新版GMP－－原料藥2010.

1、附錄2：原料藥第一章 范圍第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條 原料藥的生產(chǎn)起始點必須符合注冊批準要求。第二章 廠房與設施第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應按照無菌藥品附錄中D級標準設置。第四條 質量標準中有熱原或細菌內毒素等檢驗項目的，廠房的設計應特別注意防止微生物污染，根據(jù)預定用途、工藝要求等采取相應的控制措施。第五條 質控實驗室區(qū)域通常應與生產(chǎn)區(qū)分開。當生產(chǎn)操作對檢驗結果的準確性無不利影響，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產(chǎn)區(qū)內。第三章 設備第六條 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等，應避免

2、與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應進行評估，以確保對產(chǎn)品的質量和用途無不良影響。第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染的措施。第八條 使用同一設備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條 難以清潔的設備或部件應專用。第十條 設備的清潔1 同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當?shù)臅r間定期對設備進行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，

3、必須對設備進行徹底的清潔。2 非專用設備更換品種生產(chǎn)前，必須對設備（特別是從粗品精制開始的非專用設備）進行徹底的清潔，以防止交叉污染。3 對殘留物的可接受標準、清潔規(guī)程和清潔劑的選擇，應有明確規(guī)定并說明理由。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水應至少符合純化水的質量標準。第四章 驗證第十二條 關鍵的質量屬性和工藝參數(shù)通常應在研發(fā)階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應規(guī)定關鍵工藝參數(shù)的必要范圍，以確保工藝操作的重現(xiàn)性，包括：1 確定產(chǎn)品的關鍵質量屬性；2 確定影響產(chǎn)品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數(shù)；3 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍。第十三條 驗證應包括對原料藥質量（尤其是純度和雜質等）有重要

4、影響的關鍵操作或因素。第十四條 驗證的方式1 原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。2 如沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：(1) 關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；(2) 已設定合適的中間控制項目和合格標準；(3) 除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題。(4) 已明確原料藥的雜質情況。3 回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應

5、有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。第十五條 驗證計劃1 應根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性及工藝變更的大小決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。2 工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質量無關的參數(shù)，例如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。3 工藝驗證應證明每種原料藥的雜質都在規(guī)定的限度內，驗證數(shù)據(jù)至少應與工藝研發(fā)階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數(shù)據(jù)相當。第十六條 清潔

6、驗證1 清潔規(guī)程通常應進行驗證。清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。2 清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。3 清潔驗證方案應詳細描述需清潔的對象、清潔規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質量穩(wěn)定的，可采用目檢法

7、確定可接受限度。4 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。5 應采用經(jīng)驗證的、檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。6 對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。7 清潔規(guī)程經(jīng)驗證后應按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，以保證日常生產(chǎn)中規(guī)程的有效性。第五章 文件第十七條 企業(yè)應根

8、據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定合理的物料質量標準。第十八條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質量有重要影響時，也應當制訂相應材料的質量標準。第十九條 如果設備專用于一種中間產(chǎn)品或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備使用記錄；設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。第二十條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應包括：1 所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱和文件編號；2 標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質量屬性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；3 準確陳述每種原

9、料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當理由，可制定數(shù)量合理變動的范圍；4 生產(chǎn)地點、主要設備（型號及材質等）；5 生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：(1) 操作順序；(2) 所用工藝參數(shù)的范圍；(3) 取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質量標準；(4) 完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；(5) 按生產(chǎn)階段或時間計算的預期收率范圍；(6) 必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容；(7) 可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。第二十一條 在決定批放行前，所有偏差及調查報

10、告都應作為批記錄的一部分予以審核。第二十二條 質量管理部門可將決定中間產(chǎn)品放行的職能委派給生產(chǎn)部門。第六章 物料第二十三條 進廠物料與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合前，應有正確標識，經(jīng)檢驗合格后才可予以放行，應有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的書面規(guī)程。第二十四條 采用非專用槽車運送的大宗物料，應采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。第二十五條 大的貯存容器及其所附配件、進料和出料管都應有適當?shù)臉俗R。第二十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業(yè)另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應對其容器、標簽和批號進行

