新版GMP－－原料藥2010.

1、附錄2：原料藥第一章 范圍第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條 原料藥的生產(chǎn)起始點(diǎn)必須符合注冊批準(zhǔn)要求。第二章 廠房與設(shè)施第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)按照無菌藥品附錄中D級標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)預(yù)定用途、工藝要求等采取相應(yīng)的控制措施。第五條 質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室區(qū)域通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作對檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性無不利影響，且檢驗(yàn)操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章 設(shè)備第六條 設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)避免

2、與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應(yīng)進(jìn)行評估，以確保對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)有避免污染的措施。第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。第十條 設(shè)備的清潔1 同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間定期對設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，

3、必須對設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。2 非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備）進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。3 對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水應(yīng)至少符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章 驗(yàn)證第十二條 關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常應(yīng)在研發(fā)階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定關(guān)鍵工藝參數(shù)的必要范圍，以確保工藝操作的重現(xiàn)性，包括：1 確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性；2 確定影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)；3 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。第十三條 驗(yàn)證應(yīng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要

4、影響的關(guān)鍵操作或因素。第十四條 驗(yàn)證的方式1 原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。2 如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：(1) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；(2) 已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；(3) 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題。(4) 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。3 回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)

5、有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。第十五條 驗(yàn)證計(jì)劃1 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用三個連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。2 工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。3 工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)至少應(yīng)與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第十六條 清潔

6、驗(yàn)證1 清潔規(guī)程通常應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。2 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。3 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法

7、確定可接受限度。4 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。5 應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的、檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。6 對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。7 清潔規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測，以保證日常生產(chǎn)中規(guī)程的有效性。第五章 文件第十七條 企業(yè)應(yīng)根

8、據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第十八條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第十九條 如果設(shè)備專用于一種中間產(chǎn)品或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備使用記錄；設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。第二十條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：1 所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱和文件編號；2 標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質(zhì)量屬性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；3 準(zhǔn)確陳述每種原

9、料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定數(shù)量合理變動的范圍；4 生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）；5 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：(1) 操作順序；(2) 所用工藝參數(shù)的范圍；(3) 取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；(4) 完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；(5) 按生產(chǎn)階段或時間計(jì)算的預(yù)期收率范圍；(6) 必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；(7) 可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。第二十一條 在決定批放行前，所有偏差及調(diào)查報(bào)

10、告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。第二十二條 質(zhì)量管理部門可將決定中間產(chǎn)品放行的職能委派給生產(chǎn)部門。第六章 物料第二十三條 進(jìn)廠物料與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識，經(jīng)檢驗(yàn)合格后才可予以放行，應(yīng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的書面規(guī)程。第二十四條 采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第二十五條 大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料和出料管都應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。第二十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行

11、目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)說明理由并有正式記錄。第二十七條 除第二十六條確定的免檢物料外，應(yīng)對每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其它項(xiàng)目的測試。第二十八條 供應(yīng)商的批準(zhǔn)應(yīng)有審核和評估的資料，該資料應(yīng)有足夠的證據(jù)（如以往的質(zhì)量情況）證明該供應(yīng)商能始終如一地提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。至少應(yīng)對三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)定期評估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。第二十九條 可在室外存放的物料，應(yīng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識，并在開啟和使用前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。第三十條 必要時（如長期存放或貯

12、存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，以確定其適用性。第七章 生產(chǎn)管理第三十一條 生產(chǎn)操作1 原料應(yīng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。2 如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)有標(biāo)識并標(biāo)明以下內(nèi)容：(1) 物料的名稱或代碼；(2) 接收批號或流水號；(3) 分裝容器中物料的重量或數(shù)量；(4) 必要時，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評估日期。3 關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)核實(shí)所用物料正確無誤。4 應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)

13、來確定。應(yīng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。5 需返工或重新加工的物料應(yīng)嚴(yán)加控制，以防止未經(jīng)批準(zhǔn)即投入使用。6 應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定，以保證中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評價(jià)。時限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的。7 需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。第三十二條 生產(chǎn)過程中的取樣和控制1 應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類

14、型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制可以較為寬泛，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制可越嚴(yán)格。2 中間控制可由有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員進(jìn)行，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)過程進(jìn)行必要的調(diào)整。3 應(yīng)制訂書面規(guī)程，詳細(xì)闡述中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應(yīng)根據(jù)科學(xué)合理的取樣操作來制訂取樣計(jì)劃和取樣規(guī)程。4 應(yīng)按規(guī)程進(jìn)行取樣，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。應(yīng)制訂規(guī)程保證取樣后樣品密封完好。5 中間控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。第三十三條 病毒的去除或滅活步驟1 病毒去除和滅活是某些工藝的關(guān)鍵步驟，應(yīng)按經(jīng)驗(yàn)證的規(guī)程操作。2 應(yīng)采取必要的措施

