優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病-高潤霖.ppt

1、優(yōu)化心肌能量代謝 治療缺血性心臟病,中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院 高潤霖,歐洲心臟病學會 穩(wěn)定性心絞痛治療指南,藥物治療 預防心肌梗死及死亡（阻滯劑、降脂藥、阿斯匹林類） 改善臨床癥狀 硝酸酯類 阻滯劑 鈣拮抗劑 代謝類藥物：曲美他嗪(萬爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代謝類藥物,Ref: Guidelines, European Heart Journal (1997)18,394-413,我國心絞痛治療方式（ATP）調(diào)查,8周前瞻性人群調(diào)查 1999.9.12001.9.3 每位研究者入選10-30例連續(xù)的穩(wěn)定性心絞痛患者 入選在就診前6月內(nèi)已接受治療 預計4周內(nèi)可能不會改變治療藥物者 8周

2、內(nèi)隨訪3次,表1. 923名穩(wěn)定性心絞痛患者的基本特征 項目 特征 例數(shù) 923 男 631(68.4%) 女 292(31.6%） 年齡 28-94(64.29.4)歲 收縮壓/舒張壓 139.518.0/83.710.4mmHg 心率 74.89.8次/分 體重指數(shù) 24.484.79 心絞痛分級 2.04 0.92級,表2. 923例冠心病患者的冠心病病史及伴隨疾病情況 病史 發(fā)生情況 第一次治療穩(wěn)定性心絞痛距調(diào)查的時間 4.35.2年 第一次診斷的依據(jù) 胸痛 876例次(94.9%) 靜息心電圖陽性 636例次(68.9%) 運動心電圖陽性 387例次(41.9%) 心肌梗死病史 17

3、5例次(19.0%) 冠狀動脈造影結果陽性 214例次(23.2%) 急性冠狀動脈綜合癥住院 358例次(38.8%) 因心力衰竭住院 121例次(13.1%) 高血壓 550例次(59.6%) 糖尿病 187例次(20.3%) 其他疾病 144例次(15.6%) 外周血管疾病 22例次(2.4%) 腦血管疾病 127例次(13.8%) 腎功能不全 32例次(3.5%) 接受過PTCA 146例次(15.8%) 冠狀動脈旁路移植術 14例次(1.5%),表3. 923例冠心病患者的生活方式 項目 發(fā)生情況 吸煙 225人（24.4%） 吸煙時間 29.212.3年 吸煙量 18.58.8支/天

4、 已戒煙 219人（23.7%） 曾吸煙時間 26.411.6年 原吸煙量 18.48.8支/天 定期鍛煉身體 390人（42.3%） 醫(yī)生建議應鍛煉身體 787名（85.3%） 醫(yī)生建議應戒煙 462名（50.1%） 醫(yī)生建議應改變飲食 773名（83.8%） 記得醫(yī)生的建議 620名（71.2%） 正在執(zhí)行正式的康復計劃 612名（70.3%） 目前仍在工作 730名（79.1%） 在家工作 520名（71.2%） 在外工作 210名 (10.9%) 體力工作 59名 (6.4%),表4. 923名冠心病病人的家族史 項目 例數(shù)(%) 總例數(shù) 923 早發(fā)心血管疾病家族史 245（26.5

5、%） 猝死 50 (5.4%) 卒中 191 (20.7) 心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛 179 (19.4%) 冠狀動脈旁路移植術 5 (0.5%) 經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術 24 (2.6%) 外周血管疾病 21 (2.3%) 主動脈瘤 2 (0.2%) 其它疾病 9 (1.0%),表5. 923名冠心病患者的藥物治療情況 藥物 使用人數(shù)（%） 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 799（86.6%） 長效硝酸鹽類 864(93.6%) 阻滯劑 626(67.8%) 鈣通道阻滯劑 515(55.8%) 阿司匹林 799(86.6%) 降脂藥物 595(64.5%) 血管緊張素II受體拮抗劑 77(8.3%)