11、目檢，以確認這些物料。免檢應說明理由并有正式記錄。第二十七條 除第二十六條確定的免檢物料外，應對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。第二十八條 供應商的批準應有審核和評估的資料，該資料應有足夠的證據(jù)（如以往的質量情況）證明該供應商能始終如一地提供符合質量標準的物料。至少應對三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少應定期進行一次全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應定期評估供應商檢驗報告的可靠性。第二十九條 可在室外存放的物料，應存放在適當容器中，有清晰的標識，并在開啟和使用前應進行適當清潔。第三十條 必要時（如長期存放或貯

12、存在熱或潮濕的環(huán)境中），應根據(jù)情況重新評估物料的質量，以確定其適用性。第七章 生產(chǎn)管理第三十一條 生產(chǎn)操作1 原料應在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應具有與使用目的相適應的精度。2 如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應使用適當?shù)姆盅b容器。分裝容器應有標識并標明以下內容：(1) 物料的名稱或代碼；(2) 接收批號或流水號；(3) 分裝容器中物料的重量或數(shù)量；(4) 必要時，標明復驗或重新評估日期。3 關鍵的稱量或分裝操作應有復核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應核實所用物料正確無誤。4 應將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)

13、來確定。應對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產(chǎn)品質量的影響或潛在影響。5 需返工或重新加工的物料應嚴加控制，以防止未經(jīng)批準即投入使用。6 應遵循工藝規(guī)程中有關時限控制的規(guī)定，以保證中間產(chǎn)品和原料藥的質量。發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。時限控制并不適用于加工至某一目標值（例如pH調節(jié)、氫化、干燥至預設標準）的情況，因為反應終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的。7 需進一步加工的中間產(chǎn)品應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。第三十二條 生產(chǎn)過程中的取樣和控制1 應綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、該工藝步驟對產(chǎn)品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類

14、型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制可以較為寬泛，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制可越嚴格。2 中間控制可由有資質的生產(chǎn)部門人員進行，并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產(chǎn)過程進行必要的調整。3 應制訂書面規(guī)程，詳細闡述中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應根據(jù)科學合理的取樣操作來制訂取樣計劃和取樣規(guī)程。4 應按規(guī)程進行取樣，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。應制訂規(guī)程保證取樣后樣品密封完好。5 中間控制的目的是為了監(jiān)控和調整工藝，在調整過程中發(fā)生的中間控制結果超標通常不需要進行調查。第三十三條 病毒的去除或滅活步驟1 病毒去除和滅活是某些工藝的關鍵步驟，應按經(jīng)驗證的規(guī)程操作。2 應采取必要的措施

15、來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應與其它操作區(qū)分開，并設獨立的空調凈化系統(tǒng)。3 同一設備通常不能用于不同的純化操作。如果使用同一設備，應采取適當?shù)那鍧嵑拖镜缺匾拇胧﹣矸乐共《就ㄟ^設備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合：1 本附錄中，混合是指將符合同一質量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）中間混合，或將幾個批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。2 不得將不合格批次與其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合質量標準。擬混

16、合的每批產(chǎn)品均應按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應質量標準。3 認可的混合操作包括（不限于此）：(1) 將數(shù)個小批混合以增大批次量；(2) 將同一原料藥的多批尾料混合成為一個批次。4 混合過程應加以控制并有完整記錄，混合后的批次應進行檢驗，以確認符合質量標準。5 混合的批記錄應能追溯到參與混合的每個單獨批次。6 如果原料藥的物理性質至關重要（例如：用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應進行驗證，以證明混合批次的質量是均一的。因混合可能對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗證還應包括對這些特性的檢測。7 如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應對最終混合的批次進行穩(wěn)定性

17、考察。8 混合批次的有效期應根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。第三十五條 批的劃分原則1 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內生產(chǎn)的在規(guī)定限度內的均質產(chǎn)品為一批。2 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產(chǎn)品為一批。第三十六條 污染的控制1 如有充分的控制，同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質分布有不利影響。2 生產(chǎn)操作應防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。3 原料藥精制后的操作，應特別注意防止污染。第三十七條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝1 容器應能保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和

