藥品生產(chǎn)的風(fēng)險管理 2010成都.ppt

1、1,一、藥品生產(chǎn)的風(fēng)險管理,吳軍 2010 成都,2,本節(jié)內(nèi)容,質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景 風(fēng)險與質(zhì)量風(fēng)險管理概念 質(zhì)量風(fēng)險管理在無菌制劑質(zhì)量管理中的應(yīng)用,3,為什么要風(fēng)險管理?,藥品制造過程中風(fēng)險無處不在 幫助管理者進行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助管理者工作的計劃性 在充分認(rèn)識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃 實現(xiàn)合理的資源分配 保證實施,4,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,研究,臨床前,臨床,上市,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,5,GMP理念發(fā)展進程,通過過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問題出現(xiàn).,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證

2、,過程控制,設(shè)計質(zhì)量,被動性控制,建立質(zhì)量體系,主動設(shè)計,6,Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,來自制造現(xiàn)場的風(fēng)險,產(chǎn)品/過程風(fēng)險,高,低,高,低,Q10 制藥質(zhì)量體系,Q8 藥物研發(fā),7,什么是風(fēng)險？,“風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9）,8,基于“風(fēng)險”的方法,嚴(yán)重性,概率,高,中,低,風(fēng)險,可預(yù)測性,評價風(fēng)險的參數(shù),9,風(fēng)險 VS 收益,低風(fēng)險 高風(fēng)險,低收益 高收益,沒勁!,沒那么便宜!,沒頭腦!,常識!,10,幾個術(shù)語：,風(fēng)險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 風(fēng)險管

3、理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo) 任務(wù) 的風(fēng)險分析、評價和控制。 風(fēng)險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。 風(fēng)險控制：即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。,11,第五節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理 第十六條 質(zhì)量風(fēng)險管理是對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。 第十七條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，并最終與保護患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。 第十八條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。,GMP關(guān)于風(fēng)險管理的要求（專家意見稿）,12,風(fēng)險管理,有什么風(fēng)險? 從哪兒來?

4、對什么有影響? 嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對?,嚴(yán)重程度 嚴(yán)重 輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)急方案,過程控制,積極管理,忽略,根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策-利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。,13,風(fēng)險管理的特點,很重要 很困難 不精確,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!,14,風(fēng)險管理的原則,風(fēng)險管理的評估的最終目的是在于保護患者的利益。 質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配。,15,風(fēng)險管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,16,風(fēng)險管理的時機,Based

5、 on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,17,風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評估,對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評估,1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）,風(fēng)險控制,制訂降低和/或接受風(fēng)險的決定,1）風(fēng)險是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險 3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài),風(fēng)險通報,風(fēng)險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息。,風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧,18,質(zhì)量風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評估: 風(fēng)

6、險評價 生命周期圖,概率,可檢測性,嚴(yán)重性,過去,今天,未來,數(shù)據(jù)參照,時間,影響,你是否發(fā)現(xiàn)？,= 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),x,x,多次試驗“出現(xiàn)”的頻率 信心程度,19,質(zhì)量風(fēng)險的評估,風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。,發(fā)生的可能 第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次) 第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次) 第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次) 第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次) 第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴(yán)重程度 第1級:可忽略 第2級:微小 第3級:中等 第4級:嚴(yán)重 第5級:毀滅性,風(fēng)險指示值=危害嚴(yán)重性指

7、數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值,20,質(zhì)量風(fēng)險評估,低風(fēng)險：15 中等風(fēng)險：59 高風(fēng)險： 1025,21,質(zhì)量系統(tǒng),ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005, J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,22,管理質(zhì)量風(fēng)險起作用的項目,系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人） 例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素 體系風(fēng)險（組織） 質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 過程風(fēng)險 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險

8、（安全性與有效性） 例如：質(zhì)量屬性,23,主要的風(fēng)險管理工具,基本的風(fēng)險管理的簡明方法 流程圖 檢查表 過程圖 因果分析圖 失效模式與影響分析（FMEA） 失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA） 過失樹枝分析（FTA） 危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 風(fēng)險評級和過濾 支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具,24,質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇,25,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,26,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題 是 否 是否使用了不同測

9、量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝？,27,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,壓片,包裝,磁分離,造粒,過篩,過篩,Air,空氣,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,28,片劑硬度因果關(guān)系圖, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）,29,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 提供一

10、個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟 簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險 使用一些其它工具之前不可缺少,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：,30,RNP: 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域： 風(fēng)險優(yōu)先劃分 風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控 設(shè)備與設(shè)施 分析制造工藝來識別高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù),31,無菌制劑微生物污染風(fēng)險評估,第一步：風(fēng)險評估 影響因素：物料，器具，每個生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料. 風(fēng)險分析: 各因素的風(fēng)險程度如何 風(fēng)險評價: 確定主要的風(fēng)險 第二步: 風(fēng)險控制 第三不: 定期回顧,32,FMEA矩陣法,低風(fēng)險： (18), 中等風(fēng)險

11、(836) ，高風(fēng)險 (36125).,33,質(zhì)量風(fēng)險評估,34,變更閉合力矩并定期校驗,Takayoshi Matsumura, Eisai Co,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：故障樹分析,35,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 建立達到故障根本原因的途徑 調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 確保所預(yù)期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導(dǎo)致其它問題發(fā)生 評價多因素如何影響的設(shè)定問題,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP),36,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP),37,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 對于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理 工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量

12、）識別 在制造過程中關(guān)鍵點的設(shè)置,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP),38,風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計,生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,39,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,驗證 使用最接近極端的情況來確定核實、確認(rèn)和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法） 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證） 對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。 生產(chǎn)過程中取樣與檢驗 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。 結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT

13、）的使用提供依據(jù)。,40,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究 結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 超標(biāo)結(jié)果 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗期/失效期 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。,41,案例：風(fēng)險管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一種用于風(fēng)險管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以 制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。 二. 范圍 本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應(yīng)鏈. 三. 定義 （略） 四. 職責(zé) （略） 五. 工

14、作程序 1. 風(fēng)險分析 1.1 風(fēng)險識別 1.1.1 風(fēng)險評估的時機：風(fēng)險存在于各個部門中，在以下幾種情況發(fā)生時，有可能引入新的風(fēng)險識別。 在對新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中； 內(nèi)外部環(huán)境變化時； 變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時； 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。,42,案例：風(fēng)險管理程序（2）,1.1.2 風(fēng)險評估的方法： 依據(jù)風(fēng)險知識庫； 理論的分析； 風(fēng)險分析工具的使用（FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法來識別風(fēng)險。 1.1.3 風(fēng)險評估的組織步驟： 各部門定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對本部門內(nèi)存在風(fēng)險的項目或問題進行匯總。 具體操作時，管理團隊從對質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽、HSE等6 個方面產(chǎn)生的影響來考慮目標(biāo)項目是否存在著風(fēng)險。 將匯總的結(jié)果記錄于風(fēng)險識別、評價與控制記錄表格中。 1.2 風(fēng)險評估 風(fēng)險由兩方面因素構(gòu)成，風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化： 危害發(fā)生的可能性即多久危害會發(fā)生一次； 危害產(chǎn)生的后果即危害的嚴(yán)重程度。,43,案例：風(fēng)險管理程序（3）,1.2.1 發(fā)生的可能性 1.2.2 結(jié)果的危害程度 1.2.3 風(fēng)險指示值 2. 風(fēng)險控制 2.1 制定降低風(fēng)險的計劃（略） 2.2 風(fēng)險控制方案執(zhí)行與跟蹤（