次，36月為一療程 主要副作用：低雌激素血癥引起的絕經(jīng)癥狀群及骨質(zhì)丟失,亮丙瑞林僅在第一次用藥后的短時,間內(nèi)，具有其本來的激動劑作用，一時,性地促進FSH分泌、LH 分泌和雌性激素,的分泌。之后就將降低下垂體、卵巢的,反應(yīng)性（desensitization），從而抑,制FSH分泌、LH 分泌，以及雌性激素的,分泌。,使用抑那通后血

31、中FSH、LH濃度變化,0,5,10,15,20,抑那通,血中FSH濃度 血中LH濃度,mIU/ml,(子宮內(nèi)膜異位癥患者173例),注射抑那通后血中雌二醇濃度的變化,(EM患者325例患者，每4周注射一次),抑那通,平均值+標準差,pg/ml,血中雌二醇濃度,綜合療效（給藥4周后的評價）,明顯改善 改善,322,改善率(%) 20 40 60 80 100,例數(shù),35.7,82.6,82.6,臨床效果,對非經(jīng)期的主要癥狀的效果（給藥4周后評價）,明顯改善 改善,242,內(nèi)診痛,57,排便痛,119,性交痛,144,腰痛,23.7,155,下腹痛,改善率(%) 20 40 60 80 100,

32、例數(shù),癥狀,72.2,79.8,80.7,76.0,84.7,86.6,89.5,92.1,自 覺 癥 狀,88.4,末次用藥恢復(fù)排卵的日數(shù),平均為86天（3個月左右）,給藥量,病例數(shù),20 40 60 80 100 120（天）,1.88mg,44,3.75mg,111,79.5+ 56.7,86.4+ 26.9,GnRHa對骨代謝的影響,骨轉(zhuǎn)換加速、骨丟失增加 骨吸收指標如尿Ca/cr及骨形成指標如ALP、bALP以及BGP均增高 骨量降低，如L2-4 BMD降低 治療6月停藥，卵巢功能恢復(fù)，骨代謝可恢復(fù)正常，屬可逆性。如延長治療時間則骨量難以恢復(fù)。,反向添加(add-back)治療目的及

33、理論基礎(chǔ),在不影響療效的前提下，減少藥物的副作用 不同組織及器官對雌激素的敏感性不同 雌激素治療窗為不影響骨代謝與不刺激異位內(nèi)膜生長的最低E2水平,各種正常組織對雌激素的敏感性不同,骨代謝20pg/ml 血管神經(jīng)癥狀30pg/ml 子宮內(nèi)膜異位癥的生長 40pg/ml 雌激素治療窗口在 30pg/ml 左右，既可以抑制內(nèi)膜異位癥的生長，又可預(yù)防骨丟失,ESTRODIOE CONCENTRATION pg/ml,SYSTHESIS OF LIVER PROTEINS(TBG,CGB,SHBG) LIPDS VAGINAL EPITHELIUM VASOMOTOR SYMPTOMS BONE RE

34、SPONSIVENESS OF NORMALTISSUES AND PHSOLOGICAL PROCESSES,100 80 60 40 20 0,HIGH CONCENTRATIONSOF ESTRADIOLREQUIREDTO STIMULATETISSUE LOW CONCENTRATIOnSOF ESTRADIOLSTIMULATETISSUES,ENDOMETRIOSISMYOMASBREASTCANCERRESPONSIVENISSOF ESTROGENDEPESDESIDISEASES,反向添加治療方案 (1),倍美力0.3mgQD 甲孕酮2.0mgQD 倍美力0.625mg Q

35、D 甲孕酮 2.55.0mgQD,雌激素“窗口” (Window)或“限界” (Threshold),反向添加治療方案 (2),Livial (18甲異炔諾酮): 1.25-2.5mg/d 單用孕激素：MPA: 2.5-5mg/d, 炔諾酮：0.35-5mg,非甾體類藥物添加治療,骨吸收抑制劑：雙磷酸鹽類、降鈣素及鈣劑 骨形成刺激素：氟化物、甲狀旁腺激素,反向添加治療結(jié)果,方案劑量BMD 倍美力0.3mg 安宮黃體酮2.0mg 倍美力0.6mg 安宮黃體酮5.0mg 對照組(安慰劑),2% 1.5% 4%,GnRH-a的退縮方案(Draw-back protocol),使用全量GnRH-a 4

36、周后，劑量減半使用 血E2維持在30pg/ml左右 不需Add-back, 可預(yù)防更年期癥狀及骨質(zhì)疏松癥,內(nèi)異癥的其他治療方法,介入治療： 超聲引導下巧囊穿刺： 適合部分復(fù)發(fā)病例 子宮肌腺癥的栓塞治療： 有待于評估 中藥治療：受到重視，有開發(fā)前景,子宮內(nèi)膜異位癥不育的治療,手術(shù)切除所見一切病灶及粘連，盡可能地恢復(fù)正常解剖 術(shù)后積極助孕：對I/II期患者：COH+IUI 23周期，不成功則 IVF；III/IV患者直接IVF EM IVF-ET成功率比單純卵管因素妊娠率低，可能與卵子的質(zhì)量有關(guān)。 IVF-ET前接受3月GnRH-a的應(yīng)用，可使卵泡發(fā)育同步化，改善卵子質(zhì)量，必要時可考慮贈卵,內(nèi)異癥COH+IUI的效果,助孕前應(yīng)用GnRH-a 2月組妊娠率