6、 其他 352(38.1%) 長效硝酸鹽類、阻滯劑和鈣通道 325（35.0%） 阻滯劑三種抗心絞痛藥物聯(lián)合治療,表6. 891名冠心病患者心絞痛分級及硝酸甘油消耗量的變化 隨訪2 隨訪3(加用Vasorel后） 就診人數(shù) 891 718 死亡人數(shù) 3 1 失訪 29 18 每周心絞痛次數(shù) 4.45.8 2.33.0 心絞痛分級 2.00.8 1.60.7 504 224 12 2 375 435 每周硝酸甘油平均消耗量 6.07.9 3.25.0,評價 穩(wěn)定 加重 減輕,表7. 曲美他嗪加用前后心絞痛分級及硝酸甘油消耗量的變化 隨訪1 隨訪2 隨訪3 藥物聯(lián)合治療 325 323 282 運

7、動誘發(fā)心絞痛 - 212(65.6%) 160 (53.7%) 休息時心絞痛 80(24.8%) 42 (14.9%) 每周心絞痛發(fā)作次數(shù) 4.65.0 2.64.1 每周硝酸甘油的消耗量 6.36.9 3.65.2 心絞痛分級 2.040.92 2.20.9 1.70.8 *p0.001,正常心肌代謝特點,Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.,缺血時心肌代謝特點,Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-25

8、7. Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158.,乙酰輔酶A,酰基 脫氫酶,3-羥?；摎涿?長鏈3-酮基?；?輔酶A硫激酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰水合酶,線粒體 -氧化鏈, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最新研究,Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,萬爽力-第一個3-KAT抑制劑,萬爽力: 獨特的代謝作用機制,Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulat

9、ion Res. 2000;86:580-588.,萬爽力：獨特的代謝作用機制,抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化, 促進葡萄糖氧化, 利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP, 增加心臟收縮功能 減少缺血再灌注時細胞內(nèi)離子改變 減少酸中毒 減少鈣離子過載 增加細胞膜磷脂的合成,El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,基于優(yōu)化線粒體能量代謝的心肌細胞保護作用,萬爽力 Vasorel,臨床療效及安全性,單獨治療心絞痛 聯(lián)合治療的研究 治療糖尿病并發(fā)心絞痛 嚴重的缺血狀況,萬爽力臨床應用,左心功能不全 PTCA,CA

10、BG 缺血性心肌病,TEMS,曲美他嗪歐洲多中心研究 JMDetry.et.al,萬爽力與普萘洛爾比較 治療穩(wěn)定性心絞痛,Trimetazidine European Multicenter Study,Ref: Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994; 37:279-288,單獨治療,*符合入選標準繼續(xù),研 究 設 計,安慰劑,普萘洛爾（n=71）,治療期間,萬爽力（n=78）,14天前,*0天,30天,90天,ET Holter,ET Holter,ET Holter,ET Holter,ET：運動試驗,單獨治療,歐洲多中心、雙盲、對照研究,NS

11、,運動時間(秒),NS,D0 D90 D0 D90,D0 D90 D0 D90,P0.001 P0.001,P0.001,P0.001,運動試驗結果,安慰劑 萬爽力 普萘洛爾,參考文獻：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288.,至ST段下降1mm時間(秒),NS,總作功(kpm),NS,D0 D90 D0 D90,D0 D90 D0 D90,P0.001 P0.001,P0.001,P0.001,至心絞痛發(fā)作時間(秒),單獨治療,心率血壓乘積(bpm x mmHg),參考文獻：Detry JM et al. Br J Clin

12、Pharmacol. 1994;37:279-288.,D0 D90 D0 D90,D0 D90 D0 D90,休息時,峰值運動時,NS P0.001,NSP0.001,P0.001,P0.001,安慰劑 萬爽力 普萘洛爾,萬爽力不改變休息及峰值運動時的血流動力學參數(shù)。,單獨治療,萬爽力與安慰劑 普萘洛爾與安慰劑,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,13 11 9 7 5 3 1 0,13 11 9 7 5 3 1 0,萬爽力,普萘洛爾,P0.02,P=NS,Holter監(jiān)測結果（無痛性缺血）,

13、單獨治療,萬爽力顯著減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量，療效與普萘洛爾相媲美。 萬爽力提供心肌細胞保護作用，顯著減少冠心病人無痛性缺血發(fā)作，尤以早上的峰值下降為主。,TEMS研究結論,單獨治療,背景：血流動力學聯(lián)合治療的問題 萬爽力聯(lián)合血流動力學藥物治療心絞痛,聯(lián)合用藥研究,Michaelides研究 Trimpol II研究 曲美他嗪中國多中心研究,血流動力學藥物聯(lián)合治療的研究,聯(lián)合治療不比單一治療更明顯有效,研究,聯(lián)合用藥,結論,TIBET1,IMAGE2,Ferguson3,氨酰心安 vs 緩釋硝苯地平,聯(lián)合治療無附加療效,美多心安 vs 緩釋硝苯地平 vs 聯(lián)合治療,聯(lián)合治療的抗缺

