腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成基因治療朱人敏.ppt

1、,腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成基因治療,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科 朱人敏,血管生成與腫瘤生物學(xué)行為,腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成,1971年，F(xiàn)olkman 腫瘤生長(zhǎng)兩階段 血管前期 血管期,血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟,MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān) 新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道 血管壁結(jié)構(gòu)不完整 加快淋巴回流 MVD成為預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù) 后的重要指標(biāo),Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,Normal,Tumor,腫瘤新生血管生成機(jī)制,腫瘤,生長(zhǎng),缺氧,VEGF,HIF-1,血管通透性,內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖,纖維

2、蛋白膠原滲出,血管生成,腫瘤持續(xù)生長(zhǎng),癌基因活化和/或 抑癌基因失活,腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制,Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,Angiogenesis: A Balanced Process,Activators VEGF bFGF Angiopoietin Matrix metalloproteinase COX-2 Integrins Nitric oxide Androgens and estrogens TGF- Others,Inhibitors Thrombospondin-1 Angiostatin

3、Endostatin INF-, and Platelet factor 4 fragment SPARC fragment TIMPS Vasostatin Tumstatin Canstatin Others,SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine,促血管生成因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-、 HGF等,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF,5種異構(gòu)體 3種酪氨酸激酶受體 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指

4、標(biāo),VEGF Receptors are Variably Ubiquituous,VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis,堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF,155個(gè)氨基酸，18Kd 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化 影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成 刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶 腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo),血 管 生 成 素Ang,4個(gè)成員：Ang1-4 2種受體：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用,VEGF、Ang-1、Ang-2決定血管形成方向,高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 血管

5、增生 高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 血管成熟 低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 血管退化,proliferation and formation of primitive venous plexus,stabilization of the capillary,VEGF,Ang-1,Ang-2,VEGFR,Ang receptor,loss of VEGF and vessel death,destabilization with loss of Ang-1 and gain of Ang-2,血管生成抑制因子,血管抑素 內(nèi)皮抑素 其他：TIMP、PF-4、IL12

6、、 TSP1等,血管抑素angiostatin,纖溶酶原水解產(chǎn)物 38kD ,350個(gè)氨基酸 Kringle 區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu),Structure of human plasminogen,Structure of angiostatinK14,Structure of angiostatin4:5,作 用 機(jī) 制 抑制ATP 合成酶活性 抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 抑制血管生成素的產(chǎn)生,內(nèi)皮抑素endostatin,膠原X C末端酶切產(chǎn)物 20kD ,184個(gè)氨基酸 作用機(jī)制尚不清楚,可能包括 抑制Bcl-2和Bcl

7、-X2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡 抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抗腫瘤血管生成基因治療,The angiogenesis cascade,EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary NC: new capillary,Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents,抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物,毒性低 腫瘤內(nèi)血管不成熟，對(duì)藥物敏感 放大效應(yīng) 內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機(jī)會(huì)少 200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,Anti-VEG

8、F Rx for Liver Metastases,理想的抗腫瘤血管生成治療,半衰期或作用時(shí)間足夠長(zhǎng) 作用廣泛，對(duì)不同類型腫瘤有效 不干擾正常生理性血管生成,基因治療抗腫瘤血管生成治療的飛躍,局部表達(dá)高濃度抗血管生成蛋白，療效好 血循環(huán)中藥物濃度較低，干擾正常生理性血管生成的風(fēng)險(xiǎn)小 “旁觀者”效應(yīng) 作用持久，避免經(jīng)常注射外源性藥物 具備可調(diào)控性,抗腫瘤血管生成基因治療應(yīng)用,抑制促血管生成因子的表達(dá) 導(dǎo)入反義基因 調(diào)控癌基因/抑癌基因 增強(qiáng)血管生成抑制因子的表達(dá) 導(dǎo)入抑制因子基因 抑癌基因增強(qiáng)抑制因子表達(dá) 阻斷促血管生成因子作用通路 阻斷VEGF作用通路 阻斷Tie-2受體途徑,存在的問(wèn)題與挑戰(zhàn),人血管生成機(jī)制有待進(jìn)一步闡明 需要探索抗血管生成藥物OBD 缺乏理想評(píng)價(jià)藥物活性的生物學(xué)標(biāo)志 目前基因轉(zhuǎn)染的載體不理想 如何合理聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)化療、放療及免疫治療，有待進(jìn)一步探索,總 結(jié),血管