一次性使用膜式氧合器-盛恩醫(yī)藥

1、附件一一次性注冊膜式氧耦合器技術(shù)評審指南一、序言本指南旨在提供一次性使用膜式氧耦合器(以下簡稱“膜式氧耦合器”)的具有產(chǎn)品注冊指導(dǎo)意義的指南文件，有助于監(jiān)督部門準(zhǔn)確有效地評價膜式氧耦合器上市前的安全性和有效性，同時指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)本指南是對膜式氧耦合器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性充實和細(xì)分注冊申報資料的內(nèi)容。 生產(chǎn)企業(yè)還必須根據(jù)具體產(chǎn)品的特性決定其中的具體內(nèi)容是否適用，如果不適用，還需要詳細(xì)闡述其理由和相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指南是對生產(chǎn)企業(yè)和審查員的指南，不包括注冊審查的行政事項，不作為法規(guī)執(zhí)行，如有其他符合相關(guān)法規(guī)要求的方法可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。 此

2、準(zhǔn)則必須在遵守相關(guān)法規(guī)的基礎(chǔ)上使用。本指南是按照現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及現(xiàn)行認(rèn)知水平制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的完善和科技的發(fā)展，本指南的相關(guān)內(nèi)容也將及時調(diào)整。二、適用范圍本指南所涉及的膜式氧結(jié)合器制品，是指將血液的體外循環(huán)和人工心肺裝置組合使用，具有排除氧結(jié)合血液和血液中的二氧化碳功能的消耗性器材。 血液氣體交換器(氧結(jié)合器)配用熱交換器和/或血液貯存器部構(gòu)成，血液氣體交換器利用中空纖維膜向人體血液供給氧，除去血液中的二氧化碳。 本指南最長可持續(xù)使用6小時，適用于無菌、無熱原狀態(tài)下提供的膜式氧耦合器產(chǎn)品。三、登記申報資料要求(一)總論資料；1 .概要(一)申報產(chǎn)品管理類別：類。(2)分類代碼： 6

3、845。(3)產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定命名，詳細(xì)記述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品說明根據(jù)需要輸入圖標(biāo)的說明，記述膜式氧耦合器的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料以及與其他同種產(chǎn)品區(qū)別的特征等。3 .型號規(guī)格明確各型號、規(guī)格的不同，對各型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)、組成、功能、特征等進(jìn)行敘述。4 .包裝說明關(guān)于膜式氧耦合器包裝的信息，應(yīng)該說明適合滅菌方法的最初包裝的信息。5 .適用范圍和禁忌癥(一)適用范圍。(2)預(yù)定使用環(huán)境。(3)適用者：標(biāo)明以不同流量型式推薦的適用體重患者。(四)禁忌證(如有的話)。6 .可供參考的同類產(chǎn)品或上一代產(chǎn)品的情況(如有)申請人應(yīng)詳細(xì)說明同類或上一代產(chǎn)品的國內(nèi)

4、外研究和臨床使用情況。 闡述了本次申報儀器與上市儀器(包括本公司已上市的同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市的同類產(chǎn)品)的相同點和不同點，比較項目包括產(chǎn)品設(shè)置修訂、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)構(gòu)成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，提案以列表方式列舉。 對于同種產(chǎn)品，必須說明選擇作為研究開發(fā)參考的理由。 希望提供市場對同類常規(guī)產(chǎn)品的技術(shù)、設(shè)置、應(yīng)用方面的創(chuàng)新報告和相關(guān)資料。7 .原材料控制列出產(chǎn)品零部件的所有構(gòu)成材料(包括主輔助材料和輔助劑)的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、合格標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。 說明原材料選擇的依據(jù)及其來源。 原材料必須具有穩(wěn)定的供應(yīng)渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，并提供原材料廠家的資格證明以及采購協(xié)議或質(zhì)量

5、協(xié)議。 對于采購組件，也必須提交供應(yīng)商列表、相關(guān)資格證書、采購協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。 應(yīng)當(dāng)提供膜式氧耦合器使用的各種材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告和企業(yè)檢驗標(biāo)準(zhǔn)。原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確各原材料(包括含量比例、添加劑、潤滑劑、粘合劑或其他添加劑的要求)。 原材料提供滿足相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)(諸如YY/T 0242 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料、YY/T 0114 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料、YY/T 0806 醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料、GB/T 12672 丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂等)并且滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項的檢測報告。(2)研究資料從技術(shù)水平論述申報產(chǎn)品的