18、規(guī)定的貯存條件下不變質、不受污染。容器應進行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質有要求時，還應進行消毒，以確保其適用性。2 容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質量。3 可以重復使用的容器，應按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。4 需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器應采取適當?shù)姆忾]措施，以便收貨者能察覺到封閉狀態(tài)的變化，并警惕內容物可能已有變動。第八章 不合格中間產(chǎn)品或原料藥第三十八條 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十九條、第四十條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應有記錄。第三十九條 返工1 通常可以將不符合質量標準的中間產(chǎn)品或原料藥重復既定

19、生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結晶或其它物理、化學處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。2 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。3 將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應對此類返工仔細加以評估，以確保中間產(chǎn)品或原料藥的質量未因可能生成副產(chǎn)物和過度反應物而受到不利影響。第四十條 重新加工1 應對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質量相同。

20、同步驗證往往是驗證重新加工規(guī)程的適當手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程和預期結果。2 應按書面規(guī)程將重新加工的每個批次的雜質分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比較。如常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次的特性，還應采用其它的方法。第四十一條 物料和溶劑的回收1 如有經(jīng)批準的回收方法，且回收的物料符合與預定用途相適應的質量標準，則可以（從母液或濾液中）回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥。2 溶劑可以回收，并在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用，應對回收過程進行控制和監(jiān)測，以確?；厥盏娜軇┓线m當?shù)馁|量標準。如回收的溶劑用于其它品種，需證明不會對產(chǎn)品質量有不利影響。精制工序不得使用同品種前工序或其它產(chǎn)品

21、的回收溶劑。3 新鮮的和回收的溶劑混合時，應有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。4 回收的溶劑、母液和其它回收物料的回收、使用應有完整的、可追溯的記錄，并應定期對其進行雜質檢測。第九章 質量管理第四十二條 應根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標準及其一致性來制訂合適的原料藥質量標準。質量標準應當包括對雜質的控制（如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求或細菌內毒素控制的要求，應制訂相應的限度標準。第四十三條 由受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝制備的每種原料藥都應有雜質檔案，用以描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質情況。雜質檔案應注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已

22、確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。雜質分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關。從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵原料藥通常不一定要有雜質分布圖。第四十四條 應定期將雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數(shù)據(jù)相比較，以查明原料、設備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。第四十五條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察1 穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產(chǎn)品相同或相仿。2 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。3 此后，應每年至少將一批（除非當年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃并檢驗，以確認穩(wěn)定性。4 有效期短的原料藥，在進行

23、穩(wěn)定性考察時應適當增加檢驗頻次。第十章 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十六條 利用天然或重組有機體發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥，除應符合本附錄其它部分的要求外，還應符合本章以下條款要求。第四十七條 對于采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥，由于其所用的原料（培養(yǎng)基、緩沖組分）可能為微生物污染創(chuàng)造條件，應在生產(chǎn)過程中特別注意防止微生物污染。第四十八條 工藝控制應重點考慮以下內容：1 工作菌種的維護；2 接種和擴增培養(yǎng)；3 發(fā)酵過程中關鍵操作參數(shù)的控制；4 菌體生長、生產(chǎn)能力的監(jiān)控；5 收集和純化工藝過程 此工藝去除菌體、菌體碎片、培養(yǎng)基組份，需保護中間產(chǎn)品和原料藥不受污染（特別是微生物學特征），避免質量下降；6

24、在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行生物負荷監(jiān)控，必要時進行細菌內毒素監(jiān)控。第四十九條 必要時，應當驗證培養(yǎng)基、宿主微生物蛋白、其它與工藝及產(chǎn)品有關的雜質和污染物的去除效果。第五十條 菌種的維護和記錄的保存1 只有經(jīng)授權的人員方能進入菌種存放的場所；2 菌種的儲存條件應能保持菌種活力并防止污染；3 菌種的使用和儲存條件應有記錄；4 應對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。5 必要時應進行菌種鑒別。第五十一條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵1 需在無菌操作條件下添加細胞基質、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應有控制措施和規(guī)程將污染的風險降低到最低程度。2 當微生物污染可能危及原料藥質量時，敞口容器的操作應在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。3 操作人員應穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護措施。 4 應對關鍵的運行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、通氣量、壓力）進行監(jiān)測，確保與規(guī)定的工藝一致。菌體生長、生產(chǎn)能力（必要時）也應當監(jiān)控。5 菌種培養(yǎng)設備使用后應清潔和滅菌。必要時