14、血療效是由于 入組的患者對單獨治療的藥物無效,比索洛爾 vs比索洛爾+氨氯地平 vs 比索洛爾+硝苯地平,聯(lián)合治療比單獨治療僅有微少的差異,1. Dargie HJ, Ford I, Fox KM on behalf of the TIBET study group. Eur Heart J. 1996;17:104-112. 2. Savonitto S, Ardissino D, Egstrup K et al on behalf of the IMAGE study group. J Am Coll Cardiol. 1996;27-311-316. 3. Ferguson JD, Or

15、merod O, Lenox Smith AJ. Int J Clin Pract. 2000;54(6):360-363.,萬爽力聯(lián)合血流動力學藥物治療心絞痛 心絞痛用其他藥物控制不良時加用萬爽力，可以減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量。如美托洛爾、普萘洛爾、地爾硫卓、硝苯地平未控制時。 聯(lián)合用藥顯著增加運動耐量。 對普萘洛爾控制不良的心絞痛患者，加用萬爽力，比加用消心痛更有效。,Ref: Eur Heart J Supplements, Vol. 1(Suppl O) August 1999,萬爽力與普萘洛爾聯(lián)合治療穩(wěn)定性心絞痛Michaelides AP et al. Clin Drug

16、 Invest. 1997;13:8-14,研究設計：雙盲、隨機、多中心研究、觀察2個月。,聯(lián)合阻滯劑,普萘洛爾,萬爽力 20mg tid + 普萘洛爾,硝酸異山梨酯 10mg tid + 普萘洛爾,n=26 n=23,D-14 D0 D60 ET ET ET,40mg tid,臨床結果,參考文獻：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,D0 D60 D0 D60,D0 D60 D0 D60,每周心絞痛發(fā)作次數(shù),每周硝酸甘油消耗量,P0.001,P0.02,普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 + + 萬爽力 硝酸酯,P0.01,P

17、0.01,P0.01,P0.01,聯(lián)合阻滯劑,普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 + + 萬爽力 硝酸酯,運動試驗結果,D0 D60 D0 D60,D0 D90 D0 D90,運動時間,至ST下降1mm時間,P0.001,P0.005,普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 + + 萬爽力 硝酸酯,P0.01,NS,P0.001,NS,普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 普萘洛爾 + + 萬爽力 硝酸酯,聯(lián)合阻滯劑,參考文獻：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,秒,秒,對于普萘洛爾不能完全控制癥狀的穩(wěn)定性心絞痛病人，加用曲美他嗪能顯

18、著緩解臨床癥狀。,曲美他嗪明顯提高心絞痛發(fā)作閾值, 具有完全附加療效。,Michaelides研究結論,聯(lián)合阻滯劑,參考文獻：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,萬爽力與美多心安聯(lián)合治療心絞痛療效及安全性評價TRIMPOL II 研究,研究設計：多中心、雙盲、安慰劑對照。,美多心安 50mg bid,美多心安 50mg + 萬爽力 20mg tid,美多心安 50mg + 安慰劑 tid,n=227,參考文獻：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921.,W0W12

19、 ET ET ET：運動試驗,聯(lián)合阻滯劑,運動試驗結果,至ST段下降1mm時間,至心絞痛發(fā)作時間,P = 0.02,P0.01,W12-W0 W12-W0 安慰劑 萬爽力 + + 美多心安 美多心安,W12-W0 W12-W0 安慰劑 萬爽力 + + 美多心安 美多心安,聯(lián)合阻滯劑,參考文獻：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921.,秒,秒,臨床結果 每周心絞痛發(fā)作次數(shù)改變率,每周心絞痛 發(fā)作次數(shù)改變率(%) W12-W0,P = 0.02,美多心安 美多心安 + + 安慰劑 萬爽力,聯(lián)合阻滯劑,參考文獻：H. Szwed

