醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第6版課件-主要組織相容性復(fù)合體

1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體 及其編碼分子,中南大學(xué)免疫學(xué)教研室 黎明,MHC的發(fā)現(xiàn),前言,組織相容性（histocompatibility）：在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。 移植排斥反應(yīng)移植抗原主要組織相容性抗原 MHC（主要組織相容性復(fù)合體） 組織相容性抗原（移植抗原）：代表個(gè)體特異性的組織抗原。,前言,主要組織相容性復(fù)合體 （Major Histocompatibility Complex, MHC) 是位于脊椎動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)、免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用.,前言,

2、主要組織相容性復(fù)合體： 小鼠的MHC稱為H-2 人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原 Human Leukocyte Antigen, HLA 基因HLA基因/HLA基因復(fù)合體 編碼產(chǎn)物HLA分子/HLA抗原,前言,主要組織相容性復(fù)合體： 兩個(gè)重要特性 多基因性 多態(tài)性,基因：有遺傳信息的DNA片段,是控制生物性狀的基本遺傳單位。 等位基因：同源染色體上同一位置，控制相對(duì)性狀的不同形態(tài)的基因 基因型:指生物的遺傳型，即控制性狀的基因組合類型。 表型：又稱性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結(jié)果。 純合子指同一位點(diǎn) (locus) 上的兩個(gè)等位基因相同的基因型個(gè)體,即遺傳因子組成相同, 如AA,aa 雜合子指

3、同一位點(diǎn)上的兩個(gè)等位基因不相同的基因型個(gè)體，如Aa,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,AB,AO,ABO血型系統(tǒng),BO,OO,純合子,雜合子,基因型,表現(xiàn)型(血型）,AB,A,B,O,等位基因 A、B、O,基因型,A,O,B,O,多基因性：基因復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座 位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似 的功能。 MHC組成: 經(jīng)典的I類基因 編碼產(chǎn)物參與抗原提呈 經(jīng)典的II類基因 T細(xì)胞活化、免疫調(diào)控 免疫功能相關(guān)基因 參與及調(diào)控固有免疫,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,一、經(jīng)典的MHC I類基因和II類基因,小鼠H-2：17號(hào)染色體 HLA基因復(fù)合體：6號(hào)染色體短臂（6p21) 全長(zhǎng)3

4、600-4000kb 224個(gè)基因座位 (128個(gè)功能基因,96個(gè)假基因）,經(jīng)典HLA I 類基因：HLA-B、C、A （編碼HLA I 類分子） 免疫功能相關(guān)基因： HLA-F、G、H、E (非經(jīng)典HLA I 類基因),HLA I 類基因區(qū),遠(yuǎn)著絲粒端,HLAI類基因序列及編碼產(chǎn)物,b2m由15號(hào)染色體基因編碼,HLA I類分子結(jié)構(gòu),4:,結(jié)合抗原肽,結(jié)合CD8分子,穩(wěn)定MHC I分子結(jié)構(gòu),MHC I 類分子,CD8,Target cell,CTL,HLA I 類分子抗原結(jié)合凹槽模式圖,抗原結(jié)合凹槽,結(jié)合的 抗原肽,HLA I類分子的組織表達(dá),1.HLA-I類分子表達(dá)于絕大多數(shù)有核細(xì)胞表面.

5、 以糖蛋白形式分布在細(xì)胞膜表面. 不同組織,細(xì)胞表達(dá)水平有差異. 淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高. 2.滋養(yǎng)層細(xì)胞,神經(jīng)元細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典HLA I 類分子.,HLA II類基因區(qū),經(jīng)典HLAII類基因: DP、DQ、DR （由A、B基因組成） 編碼HLA II類分子,免疫功能相關(guān)基因： TAP亞區(qū) PSMB亞區(qū) DM亞區(qū),HLAII類基因序列及編碼產(chǎn)物,HLA II類分子結(jié)構(gòu),結(jié)合抗原肽,結(jié)合CD4分子,HLA II類分子的組織表達(dá),生理狀態(tài)下HLA II類分子主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞: 巨噬細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞 成熟B細(xì)胞 激活的T細(xì)胞及單核細(xì)胞表達(dá)HLA II 類分子.,HLA- I/II類分子的結(jié)構(gòu),肽結(jié)

6、合區(qū),Ig樣區(qū),跨膜區(qū),胞漿區(qū),HLAI類和II類抗原的特點(diǎn),HLA分子共顯性表達(dá),同源染色體上對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá),基因組成： HLA III類基因 HLA I類基因中免疫功能相關(guān)基因 HLA II類基因中免疫功能相關(guān)基因,三、免疫功能相關(guān)基因,（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因 （經(jīng)典HLA III類基因）,表達(dá)產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、C2等補(bǔ)體成分。,三、免疫功能相關(guān)基因,（二）抗原加工提呈相關(guān)基因 （HLA II類基因區(qū)免疫相關(guān)基因）,蛋白酶體b亞單位基因（PSMB/LMP): 編碼蛋白 酶體b亞單位，參與內(nèi)源性抗原提呈。 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物(TAP): 參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。 H