6、技術(shù)特點、設(shè)訂和生產(chǎn)技術(shù)、滅菌技術(shù)研究、有效期和包裝研究等。 至少應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：1 .產(chǎn)品性能研究(1)設(shè)定修訂特點：明確膜式氧耦合器各部分的名稱、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖案(單一部件和最終裝配圖)，內(nèi)容要充分詳細(xì)。 提出各部件功能和實現(xiàn)功能的工作原理、路徑和技術(shù)指標(biāo)的詳細(xì)說明。 膜式氧合器被用于各個年齡層。 設(shè)定修訂特征中應(yīng)該包含不同的體重適用者的生理特征的分析和與目的相應(yīng)的設(shè)定修訂的內(nèi)容。 列出用于產(chǎn)品部件的所有材料(包括助劑、粘合劑、催化劑等)的名稱。 一般包括各材料的通用名稱和正確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、商品名/材料編號、組成比率。 有機高分子材料列舉其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料列舉

7、其全部金屬名稱、比例及其品牌，無機材料列舉其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。(2)物理特性膜式氧氣耦合器各部分的外觀、尺寸(例如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充填容量、消泡特性、濾取率、空氣處理能力、容量校正、最低注入量等指標(biāo)。使用特性膜式氧結(jié)合器各部分連接部位的連接牢固性、熱交換系數(shù)、氧和二氧化碳的轉(zhuǎn)化率及其隨時間的性能變化、血球破壞等。涂層特性如果產(chǎn)品有涂層，提出補充涂層相應(yīng)要求，提供涂層成分、性能特性、展望度、穩(wěn)定性和安全性評價等要求和支持性文件。(3)化學(xué)性能要求重金屬離子、化學(xué)物質(zhì)殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、色調(diào)等環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需要監(jiān)測環(huán)氧乙烷殘留量，

8、如在生產(chǎn)過程中使用膠粘劑、溶劑等對人體有潛在毒性的物質(zhì)時，可提供殘留量的檢驗，對不同體重適用組的生理特征2 .生物相容性評價研究評價膜式氧結(jié)合器與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性。 可參考GB/T 16886.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗要求提供生物學(xué)評價報告。3 .生物安全性研究例如膜式氧鍵包括動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層，應(yīng)提供動物源性材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。氧鍵含有藥物成分物質(zhì)的，應(yīng)當(dāng)提供藥物在生產(chǎn)國或中國的藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求，保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。 提供藥理學(xué)、藥學(xué)、毒性、臨床不良反應(yīng)等藥機

9、結(jié)合產(chǎn)品的研究資料，證明產(chǎn)品的安全性。4 .滅菌工藝的研究明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，提供滅菌確認(rèn)報告。 滅菌工藝還要確認(rèn)產(chǎn)品和滅菌方法的適應(yīng)性、包裝和滅菌工藝的適應(yīng)性、滅菌有效期的驗證資料、殘留毒性研究資料。5 .有效期和包裝研究有效期驗證項目包括產(chǎn)品的使用性能和包裝的完整性。 可進(jìn)行加速老化和實時老化的研究。 加速老化研究試驗的具體要求可以參考ASTM F1980和YY/T 0681.1。 提供包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性等包裝驗證報告的包裝材料和產(chǎn)品的適應(yīng)性包裝材料和成形與密封過程的適應(yīng)性包裝材料能夠提供的物理化學(xué)微生物屏障保護(hù)包裝材料和使用者使用時的要求(

