獸用疫苗生產(chǎn)與質(zhì)量控制.ppt

1、獸用疫苗生產(chǎn)與質(zhì)量控制,張淵魁 福州大北農(nóng)生物技術(shù)有限公司,主要內(nèi)容,1.獸用生物制品簡(jiǎn)介 2.疫苗的定義和分類 3.疫苗生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介 4.疫苗生產(chǎn)質(zhì)量控制 5.疫苗研究發(fā)展趨勢(shì),一、獸用生物制品簡(jiǎn)介,獸用生物制品概念 獸用生物制品分類,1、獸用生物制品概念,概念：系用天然或人工改造的微生物、寄生蟲、生物毒素或生物組織及代謝產(chǎn)物等為材料，采用生物學(xué)、分子生物學(xué)或生物化學(xué)等相應(yīng)技術(shù)制成的一類生物活性制品，用于預(yù)防、治療和診斷畜禽等動(dòng)物疾病 獸用生物制品學(xué)科：是一門涉及多種學(xué)科領(lǐng)域的應(yīng)用科學(xué)（微生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、制冷學(xué)、生物工程學(xué)、管理學(xué)等）,2、獸用生物制

2、品分類,按生物制品性質(zhì)分類 疫苗（vaccine）：接種動(dòng)物后能產(chǎn)生自動(dòng)免疫和預(yù)防疾病的一類生物制劑稱為疫苗。 類毒素（toxoid）：又稱脫毒毒素，是指細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過程中產(chǎn)生的外毒素，經(jīng)化學(xué)藥品（如甲醛）處理后成為無(wú)毒性但保留免疫原性的生物制劑，接種動(dòng)物后也能產(chǎn)生自動(dòng)免疫，產(chǎn)生抗毒素血清。,診斷制品（diagnostic preparation）：利用微生物、寄生蟲及其代謝產(chǎn)物，或動(dòng)物血清、組織等，根據(jù)免疫學(xué)和分子生物學(xué)原理制備，用于疫病診斷、免疫監(jiān)測(cè)和病原鑒定的一類生物制劑。 抗病血清（antiserun）：或高免血清，為含有高效價(jià)特異性抗體的血清，能用于治療或緊急預(yù)防相應(yīng)病原體所致的疾病

3、。,微生態(tài)制劑（probiotics）：又稱活菌制劑，是用非病原微生物如乳酸桿菌、雙歧桿菌等活菌制劑，口服治療畜禽腸道正常菌群失調(diào)引起的下痢。 副免疫制品（paraimmunity preparation）： 這類物質(zhì)能通過刺激機(jī)體，提高特異性和非特異性免疫，從而使動(dòng)物機(jī)體對(duì)其他抗原物質(zhì)的特異性免疫力更強(qiáng)更持久，如脂多糖、多糖、緩釋微球、細(xì)胞因子，免疫刺激復(fù)合物等。,普通制品：指用一般方法制備的、未經(jīng)濃縮和純化處理，或僅按毒（效）價(jià)標(biāo)準(zhǔn)稀釋的制品。如現(xiàn)有國(guó)內(nèi)的大部分傳統(tǒng)疫苗均為普通制品。 精制生物制品：將普通制品（原制品）經(jīng)濃縮和純化處理，去除無(wú)效成分，毒（效）價(jià)高于普通制品效力更好，如精制破

4、傷風(fēng)毒素和精制結(jié)核菌素等。,液狀制品：濕性制品。一些滅活疫苗如兔病毒性出血癥滅活疫苗 ，診斷制品如血清、抗原等為液狀制品。多數(shù)既不耐高溫和陽(yáng)光，又不宜低溫凍結(jié)和反復(fù)凍融，否則其效價(jià)會(huì)受到影響，只能在低溫冷暗處保存，保存時(shí)間較短。 干燥制品：液狀制品加入適當(dāng)穩(wěn)定劑或凍干保護(hù)劑經(jīng)冷凍真空干燥處理，將96%以上水分除去后剩留疏松海綿狀的物質(zhì)，為干燥制品，生物制品經(jīng)干燥后能較長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)活性和抗原效價(jià)。 佐劑制品：為了增強(qiáng)疫苗制劑誘導(dǎo)動(dòng)物機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，提高免疫效果，在疫苗制備的過程中加入適量的佐劑，如氫氧化鋁膠、油佐劑等，這類制品稱為佐劑制品。,二、疫苗的定義和分類,疫苗定義 疫苗分類,1、疫苗定

