腫瘤的免疫逃逸機制PPT

1、腫瘤的免疫逃逸機制tumor evasion of the immune system,李文衢 孫冬 繆祎 潘永昇,引言,雖然機體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是，許多腫瘤仍能在機體內(nèi)進行生長，甚至導(dǎo)致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機制使機體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。,假如我是腫瘤細胞。,1應(yīng)對對手，避其鋒芒 腫瘤細胞MHC類分子表達低下 2減少弱點，刀槍不入 腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 3削其羽翼，獨樹難支 腫瘤細胞缺乏共刺激信號,4抵抗凋亡，防守反擊 腫瘤細胞的抗凋亡作用和反凋亡作用 5瘋狂繁殖，免疫漏逸 腫瘤細胞的漏逸 6大難不死，反守為攻 腫瘤細胞

2、導(dǎo)致的免疫抑制,相關(guān)機制,一、腫瘤細胞MHC類分子表達低下（主要原因） 腫瘤細胞MHC類分子表達低缺陷或者低下，致使腫瘤細胞內(nèi)抗原無法提呈。 MHC類分子表達低缺陷的原因： 1缺失編碼MHC重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHC重鏈基因或MHC等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào) 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常 TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHC類分子結(jié)合。 LMP表達低下導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細胞凋亡受阻和增值加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,NK也沒用,問：若MHC丟失，則NK來殺傷

3、腫瘤細胞，因為CTL比NK厲害？ 答： 腫瘤細胞表面可以表達某些非經(jīng)典的MHC類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細胞的腫瘤殺傷作用。,DC也沒失效了,宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴增的抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、,二、腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 1、腫瘤細胞表達的抗原與正常蛋白差別很小。 免疫選擇免疫原性較強的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，

4、已被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。 瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強，化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之，動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。,2抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)不能識別。 還是不安全、 抗原覆蓋：腫瘤細胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象。 腫瘤叛亂:腫瘤細胞可高水平表達包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)。 機體倒戈： 血清中的封閉因子可封閉腫瘤細胞的抗原表尾貨效應(yīng)細胞的抗原識別受體。,繼續(xù)不安全。,補體調(diào)節(jié)蛋白抑制補體的作用 多種腫瘤表面高表達

5、一種或多種補體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補體對腫瘤的細胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用。,三、腫瘤細胞缺乏共刺激信號 CD28 B7 LFA-1 ICAM-1 LFA-2 LFA-3 B7主要表達在激活的B細胞表面，樹突狀細胞，及活動巨噬細胞也有B7分子表達，而在腫瘤細胞表面的表達缺如。由于缺乏共刺激信號，不能激活T細胞，相反卻誘導(dǎo)了T細胞耐受。,四、腫瘤細胞的凋亡抵抗和反

6、凋亡,1 正常情況下，腫瘤細胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達FasL，兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。在人類多種腫瘤細胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導(dǎo)的細胞凋亡，使得腫瘤細胞逃避免疫攻擊。 2 Fas/FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細胞的凋亡 T細胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細胞高表達FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結(jié)合，導(dǎo)致這些T細胞凋亡,腫瘤細胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能機制,1 Fas基因突變 2凋亡抑制基因的高表達，如bcl-2家族，F(xiàn)as相關(guān)的磷酸酶1（FAP-1）表達上調(diào) 3啟動子區(qū)的甲基化使Caspa

7、se-8表達下調(diào) 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。,其中兩種治療方法,1阻斷Fas介導(dǎo)的對抗腫瘤T細胞的殺傷作用。 2增強腫瘤細胞表達Fas分子，回復(fù)腫瘤細胞對Fas的敏感性,五、腫瘤細胞的漏逸,太多：主要原因是因為腫瘤細胞的大量生長，導(dǎo)致宿主無法有效的清除。 太少 免疫刺激：少量腫瘤細胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細胞不斷生長。、 存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細胞能為腫瘤細胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細胞生長。,六、腫瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制 1、腫瘤細胞分泌TGF-,IL-10等抑制性細胞因子 2、某些腫瘤細胞表面可表達FasL和抑制性分子 3、還可誘導(dǎo)調(diào)

8、節(jié)性T細胞和抑制性細胞從而抑制免疫應(yīng)答,在單核細胞存在的前提下，可直接抑制 細胞的增值和細胞因子的產(chǎn)生 通過抑制的產(chǎn)生來干擾對巨噬細胞的活化 要通過抑制，變成“細胞”，細胞產(chǎn)生來間接抑制細胞的活性。,是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子。 拮抗，和等細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制和單核細胞的殺傷活性，抑制抗原特異性的誘導(dǎo)活化劑，細胞的增殖,前列腺素E2（PGE2）,活化的巨噬細胞和許多腫瘤細胞產(chǎn)生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細胞和抑制性巨噬細胞，降低細胞的活性，抑制單抗誘導(dǎo)的細胞增殖等。,抑制性細胞,是活化細胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細胞也可來自CD4+T細胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如,等）抑制抗腫瘤免疫。,Ts細胞也可以是高度抗原特異性的。