10、無菌開放等)的適應(yīng)性包裝材料和標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性包裝材料和儲存運輸過程的適應(yīng)性。6 .臨床前動物試驗如有必要，建議提供所有動物實驗的完整資料。 這些措施包括：(1)動物實驗的目的、模型選擇的依據(jù)；(2)研究使用的治療殘奧表和人體治療推薦的殘奧表的比較(三)試驗方案、檢驗方法和設(shè)備；(4)記錄及結(jié)果(包括原始數(shù)據(jù)樣本)(5)結(jié)論(3)生產(chǎn)制造信息建議對不同體重適用者的生理特征提供選擇依據(jù)和驗證資料，包括產(chǎn)品修訂過程和生產(chǎn)工藝資料，特別是上述膜式氧結(jié)合器的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)和驗證資料。 您可以將設(shè)置修訂流程和制造流程的概要作為流程圖進(jìn)行說明。確認(rèn)詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)流程及其確定依據(jù)、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)及

11、其可靠性論證的重要流程要點，確認(rèn)生產(chǎn)流程的穩(wěn)定性，明確對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響。 對生產(chǎn)加工過程中使用的所有輔助劑、助劑、膠粘劑等添加劑，應(yīng)當(dāng)說明用量、殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告和安全性評價報告。 有多個研發(fā)、生產(chǎn)場所時，應(yīng)概括各研發(fā)、生產(chǎn)場所的實際情況。(四)臨床試驗資料；開展臨床試驗，必須在取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定的要求實施，提交倫理委員會的批準(zhǔn)書、試驗方案和試驗報告(包括統(tǒng)一分析結(jié)果)等文件。臨床試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]病種和嚴(yán)重程度，在試驗方案中詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)和試驗中止標(biāo)準(zhǔn)。 建議分別根據(jù)膜式氧耦合器適用范圍規(guī)定的

12、使用者體重 10kg和10k g進(jìn)行臨床試驗，以保證使用者在各年齡段的安全有效使用。 對于上述申報不同用戶膜式氧耦合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性的觀點出發(fā)，建議先完成用戶體重 10kg的膜式氧耦合器申報登記。 在使用者體重 10kg的產(chǎn)品上市后，開發(fā)出使用者體重10 k g的膜式氧耦合器。 在完成上述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險管理資料、注冊檢查等工作后，使用者體重10kg的膜式氧結(jié)合器產(chǎn)品臨床驗證病例數(shù)應(yīng)在80例以上。 在驗證體重10kg的人的時候，可以采用單一組的目標(biāo)值測試設(shè)定修正。 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合第2-4條的規(guī)定。1 .臨床試驗的基本要求試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人

13、員群、觀察指標(biāo)、檢測設(shè)備信息及評價方法、對照選擇及研究設(shè)施修訂類型等。 各考試單位必須按照同樣的考試方案完成臨床試驗。 按中心分類的報告以統(tǒng)一的說明為中心。 分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重性和發(fā)生原因，估計對結(jié)果的影響。進(jìn)行隨機對照試驗時，應(yīng)詳細(xì)記述試驗用膜式氧耦合器及對照品的規(guī)格形式、廠家和批號、對照品的選擇依據(jù)等信息。 對照品必須選擇取得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。 對照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應(yīng)盡可能與申報產(chǎn)品一致。 試驗組和對照組試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等必須相同，兩組試驗對象必須按隨機原則分配。2 .入選和排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)研究產(chǎn)品的期待效果確定對象，制定具體的入選排

14、除標(biāo)準(zhǔn)。 入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要體外循環(huán)手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：在嚴(yán)重感染的同時，癌癥等惡性疾病患者重度肝臟、腎功能功能不全者血液病患者、精神疾病患者體外循環(huán)轉(zhuǎn)機時間不到30分鐘的患者研究者不適合入組。3 .臨床觀察指標(biāo)(一)一般觀察指標(biāo)；體外循環(huán)中的監(jiān)測殘奧表：換乘時間、切斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。(2)有效性觀察指標(biāo)動脈血氣的氧分壓和二氧化碳分壓，膜式氧耦合器的變溫能力。(3)安全性指標(biāo)體外循環(huán)手術(shù)期間，血液貯存器的血液表面是否有氣泡。血球破壞率(體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點、結(jié)束時)游離血紅蛋白增加率、白血球上升率及血小板降低率。體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24小時內(nèi)應(yīng)檢測轉(zhuǎn)氨酶(A