5、義,由特定細(xì)菌、病毒、立克次體、衣原體等微生物及寄生蟲制成的，接種動(dòng)物后能產(chǎn)生自動(dòng)免疫和預(yù)防疾病的一類生物制劑均稱為疫苗，制劑的主要成分為微生物或寄生蟲。,2、分類,按微生物分類 細(xì)菌類疫苗 病毒類疫苗 寄生蟲類疫苗,按疫苗抗原的性質(zhì)和制備工藝分類 活疫苗（live vaccine） 弱毒活疫苗 基因缺失疫苗 基因工程活載體疫苗 病毒抗體復(fù)合疫苗：特異性高免血清與適當(dāng)比例的相應(yīng)病毒組成，其特點(diǎn)是可以延緩病毒釋放，提高疫苗的安全性和免疫效果。,活疫苗特點(diǎn) 可在體內(nèi)繁殖 系統(tǒng)免疫反應(yīng)和局部免疫反應(yīng) 免疫力持久，產(chǎn)量高，成本低 有毒力增強(qiáng)和反祖危險(xiǎn) 抗原干擾現(xiàn)象 保存條件苛刻,死疫苗（killed

6、vaccine） 滅活疫苗：由完整的病毒或細(xì)菌經(jīng)滅活劑滅活后制成，即要使病原體充分死亡，喪失感染性或毒性，又要保留其免疫原性。 亞單位疫苗：是指將病原體經(jīng)物理或化學(xué)方法處理，除去無(wú)效物質(zhì)，提取其有效抗原部分制備的一類疫苗，經(jīng)提取、純化，通過化學(xué)合成，制成不同的亞單位疫苗。,基因工程重組亞單位疫苗：利用DNA重組技術(shù)，將編碼病原微生物保護(hù)性的基因 導(dǎo)入原核或真核細(xì)胞，使其在受體細(xì)胞中高效表達(dá)，分泌保護(hù)性抗原肽鏈，提取肽鏈加入佐劑制成。該類疫苗安全性好，副反應(yīng)小（有害的反應(yīng)原少），穩(wěn)定性好，便于保存和運(yùn)輸，但研發(fā)、生產(chǎn)成本高，免疫原性較差，需多次免疫才能得到有效保護(hù)。,死疫苗特點(diǎn) 不能在體內(nèi)繁殖

7、有利于制備多價(jià)或多聯(lián)疫苗 比較安全，不發(fā)生全身性副反應(yīng)，無(wú)毒力反祖現(xiàn)象 受外界影響小，有利于保存運(yùn)輸 免疫劑量大，需多次免疫，成本高 只能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫 通常需要用佐劑或攜帶系統(tǒng)來增強(qiáng)其免疫效果,基因疫苗（genetic vaccine）： 包括DNA疫苗和RNA疫苗，是將編碼某種抗原蛋白的基因置于真核表達(dá)元件的控制下，構(gòu)成重組表達(dá)質(zhì)粒DNA或RNA，將其直接注入動(dòng)物體內(nèi)，通過宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)合成抗原蛋白，從而誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗原蛋白的免疫應(yīng)答。,單價(jià)疫苗（univalent vaccine）：利用同一種微生物（菌）毒株或同一種微生物中的單個(gè)血清型（菌）毒株的增殖培養(yǎng)物制備的疫苗。 多

8、價(jià)疫苗（polyvalent vaccine）：利用同一種微生物（菌）毒株或同一種微生物中的多個(gè)血清型（菌）毒株的增殖培養(yǎng)物制備的疫苗 多聯(lián)疫苗（mixed vaccine）：利用不同的微生物增殖培養(yǎng)物，按免疫學(xué)原理和方法組合而成的疫苗。接種動(dòng)物后能獲得相應(yīng)疾病的免疫保護(hù)，一針多防，可減少勞動(dòng)力和動(dòng)物應(yīng)激。,按疫苗病原菌（毒）株來源分類 同源疫苗：采用同種、同型或同源微生物制備，應(yīng)用于同類動(dòng)物免疫接種的疫苗。 異源疫苗：采用不同種微生物的（菌）毒株制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)疫苗中未含有的病原體產(chǎn)生抵抗力，如犬在接種麻疹疫苗后，能產(chǎn)生對(duì)犬瘟熱的抵抗力?；虿捎猛环N中一種型微生物的（菌）毒