15、來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。3 同一設(shè)備通常不能用于不同的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖镜缺匾拇胧﹣矸乐共《就ㄟ^設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合：1 本附錄中，混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。2 不得將不合格批次與其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混

16、合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3 認(rèn)可的混合操作包括（不限于此）：(1) 將數(shù)個小批混合以增大批次量；(2) 將同一原料藥的多批尾料混合成為一個批次。4 混合過程應(yīng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5 混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個單獨(dú)批次。6 如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要（例如：用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以證明混合批次的質(zhì)量是均一的。因混合可能對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗(yàn)證還應(yīng)包括對這些特性的檢測。7 如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性

17、考察。8 混合批次的有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。第三十五條 批的劃分原則1 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。2 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第三十六條 污染的控制1 如有充分的控制，同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。2 生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。3 原料藥精制后的操作，應(yīng)特別注意防止污染。第三十七條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝1 容器應(yīng)能保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和

18、規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器應(yīng)進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應(yīng)進(jìn)行消毒，以確保其適用性。2 容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。3 可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。4 需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆忾]措施，以便收貨者能察覺到封閉狀態(tài)的變化，并警惕內(nèi)容物可能已有變動。第八章 不合格中間產(chǎn)品或原料藥第三十八條 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十九條、第四十條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。第三十九條 返工1 通?？梢詫⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥重復(fù)既定

19、生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶或其它物理、化學(xué)處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。2 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。3 將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對此類返工仔細(xì)加以評估，以確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未因可能生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而受到不利影響。第四十條 重新加工1 應(yīng)對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。

20、同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。2 應(yīng)按書面規(guī)程將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。如常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說明重新加工批次的特性，還應(yīng)采用其它的方法。第四十一條 物料和溶劑的回收1 如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥。2 溶劑可以回收，并在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，以確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如回收的溶劑用于其它品種，需證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。精制工序不得使用同品種前工序或其它產(chǎn)品

21、的回收溶劑。3 新鮮的和回收的溶劑混合時，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。4 回收的溶劑、母液和其它回收物料的回收、使用應(yīng)有完整的、可追溯的記錄，并應(yīng)定期對其進(jìn)行雜質(zhì)檢測。第九章 質(zhì)量管理第四十二條 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求或細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制訂相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十三條 由受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝制備的每種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)檔案，用以描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況。雜質(zhì)檔案應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已

22、確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。第四十四條 應(yīng)定期將雜質(zhì)分析資料與注冊申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，以查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。第四十五條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察1 穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。2 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。3 此后，應(yīng)每年至少將一批（除非當(dāng)年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃并檢驗(yàn)，以確認(rèn)穩(wěn)定性。4 有效期短的原料藥，在進(jìn)行

23、穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十六條 利用天然或重組有機(jī)體發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥，除應(yīng)符合本附錄其它部分的要求外，還應(yīng)符合本章以下條款要求。第四十七條 對于采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥，由于其所用的原料（培養(yǎng)基、緩沖組分）可能為微生物污染創(chuàng)造條件，應(yīng)在生產(chǎn)過程中特別注意防止微生物污染。第四十八條 工藝控制應(yīng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：1 工作菌種的維護(hù)；2 接種和擴(kuò)增培養(yǎng)；3 發(fā)酵過程中關(guān)鍵操作參數(shù)的控制；4 菌體生長、生產(chǎn)能力的監(jiān)控；5 收集和純化工藝過程 此工藝去除菌體、菌體碎片、培養(yǎng)基組份，需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染（特別是微生物學(xué)特征），避免質(zhì)量下降；6

24、在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行生物負(fù)荷監(jiān)控，必要時進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)控。第四十九條 必要時，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主微生物蛋白、其它與工藝及產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第五十條 菌種的維護(hù)和記錄的保存1 只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場所；2 菌種的儲存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染；3 菌種的使用和儲存條件應(yīng)有記錄；4 應(yīng)對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。5 必要時應(yīng)進(jìn)行菌種鑒別。第五十一條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵1 需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制措施和規(guī)程將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。2 當(dāng)微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進(jìn)行。3 操作人員應(yīng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護(hù)措施。 4 應(yīng)對關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)測，確保與規(guī)定的工藝一致。菌體生長、生產(chǎn)能力（必要時）也應(yīng)當(dāng)監(jiān)控。5 菌種培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。必要時