多囊腎病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

1、多囊腎病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展,主要內(nèi)容,多囊腎病概述 多囊腎病的發(fā)病機(jī)制 多囊腎病的治療研究 國外研究進(jìn)展 我們的研究結(jié)果,多囊腎病（polycystic kidney disease，PKD）,常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD),常染色體隱性多囊腎?。╝utosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD),ADPKD病理特征為雙腎出現(xiàn)無數(shù)液性囊泡，最終損害腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。60歲時(shí)，50%患者發(fā)生終末期腎衰竭。,流行病學(xué),ADPKD是最常見的遺傳性腎病，

2、人群發(fā)病率1/5001/1000，我國約有150萬人患者，全世界患者大約有1250萬。 ADPKD占終末期腎衰竭病因510%，病變累及多個(gè)臟器，可發(fā)生于任何種族和任何年齡。,2008年上海市5650例透析病人 (5154例血透, 496例腹透) 原發(fā)病分布,50.8%,17.3%,5.3%,14.4%,12.2%,ADPKD的臨床表現(xiàn),腎臟囊腫 100,顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 10,二尖瓣脫垂 26,肝臟囊腫 50,腹壁疝 30,前列腺囊腫 5,高血壓: 100% 出血: 50% 腎結(jié)石: 20%,囊腫感染: 10% 腎衰竭: 75%,近二十年來多囊腎病研究的大事記,1986, 多囊腎病基因定位于16染色

3、體 1994, PKD1基因被克隆 1996, PKD2基因被克隆 1998, 蛋白質(zhì)功能丟失 2000, 建立敲除及敲入小鼠模型 2002，分子發(fā)病機(jī)制研究 2006, 影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測多囊腎病進(jìn)展（CRIPS） 2010, 藥物治療多囊腎病的臨床研究,主要內(nèi)容,多囊腎病概述 多囊腎病的發(fā)病機(jī)制 多囊腎病的治療研究 國外研究進(jìn)展 我們的研究結(jié)果,ADPKD囊腫來源于腎單位各節(jié)段,Wilson PD, N Engl J Med 2004; 350: 151-164,PKD1（16p13.3）80%,PKD2（4q2223） 10%,仍有10%PKD家系未檢出已知致病基因突變,多囊腎病研究現(xiàn)狀,C

4、ell. 1994; 77:881-94. Science. 1996; 272:1339-42.,PKD1和PKD2編碼的PC1和PC2的預(yù)測二級(jí)結(jié)構(gòu),多囊蛋白1 (PC1),多囊蛋白2 (PC2),雖然膜蛋白PC1/2氨基酸序列及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)已明確，但其三維結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系及與周圍膜蛋白的相互作用沒有闡明,多囊腎病研究現(xiàn)狀,N Engl J Med. 2008; 359: 1477 J Biol Chem. 2008; 283: 28471 J Biol Chem. 2009; 284: 24372 PNAS. 2009; 106:11558 PNAS. 2010; 107:9176,ADPK

5、D的信號(hào)通路異常,Torres VE et al. Lancet 369:1287, 2007,增殖 去分化 囊液分泌,PKD中降低,PKD中增高,ADPKD中囊腫形成的機(jī)制,Pei Y. Trends Mol Med 2001 Torres VE et al. Lancet 2007,增殖 去分化 囊液分泌,多囊腎病的高血壓發(fā)生率高且發(fā)生早,Scr 1.2,Percentage with Hypertension,Scr1.2,Age (yrs),20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,24 37,6 7,20 27,15 16,10 13,52 62,9 11,27 3

6、1,3 4,9 11,Adapted from Ritz et al, 1996, hypertension defined as BP 140/90,RAS存在于囊腫襯里上皮細(xì)胞,Renin,Angiotensinogen,Am J Physiol Renal Physiol 287: F775F788, 2004.,Mahmoud Loghman-Adham et al. The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Ph

7、ysiol 287: F775F788, 2004.,ANG ,ACE,ANG ,AT1 receptors,RAS在ADPKD中的過度激活,Torres VE et al. Synthesis of reninby tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 42: 364-373, 1992.,正常腎,腎動(dòng)脈狹窄,多囊腎,RAS影響ADPKD進(jìn)展的機(jī)制,壓迫脈管系統(tǒng),囊腫生長,生長因子增加,RAS的激活,內(nèi)皮素增加,氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷,交感活性增加,AT1受體增加

8、,醛固酮增加,囊腫增殖,TGF-增加,血管阻力增加,腎臟纖維化,鈉潴留,高血壓 腎衰,高血壓增加ADPKD患者LVH的發(fā)生率,Chapman AB et al. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1997;8:1292-7.,ADPKD患者高血壓對(duì)腎存活率的影響,Probability of renal survival,Normotensiven=12,Years from diagnosis,Hypertensiven=22,Chapm

9、an A et al. The renin-angiotensin aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease .N. Engl. J. Med. 1990; 323: 10916. Lglesias CG， et al. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. AJ KD 1983; 2(6): 630-9.,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20

10、,25,30,ACEI對(duì)LVMI和尿白蛋白/肌酐的影響,Ecder T et al. Effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2000; 35: 427-32. Ecder T et al. Reversal of left ventricular hypertrophy with ang

11、iotensin converting enzyme inhibition in hypertensive pations with autosomal dominant polycystic kidney disease.Nephrol Dial Transplant（1999）14：1113-1116.,ACEI治療后尿白蛋白/肌酐明顯下降,ACEI治療后LVMI 明顯下降,ACEI 與-受體阻滯劑延緩腎功能比較,Raoul Zeltner et al. Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipri

12、l vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 573579.,rigorous:嚴(yán)格血壓控制 standard:標(biāo)準(zhǔn)血壓控制,ACEI與-受體阻滯劑的比較,ACEI/ARB在延緩ADPKD進(jìn)展中的作用,目前關(guān)于ACEI/ARB在延緩ADPKD進(jìn)展中作用的臨床研究相對(duì)較少，而且大多數(shù)樣本量較小，因此得出的結(jié)論也不一致 未來需要進(jìn)行更多隨機(jī)、大樣本、前瞻性的臨床試驗(yàn)來明確ACEI/ARB在延緩ADPKD進(jìn)展中的確切作用,ACEI/ARB ADPK

13、D,？,HALT PKD Study,目的：評(píng)價(jià)阻斷RAAS在延緩ADPKD患者腎臟囊腫進(jìn)展和腎 功能下降的作用。 設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、前瞻性的臨床試驗(yàn)，包括美國七個(gè)中心，1018例ADPKD患者 分組：根據(jù)入選患者的腎功能，分為兩個(gè)同時(shí)進(jìn)行的多中心隨機(jī)試驗(yàn)。（ACEI：賴諾普利；ARB：替米沙坦） Study A：early disease（GFR 60 mL/min/1.73 m2） Study B：moderately advanced disease（GFR 30-60 mL/min/1.73 m2）,研究A組,試驗(yàn)人群：GFR 60 mL/min/1.73m2 且BP130/80 mmHg的ADPKD患者 試驗(yàn)?zāi)康模罕容^ACEI/ARB聯(lián)合治療和ACEI單獨(dú)治療對(duì)多囊腎體積的影響，以及常規(guī)血壓控制與嚴(yán)格血壓控制對(duì)多囊腎體積的影響 預(yù)期結(jié)果：ACEI/ARB聯(lián)合治療與ACEI單獨(dú)治療相比將更加顯著地延緩多囊腎病的進(jìn)展，而且嚴(yán)格的血壓控制也比常規(guī)血壓控制要更加顯著地延緩多囊腎病進(jìn)展