15、LT，AST )、血尿素氮和肌酐。體外循環(huán)手術(shù)期間，變溫裝置泄漏是否發(fā)生血液混合。體外循環(huán)手術(shù)中，有無中空纖維破裂引起的氣血混合。在體外循環(huán)手術(shù)中，管道和外殼是否破裂，接口是否漏液。體外循環(huán)手術(shù)期間，氧結(jié)合器排氣孔有無血漿泄漏。體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時血液生化項目至少為乳酸，酸堿度、堿殘留著。受試者術(shù)后是否有副作用等。4 .評價標(biāo)準(zhǔn)(1)氧結(jié)合性能評價標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點，體外循環(huán)結(jié)束時(麻醉恢復(fù)呼吸前)動脈血氣PaO2宜 150mmHg；(2)二氧化碳排放標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點，體外循環(huán)結(jié)束時(麻醉恢復(fù)呼吸前)動脈血氣paco245mmhg(3)變溫能力評價標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療

16、的需要。主要有效性評價指標(biāo)定義為產(chǎn)品達(dá)成率，達(dá)成率等于產(chǎn)品達(dá)成患者數(shù)在全部患者中所占的比例。 其中，產(chǎn)品的達(dá)成是氧鍵性能、二氧化碳排除能力和變溫能力滿足上述評價標(biāo)準(zhǔn)的要求。5 .樣本量的確定依據(jù)樣本量由受試者的具體特性、評價指標(biāo)及其估計值和臨床試驗比較類型等決定。 在樣品量的估算中使用的軟件和公式，以及修正計算中使用的所有的殘奧儀表和其估算值詳細(xì)記載，也應(yīng)該考慮被試驗者的脫落率。 對于非劣效臨床試驗，臨床專家應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效邊界值。 對于單一組的目標(biāo)值測試，同樣需要給出方案目標(biāo)值的決定依據(jù)，在上述評價標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以上。以下示例僅供參考在非劣化效果試驗設(shè)定修正時，顯著性水平0.05 (兩側(cè)

17、)、80%把握度的情況下，預(yù)計達(dá)成率推定值95%、非劣化效果邊界值10%，考慮到5%脫落率，每組需要80例，兩組的修正至少應(yīng)該進(jìn)入160例患者。單一組目標(biāo)值設(shè)定修正時，顯著性水平為0.05 (兩側(cè))、80%把握度的情況下，假設(shè)目標(biāo)值至少應(yīng)該為90%，達(dá)成率為95%的情況下，考慮5%脫落率，測試需要組252例患者。以上樣本量的確定依據(jù)，均與患者體重 10kg的試驗相對應(yīng)。 本試驗結(jié)束后，報告使用者體重10kg的膜式氧結(jié)合器，建議進(jìn)行擴大適應(yīng)癥的臨床驗證，驗證病例數(shù)必須在80例以上。為了保證實驗對象的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，提出采用基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機(隨機對照試驗) /中央登記(單組目標(biāo)值試驗)系統(tǒng)

18、，為監(jiān)督部門的審計做準(zhǔn)備。6 .臨床試驗集成校正處理方法在數(shù)據(jù)分析時必須考慮數(shù)據(jù)的完整性，在知情同意書上簽名使用被試驗者的所有被試驗者必須包含在分析中。 數(shù)據(jù)剔除和偏差數(shù)據(jù)的處理需要科學(xué)的根據(jù)和詳細(xì)的說明。 主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)該在全分析集和擬合方案集中進(jìn)行，基線情況的說明和次要終點應(yīng)該在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，安全指標(biāo)的分析應(yīng)該在安全性集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)一修正方法。 試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)一檢查的類型、檢查假設(shè)、治療效果有臨床意義的界限值(目標(biāo)值/非劣化界限值)等，界限值的確定是有根據(jù)的。在推斷試驗產(chǎn)品的有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時，不能僅以p值作為評價主要研究終點的依據(jù)。 關(guān)于隨機對照試驗設(shè)定修正，對于應(yīng)該修正組間達(dá)成率差的95%置信區(qū)間的單一組的目標(biāo)值試驗設(shè)定修正，應(yīng)該給出達(dá)成率及其95%置信區(qū)間的推定。 應(yīng)該明確95%置信區(qū)間的修正計算方法。對于使用體重10kg的膜式氧結(jié)合器的臨床驗證，建議在常規(guī)描述性分析的基礎(chǔ)上，提供達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間。