9、株制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)異型病原體的抵抗力。,三、疫苗生產(chǎn)工藝介紹,疫苗生產(chǎn)基本條件 疫苗生產(chǎn)工藝流程 生產(chǎn)中影響疫苗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 疫苗抗原制造技術(shù)介紹 疫苗檢驗(yàn) 疫苗保存,1、疫苗生產(chǎn)基本條件,產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào) 菌（毒）種 疫苗制造及檢驗(yàn)規(guī)程 GMP廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備,產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào),農(nóng)業(yè)部頒發(fā)批準(zhǔn)文號(hào) GMP證書(具備該疫苗生產(chǎn)線) 產(chǎn)品復(fù)核檢驗(yàn)(具備生產(chǎn)該疫苗的能力) 標(biāo)簽、說明書樣稿審查(符合規(guī)程規(guī)定) 省級(jí)文號(hào)？,菌 （毒）種,菌（毒）種是疫苗生產(chǎn)必備的原材料，國(guó)家對(duì)菌（毒）的保管和使用有嚴(yán)格的規(guī)定和限制（生物安全問題）。 生產(chǎn)疫苗的菌（毒）種來源：中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或新獸

10、藥轉(zhuǎn)讓單位。 菌（毒）種保管和使用：基礎(chǔ)種毒由中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或其委托的保管單位進(jìn)行生產(chǎn)、鑒定和保管，生產(chǎn)用種子批由企業(yè)生產(chǎn)、鑒定和保管。,菌 （毒）種分類,菌（毒）種分強(qiáng)毒和弱毒 強(qiáng)毒：通常指從得病動(dòng)物體內(nèi)分離到的致病毒株，只能用于制造滅活疫苗和檢驗(yàn)用 弱毒：通常是采用人工的方法用強(qiáng)毒致弱而成，一般于制造活疫苗,菌 （毒）種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),生物學(xué)特性明顯、歷史清楚：形態(tài)、培養(yǎng)特性、生化特性及血清免疫學(xué)特性等明顯，易于鑒別；人工感染動(dòng)物引起穩(wěn)定一致的臨床癥狀和病理變化特征；原始細(xì)菌或病毒株的來源地區(qū)、動(dòng)物品種流行資料清楚；分離鑒定資料完整；傳代、保藏和生物學(xué)特性檢查方法明確。 遺傳學(xué)上相對(duì)純一與穩(wěn)

11、定：菌毒種在傳代增殖過程中某些遺傳形狀會(huì)發(fā)生改變和分離，如形態(tài)特征、毒力、反應(yīng)原性、免疫原性等方面，因此要求制造生物制品的菌（毒）種的這種改變和分離越小越好，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行挑選，純化和克隆。,反應(yīng)原性和免疫原性優(yōu)良：反應(yīng)原性高，即使微量量的抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體內(nèi)既能產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，血清學(xué)上會(huì)出現(xiàn)很高的特意性；優(yōu)良的免疫原性物質(zhì)能使免疫動(dòng)物產(chǎn)生完善的免疫應(yīng)答，從而獲得堅(jiān)強(qiáng)的免疫力 毒力應(yīng)在規(guī)定的范圍以內(nèi)：用于制造弱毒疫苗的菌毒種，毒力應(yīng)盡量弱一些；用于制造抗血清、滅活疫苗和疫苗效力檢測(cè)的菌（毒）種毒力應(yīng)強(qiáng)，且抗原性要盡量高,菌（毒）種的篩選程序和內(nèi)容,弱毒菌（毒）種的選育,疫苗制造及檢驗(yàn)規(guī)程,任何一