7、LA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈,三、免疫功能相關(guān)基因,32,溶酶體,MIIC,Ii: Ia-associated invariant chain MIIC: MHC class II compartment CLIP: class II-associated invariant chain peptide,（三）非經(jīng)典I類基因,HLA-E： 編碼HLA-E分子NK細(xì)胞C型凝集素受體家族 （CD94/NKG2)的專一性配體,三、免疫功能相關(guān)基因,（四）炎癥相關(guān)基因,腫瘤壞死因子基因家族：TNF 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族：IB MHCI類相關(guān)基因家族：MIC-A,MIC-B MIC分子是NK細(xì)胞

8、激活性受體的配體,三、免疫功能相關(guān)基因,前言,主要組織相容性復(fù)合體： 兩個(gè)重要特性 多基因性 多態(tài)性,HLA的遺傳特點(diǎn) 高度多態(tài)性 單倍型遺傳 連鎖不平衡,第二節(jié) MHC的多態(tài)性,1）復(fù)等位基因(multiple alleles),位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。,多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個(gè)HLA基因座位上存在兩個(gè)或兩個(gè)以上等位基因。 一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。 多態(tài)性：群體中各座位等位基因數(shù)量眾多 多基因性：一個(gè)個(gè)體MHC基因座位多

9、,一、多態(tài)性的基本概念,表8-2 呈現(xiàn)多態(tài)性的HLA基因座位 及已獲正式命名的等位基因數(shù)（2006年7月）,HLA復(fù)合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。,2)共顯性表達(dá)(codominance):一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子狀態(tài)下，等位基因均表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。,一、多態(tài)性的基本概念,共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性。 復(fù)等位基因和共顯性導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性。,一、多態(tài)性的基本概念,MHC多態(tài)性的意義： 擴(kuò)大種群對(duì)抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續(xù)。（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現(xiàn)在抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在

10、組成和序列上不同）； 不利于器官移植中供體的選擇。,第二節(jié) MHC的多態(tài)性,二、單體型遺傳,HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單體型，HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單體型（haplotype）。,單倍型: A1、B8 / A2、B35,生物的每一個(gè)細(xì)胞均由兩個(gè)同源染色體組成，分別來(lái)自父母雙方。故子女的HLA單倍型也是一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。,二、單體型遺傳,在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位基因連鎖在一條單體型上的實(shí)際頻率和預(yù)期頻

11、率有差異，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。 LD產(chǎn)生的可能機(jī)制：自然選擇壓力。,三、連鎖不平衡 Linkage disequilibrium, LD,基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自由的。有些基因常常連接在一起，即連鎖。這種連鎖很不均一，結(jié)果導(dǎo)致某些基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率大大提高，這就是連鎖不平衡。,三、連鎖不平衡 Linkage disequilibrium, LD,小結(jié),不同的MHC等位基因可以提呈結(jié)構(gòu)不同的抗原肽，并誘導(dǎo)出特異性和強(qiáng)度不同的免疫應(yīng)答。 MHC多態(tài)性從基因的儲(chǔ)備上，可以造就各式各樣的個(gè)體，他們對(duì)抗原（病原體）入侵的反應(yīng)性和易感性不一致，這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)賦予物種極大的應(yīng)變能力。

12、 MHC高度多態(tài)性具有強(qiáng)大生命，是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。,MHC多態(tài)性和自然選擇舉例： 白人和黃種人 中非洲人群 非洲瘧疾患者 B53頻率 1% 2840% 17% 結(jié)論： HLA-B53在抗瘧疾流行中的作用帶B53的黑人較不易患瘧疾，有保護(hù)作用。 在進(jìn)化過(guò)程中，各人種均有相似的機(jī)會(huì)因變異出現(xiàn)新的的等位基因，經(jīng)過(guò)自然選擇固定下來(lái)。上調(diào)群體抗病的免疫能力。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的基礎(chǔ) 錨定位和錨定殘基,錨定位：抗原肽與MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位。,錨定殘基：錨定位上的氨基酸殘基。,一、抗原肽和HLA分子相互作用的基礎(chǔ),錨定位 1 2 3 4 5 6

13、7 8,1. 專一性（相對(duì)選擇性） HLA分子對(duì)抗原肽的識(shí)別具有一定的特異性。表現(xiàn)在錨定位和錨定殘基相對(duì)恒定。 意義：MHC多態(tài)性參與調(diào)控免疫應(yīng)答 不同等位基因產(chǎn)物可能提呈同一Ag不同表位 不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)弱不等,二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),2.包容性（Flexibility)： MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。 特定MHC分子所選擇的錨定殘基并非專一，導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的肽段可符合共同基序的條件； 不同MHC分子所結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序（X可變化）。,二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和M

14、HC分子的雙重識(shí)別。 被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育。 MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。 MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,參與T細(xì)胞限制性識(shí)別,T細(xì)胞在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合的同基因型的MHC分子,作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。 被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育。 MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。 MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,表8-3 和HLA呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)的一些自身免疫病,作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。 被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育。 MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。 MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 經(jīng)典的III類基因?yàn)檠a(bǔ)體成分 非經(jīng)典I類基因和MICA基因 炎癥相關(guān)基因,第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,第五節(jié) HLA與