20、et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921.,曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑美多心安，較美多心安與安慰劑聯(lián)合能顯著提高運動耐量,曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑美多心安，較美多心安與安慰劑聯(lián)合顯著減少臨床心絞痛發(fā)作次數(shù) 曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑具有完全附加療效 。,TRIMPOL II 研究結論,聯(lián)合阻滯劑,參考文獻：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921.,參考文獻：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期,n=138,穩(wěn)定控制期 萬爽力20mg，一天三次,W-1 W0 W12 ET-1 ET0 ET

21、12 臨床檢查 臨床檢查 臨床檢查 ET：運動試驗,聯(lián)合原有治療,曲美他嗪聯(lián)合單一藥物治療穩(wěn)定勞力性心絞痛病人的療效評價,曲美他嗪中國多中心臨床試驗協(xié)作組,曲美他嗪治療前后心絞痛嚴重程度,0 周 12 周 每周心絞痛發(fā)作次數(shù) 4.515.22 1.26 2.16* 每周硝酸甘油的消耗 3.865.44 1.52 3.66* *p0.001,參考文獻：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期,聯(lián)合原有治療,曲美他嗪治療前后勞力性心絞痛分級,分 級 平均值 I II III IV 0 周 49 48 22 2 1. 87* 12周 78 41 12 1. 38* *p0.001,參考文獻：中

22、華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期,聯(lián)合原有治療,運動試驗結果,用藥前 12 周 運動試驗持續(xù)時間 488.27 546.40* 總工作量 9.38 10.31* 至心絞痛起病時間 87.79 440.23* 至ST段下降1mm時間 303.54 370.48* *p0.001,參考文獻：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期,聯(lián)合原有治療,曲美他嗪中國多中心研究結 論,曲美他嗪 20 mg 每天三次聯(lián)合單一抗心絞痛藥物治療穩(wěn)定勞力性心絞痛病人, 能增加運動耐量, 減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量, 并顯著改善患者 心絞痛分級水平。 對血液動力學參數(shù)沒有影響，不良反應發(fā)生率

23、較低，耐受性好。,參考文獻：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期,聯(lián)合原有治療,糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治療的抗缺血效果和耐受性 TRIMPOL-I的亞組研究,背景： 糖尿病患者冠心病發(fā)病率比普通人群高2-4倍 糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影響心臟收縮功能 糖尿病患者PTCA術的再狹窄率高 代謝藥物能優(yōu)化心肌代謝，減少缺血損傷，增加心臟收縮功能,Reference:1. Lopaschuk, G.D.Circ Res.1996;79;940-948 2. Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222,設計: TRIMPOL-I為

24、多中心,開放的研究, 其中有50例糖尿病合并冠心病患者,作為TRIMPOL-I亞組研究,參考文獻：Szwed H et al. ESS, 1997;4:237-247,n=700,穩(wěn)定控制期 萬爽力20mg，一天三次,W-1 W0 W4 ET-1 ET0 ET4 臨床檢查 臨床檢查 臨床檢查 ET：運動試驗,糖尿病合并冠心病,運動試驗結果,3.68.7138.8,363.2 133.5,440.2138.9,*,8.432.3,8.672.4,9.392.5,*,*P0.01,運動持續(xù)時間 總作功,秒,MET,Reference: Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.

25、1999;13:217-222,糖尿病合并冠心病,運動試驗結果,288.2137.9,301.6129.4,358.3145.8,*,222.7179.3,238.3171.6,400.0153.0,*,*P0.01,至ST段下降1mm時間 至心絞痛發(fā)作時間,秒,秒,Reference:： Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222,糖尿病合并冠心病,TRIMPOL I-sub study 結論,對糖尿病合并冠心病患者,傳統(tǒng)的對血流動力學有影響的抗心絞痛藥物控制無效時合用代謝類藥物曲美他嗪, 能改善心絞痛癥狀和運動負荷試驗的結果, 且有極好的耐

26、受性，可以和胰島素合并用藥，不影響血糖參數(shù)。,Reference:： Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222,糖尿病合并冠心病,冠心病左心室功能不全（Chierchia，1998） 萬爽力應用于PTCA（Kober, 1992） 萬爽力應用于CABG手術（Tunerir，1999） 萬爽力治療嚴重的缺血性心肌病 （Belardinelli，2001）,萬爽力應用于嚴重的缺血性心臟病,嚴重缺血狀況,萬爽力在PTCA術中的心肌細胞保護作用 Kober G et al,Eur Heart J. 1992;13:1109-1115,研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照,萬爽力 6mg ic,D0,D1,D2,