12、種疫苗都有其制造及檢驗(yàn)規(guī)程，它是國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)。 疫苗的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按規(guī)程規(guī)定的方法進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)，若要改變方法，則要提供研究材料證明是可行的，并報(bào)農(nóng)業(yè)部評(píng)審批準(zhǔn)，形成新規(guī)程才能進(jìn)行生產(chǎn)。 規(guī)程來源 中華人民共和國(guó)獸用生物制品規(guī)程（常規(guī)疫苗） 轉(zhuǎn)讓單位（新獸藥）,廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備,GMP證書是疫苗生產(chǎn)的準(zhǔn)入證， 疫苗生產(chǎn)必需擁有與生產(chǎn)工藝相符合的生產(chǎn)線 GMP 生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)要求 功能區(qū)：抗原制備區(qū)、成品生產(chǎn)區(qū)、洗滌區(qū)、辦公區(qū)。各區(qū)域和功能間以潔凈走廊相連，嚴(yán)格按人流物流分開原則進(jìn)行設(shè)計(jì)。 潔凈度：按各功能間潔凈度、壓力、壓差要求設(shè)計(jì)施工。有10萬(wàn)級(jí)區(qū)、萬(wàn)級(jí)區(qū)和局部百級(jí)區(qū)。 六大系統(tǒng)：供電、供

13、水、供汽、污水處理、凈化、監(jiān)控。,廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備,檢驗(yàn)設(shè)施 質(zhì)檢室 檢驗(yàn)動(dòng)物舍（應(yīng)配備有符合各類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別飼養(yǎng)設(shè)施） 倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施 原輔材料庫(kù) 半成品庫(kù) 成品庫(kù),廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備,滅菌設(shè)備：高壓蒸氣滅菌柜、干熱箱、鍋爐等； 凈化設(shè)備：凈化機(jī)組、無(wú)菌室、超凈工作臺(tái)等； 微生物培養(yǎng)設(shè)施設(shè)備：溫室、孵化器、細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶機(jī)、各種罐體、生化培養(yǎng)箱等； 乳化設(shè)備：各種罐體、膠體摸、高壓勻漿機(jī)等； 凍干設(shè)備：凍干機(jī)； 灌裝設(shè)備：洗烘連動(dòng)線、自動(dòng)灌裝加塞聯(lián)動(dòng)機(jī)； 包裝設(shè)備：扎蓋機(jī)、帖標(biāo)機(jī)； 冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備：冷庫(kù)、冷柜、液氮罐等； 污水廢棄物處理設(shè)施設(shè)備：滅菌柜、消毒罐、污水處理站； 檢驗(yàn)儀器設(shè)施設(shè)備

14、：各種顯微鏡、水分測(cè)定儀、二氧化碳培養(yǎng)箱、生物安全柜、動(dòng)物房等。,福州大北農(nóng)公司總體布局圖,疫苗生產(chǎn)工藝流程,菌（毒）種 培養(yǎng)物（培養(yǎng)基、動(dòng) 物、禽胚或細(xì)胞等） 收獲抗原（培養(yǎng) 液、含毒組織、胚液或細(xì)胞液等） 配苗 分裝 凍干成活疫苗或滅活后制成滅 活疫苗。,細(xì)菌疫苗的制造流程,蛋白胨、肉浸液等原料,病毒性細(xì)胞疫苗的制造工藝流程,健康動(dòng)物（或胚胎）,病毒性組織疫苗的制造工藝流程,感染動(dòng)物或胚胎,分裝、扎蓋、貼簽,影響疫苗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié),活疫苗 生產(chǎn)用菌（毒）種的制備是否優(yōu)良 制苗用抗原制備（微生物增殖）是否高效 凍干保護(hù)劑的選擇和凍干曲線的制定是否合理 滅活疫苗 生產(chǎn)用菌（毒）種的制備是否優(yōu)良

15、 制苗用抗原制備（微生物增殖）是否高效 抗原滅活是否徹底 乳化工藝是否先進(jìn),疫苗抗原制造技術(shù)介紹,細(xì)菌類疫苗抗原增殖技術(shù)（培養(yǎng)基增殖） 細(xì)菌培養(yǎng)是指細(xì)菌在動(dòng)物體外的人工培養(yǎng)基上以及人工控制的環(huán)境中（通常用培養(yǎng)罐進(jìn)行培養(yǎng)）生長(zhǎng)繁殖的過程。細(xì)菌性疫苗都是利用培養(yǎng)基制造的，首先通過分離培養(yǎng)，獲得單個(gè)菌落，制備細(xì)菌種子，然后逐級(jí)培養(yǎng)進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。,細(xì)菌類疫苗抗原增殖技術(shù)（關(guān)鍵控制點(diǎn)） 培養(yǎng)基質(zhì)量：培養(yǎng)細(xì)菌類疫苗抗原的培養(yǎng)基一般是人工制備的一種液體培養(yǎng)基，它含有培養(yǎng)相應(yīng)細(xì)菌所需營(yíng)養(yǎng)成分，包括水、氮源、碳源、無(wú)機(jī)源和生長(zhǎng)因子等它的好壞直接影響到產(chǎn)菌量和檢驗(yàn)結(jié)果。,生產(chǎn)用菌種 菌落挑選符合細(xì)菌培養(yǎng)特性 活

16、菌含量符合要求 純凈無(wú)污染 代次按規(guī)定控制 工藝的穩(wěn)定性 培養(yǎng)條件 工藝技術(shù)（各種參數(shù)如種子接種量、培養(yǎng)時(shí)間、收獲時(shí)間等）,傳統(tǒng)病毒類疫苗抗原增殖技術(shù) 動(dòng)物增殖 禽胚增殖 細(xì)胞增殖,5、疫苗檢驗(yàn),活疫苗 物理性狀（凍干苗） 無(wú)菌檢驗(yàn)（純粹檢驗(yàn)） 鑒別檢驗(yàn)：特異性血清中和檢驗(yàn)。 外源病毒檢驗(yàn)（病毒類疫苗）：中和法檢驗(yàn)。 活菌計(jì)數(shù)（細(xì)菌類疫苗）：平板計(jì)數(shù)。 病毒含量測(cè)定（病毒類疫苗） ：EID50、ELD50或TCID50。,安全檢驗(yàn)：動(dòng)物或雞胚（劑量幾倍至幾十倍） 效力檢驗(yàn)：攻毒保護(hù)或微生物含量測(cè)定。 水份測(cè)定（凍干苗）：4%以內(nèi)。 真空度測(cè)定（凍干苗）：白色、粉色或紫色輝光。,滅活疫苗 滅活檢

17、驗(yàn)：半成品檢測(cè)：EID50、ELD50或TCID50 。 物理性狀：外觀、劑型、穩(wěn)定性、粘度檢驗(yàn)。 無(wú)菌檢驗(yàn)：培養(yǎng)基檢測(cè) 安全檢驗(yàn)：動(dòng)物檢驗(yàn) 效力檢驗(yàn)：攻毒保護(hù)或測(cè)抗體。 滅活劑含量測(cè)定：化學(xué)分析,6、疫苗保存,疫苗對(duì)溫度極為敏感，保存不當(dāng)會(huì)使效價(jià)嚴(yán)重受損（尤其是活疫苗）或劑型破壞，并導(dǎo)致疫苗失效，因此應(yīng)嚴(yán)格在規(guī)定的條件下保存。,7、豬瘟活疫苗產(chǎn)品介紹,種類：豬瘟活疫苗根據(jù)抗原制備途徑不同又分為： 豬瘟活疫苗（成兔脾淋源） 豬瘟活疫苗（乳兔源） 豬瘟活疫苗（細(xì)胞源） 豬瘟活疫苗（牛體源） 疫苗研究和發(fā)展歷史背景,3.6豬瘟活疫苗產(chǎn)品介紹生產(chǎn)和使用對(duì)比,豬瘟活疫苗質(zhì)量控制要素,菌毒種 純凈（細(xì)菌

18、和外源性病毒污染） 含毒量高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 代次控制在5代以內(nèi) 原材料的選擇 組織苗 家兔的選擇（兔種、年齡、體重、健康狀況等） 乳兔的選擇（日齡、體重、健康狀況等） 細(xì)胞苗 細(xì)胞的選擇（無(wú)污染外原病毒等）,豬瘟活疫苗質(zhì)量控制要素,生產(chǎn)環(huán)境控制 組織苗 動(dòng)物飼養(yǎng)條件控制 接毒后動(dòng)物反應(yīng)觀察與判斷 生產(chǎn)線功能間潔凈級(jí)別要求 細(xì)胞苗 細(xì)胞檢測(cè)（BVDV等） 健康細(xì)胞和接毒后細(xì)胞的觀察與判斷 生產(chǎn)線功能間潔凈級(jí)別要求 半成品檢測(cè) 成品檢測(cè),四、疫苗生產(chǎn)質(zhì)量控制,質(zhì)量控制意義 質(zhì)量控制要求 質(zhì)量控制保證措施（獸藥GMP管理） 疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià),1、質(zhì)量控制意義,國(guó)家強(qiáng)制要求 禽流感事件，人血白蛋白事件 企業(yè)自

19、身要求 品牌、效益、責(zé)任 生物制品特殊性表現(xiàn)在 在生產(chǎn)和使用過程中人和動(dòng)物的安全性（污染、混毒、人畜共患） 對(duì)環(huán)境的安全性 群體性危害,2、質(zhì)量控制要求,安全性：毒副作用、殘留、環(huán)境、人類 有效性：有效成分達(dá)到要求，療效確切 均一性：批間、最小單元間、貯存運(yùn)輸后等 穩(wěn)定性：貯存期穩(wěn)定，有較長(zhǎng)的有效期 方便性：給藥的方式、途徑 經(jīng)濟(jì)性：在保證質(zhì)量的前提下，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高效力，降低成本,3、保證措施獸藥GMP管理,GMP是英文Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫，直譯為“優(yōu)良產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)踐”。我國(guó)的獸藥GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱。 獸藥GMP

20、是在獸藥生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良獸藥的整套科學(xué)體系。它實(shí)施的目標(biāo)就是對(duì)獸藥生產(chǎn)的全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格優(yōu)良的。,3、保證措施獸藥GMP背景,GMP是從藥品生產(chǎn)實(shí)踐中取得經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。 人類社會(huì)經(jīng)歷了12次藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)的藥物災(zāi)難“反應(yīng)?！笔录?，公眾要求制定嚴(yán)格監(jiān)督法律； 最早的GMP是由美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授編寫制定； 1963年美國(guó)頒布第一部GMP，美國(guó)FDA經(jīng)過實(shí)施； 1975年WHO正式公布GMP，開始向成員國(guó)推薦，并確定為WHO的法規(guī)之一，迄今為止有100多個(gè)國(guó)家實(shí)施了GMP； 我國(guó)醫(yī)用藥品從1982年開始頒布GMP

21、，農(nóng)業(yè)部于己于1989年頒布并決定實(shí)施GMP，規(guī)定至2005年12月31日未取得GMP合格證的企業(yè)，不得進(jìn)行藥品生產(chǎn)。,3、保證措施控制要求,生產(chǎn)、管理人員,廠房、設(shè)施、設(shè)備,原料、包裝材料,生產(chǎn)方法,檢驗(yàn)、監(jiān)控,售后服務(wù),經(jīng)檢驗(yàn)合格的,經(jīng)過驗(yàn)證的,可靠的,完善的,經(jīng)驗(yàn)證合適的,訓(xùn)練有素的,GMP,基本控制要求,影響質(zhì)量的因素,完善的,管理文件,3、保證措施控制要求,在GMP管理要求中，3條主線貫穿全過程 生產(chǎn)處處防污染：原材料或產(chǎn)品被微生物或外來物攙雜、玷污、混雜、失真、遺漏、任意等造成產(chǎn)品的質(zhì)量問題，生產(chǎn)過程對(duì)環(huán)境和人員的安全性： 事物件件有驗(yàn)證：能證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果，有文件證明的行動(dòng)。凡是須問個(gè)為什么？怎么樣？好不好？行不行？-通過驗(yàn)證-放心使用 工作一律守制度：有一項(xiàng)工作或活動(dòng)就必須有一項(xiàng)制度；有制度就必須執(zhí)行；有執(zhí)行就必須有綜合（分析、檢查）；有綜合就有提高（